ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Местный рецидив рака молочной железы (РМЖ) — это опухоль, возникшая после радикальной операции (мастэктомии, лампили квадрантэктомии) в области, ограниченной нижним краем ключицы, реберной дугой, срединной и задней подмышечной линиями. В этой анатомической области возможно возникновение локальных, регионарных и локорегионарных рецидивов. Локальный рецидив представляет собой опухоль, аналогичную по морфологическому строению первичной, локализирующуюся в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющей операции (ОСО)), в области послеоперационного рубца или мягких тканей вне рубца на ипсилатеральной поверхности грудной клетки. Термином регионарный рецидив в англоязычной литературе характеризуют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (РЛУ), вне зависимости от объема лимфатической диссекции (стандартная аксиллярная лимфаденэктомия или биопсия сигнальных ЛУ). Локорегионарными рецидивами называют локальные рецидивы, ассоциированные с поражением РЛУ [2]. По данным литературы, у 10–15% пациенток после ОСО и у 5–10% больных, перенесших радикальную мастэктомию (РМЭ) по поводу РМЖ, в течении 10 лет после операции развиваются местные ре-

цидивы (МР) [3, 6–12, 14].

Успехи в диагностике и химиолучевой терапии пациенток с РМЖ на современном этапе развития онкологии привели к повышению общей выживаемости этих больных [4]. Возникновение МР РМЖ существенно ухудшает качество жизни больных, требует повторного хирургического вмешательства (что значительно снижает косметические результаты, особенно после ОСО), является показателем агрессивности опухоли и ассоциируется с высоким риском возникновения отдаленных метастазов [5, 13]. На данный момент не существует четких критериев прогноза возникновения МР РМЖ после ОСО, так как МР возникают даже при гистологически «чистых» краях резекции. Та-

ким образом, важным является изучение факторов риска возникновения МР РМЖ.

Цель исследования — установить факторы риска возникновения МР РМЖ. Задачи исследования — определить частоту возникновения ипсилатерального рецидива (ИР) РМЖ и длительность безрецидивного периода в зависимости от объема оперативного вмешательства; установить зависимость частоты рецидивирования от менструальной функции больных, их клинического статуса, биологических характеристик и молекулярного статуса первичной опухоли; оценить влияние МР на 3- и 5-летнюю выживаемость больных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 280 больных в возрасте от 31 до 92 (57,0 ± 0,7) лет, которые проходили лечение по поводу РМЖ в клинике онкологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца на базе Киевской городской онкологической больницы в 2004–2009 гг. Из них 222 пациентки в 2004–2005 гг. проходили лечение по поводу первичного РМЖ и 58 — в 2004–2009 гг. по поводу рецидива РМЖ. Больные были разделены на 2 группы: к 1-й группе (n = 212) мы отнесли пациенток без МР РМЖ, ко 2-й (n = 68) — пациенток с МР РМЖ. Распределение больных по стадиям заболевания и размеру первичной опухоли представлено в табл. 1 и 2 соответственно. У всех пациенток, которым выполнена ОСО, была достигнута «чистота» краев резекции.

Из парафиновых блоков изготовляли срезы толщиной 4–5 мк, которые помещали на стеклах, обработанных поли-L-лизином. Затем материал обрабатывали по общепринятой стандартной методике иммуногистохимического исследования, используя следующие МкАТ: к ER — клон 1D5, к PgR — клон 636, к Her-2/neu — клон СВ11. Интерпретацию результатов исследования экспрессии рецепторов стероидных гормонов проводили, исходя из качественной оценки ядерной реакции: отрицатель-

ная «–», слабоположительная «+», умеренно положительная «++», сильно положительная «+++» — и количественной системы оценки реакций (в процентах (%)) окрашенных опухолевых клеток. При оценке экспрессии Her-2/neu отмечали выраженность окрашивания цитоплазматической базальной мембраны: реакция «−», «+» — отсутствие гиперэкспрессии, реакция «+++» — гиперэкспрессия Her-2/neu. Наличие гиперэкспрессии Her2/ neu в случаях реакции «++» выявляли с помощью метода гибридизации in situ при использовании флюоресцентной метки FISH (флюоресцентная in situ гибридизация). Исследования проводили в патогистологической лаборатории Киевской городской онкологической больницы.

Всем больным в адъювантном режиме была проведена химио-, гормонои лучевая терапия в полном объеме согласно рекомендациям Сент-Галленского консенсуса (2001–2005 гг.).

Для оценки результатов исследования использовали компьютерную программу MS Exсel. После проверки данных на нормальность распределения применяли непараметрический дисперсионный анализ Фридмана, анализ 4-клеточных таблиц и таблиц сопряженности вида 2 х К, метод Каплана — Майера [1].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что частота возникновения МР РМЖ после ОСО составила 12%, длительность безрецидивного периода — 53 ± 8 мес. У больных после РМЭ — 7% и 56 ± 10 мес соответственно. Минимальный период возникновения МР РМЖ после ОСО составил 9, после РМЭ — 10 мес, а максимальный — 177 и 174 мес соответственно (рис. 1).

Таблица 1 Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 2 Распределение больных в зависимости от размера первичной

опухоли

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 3 Распределение больных в зависимости от степени

дифференцировки первичной опухоли

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 4 Распределение больных в зависимости от гистологической

формы первичной опухоли

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Для установления связи между состоянием РЛУ и частотой развития МР РМЖ был применен анализ таблиц сопряженности вида 2 х К. Распределение больных в зависимости от статуса РЛУ представлено в табл. 5.

Рис. 1. Длительность безрецидивного периода в зависимости от объема оперативного вмешательства

При оценке влияния стадии РМЖ (табл. 1), размера (табл. 2), степени дифференцировки (табл. 3) и гистологической формы (табл. 4.) первичной опухоли использован метод анализа 4-клеточных таблиц и таблиц вида 2 х К. Установлено, что стадия заболевания, размер, гистологическая форма и степень дифференцировки первичной опухоли, по нашим данным, не влияют на частоту возникновения МР РМЖ (р > 0,05 при всех вариантах сравнения 1-й и 2-й группы).

Таблица 5 Распределение больных в зависимости от наличия метастазов

в РЛУ

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

При проведении анализа по данному параметру расчетное значение χ² больше критического значения χ² (7,215 > 5,991), нулевая гипотеза об отсутствии связи отклоняется. Иными словами, можно

утверждать, что между наличием метастазов в РЛУ и возникновением МР РМЖ существует статистически значимая связь. Добавочный риск при метастатическом поражении 1–3 РЛУ понижается на 2%, при поражении 4 и более РЛУ повышается на 7%. Относительный риск при наличии метастазов РМЖ в 1–3 РЛУ составил 0,95, 1,25 при метастатическом поражении 4 и более РЛУ.

Связь между развитием МР РМЖ и состоянием менструальной функции больных при обнаружении первичной опухоли (табл. 6) определяли путем анализа таблиц 2 х 2. Выяснено, что у женщин с сохраненной на момент обнаружения первичной опухоли менструальной функцией частота рецидивирования РМЖ выше (расчетное значение χ² больше критического значения распределения χ² 7,76 > 3,84), чем у больных в постменопаузе при уровне значимости р < 0,05.

Таблица 6 Распределение больных в зависимости от состояния

менструальной функции

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

Для обнаружения влияния экспрессии рецепторов стероидных гормонов и Her2/neu первичной опухолью больных распределили на следующие молекулярные подтипы: Luminal A (ER+, PR+, Her2/ neu-), Luminal B (ER+, PR+, Her2/neu+), Her2 type (ER-, PR-, Her2/neu+), Triple negative (ER-, PR-, Her2/neu-). Для оценки достоверности данных, представленных в табл. 7, применяли непараметрический дисперсионный анализ Фридмана. Поскольку расчетное критериальное значение (21,0) больше критического (9,5), нулевая гипотеза (средние значения всех выборок равны) отбрасывается и принимается гипотеза о наличии значимого влияния молекулярного подтипа первичной опухоли на возникновение МР РМЖ.

Таблица 7 Разделение больных в зависимости от молекулярного подтипа

первичной опухоли

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

Для оценки выживаемости больных использовали метод Каплана — Майера. В 1-й группе 3-летняя выживаемость составила 87,6%, а 5-летняя — 82,8%; во 2-й группе — 80,5 и 62,5% соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Кривые выживаемости для 1-й и 2-й группы

ВЫВОДЫ

1. Объем оперативного вмешательства при РМЖ (І, ІІА, ІІБ стадии при гистологически «чистых» краях резекции) существенно не влияет на частоту возникновения МР РМЖ и длительность безрецидивного периода.

2. Стадия заболевания (I, IIA, IIБ), размер, степень дифференцировки и гистологическая форма первичной опухоли, по полученным нами данным, не имеют статистически значимого влияния на риск возникновения МР РМЖ.

3. Сохраненная менструальная функция у больных на момент обнаружения первичной опухоли ассоциируется с повышенным риском возникновения МР РМЖ.

4. МР РМЖ чаще возникают при наличии метастазов в РЛУ и Luminal B подтипе первичной опухоли.

5. Наименьшая частота МР при Luminal А молекулярном подтипе РМЖ.

6. Возникновение МР РМЖ снижает уровень 3-летней выживаемости на 7,1% и 5-летней — на 20,3%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лапач СН, Чубенко АВ, Бабич ПН. Статистика в науке и бизнесе. К: Морион, 2002. 640 с.

2. Поддубная ИВ, Комов ДВ, Колядина ИВ и др. Современный взгляд на проблему локальных рецидивов рака молочной железы. Совр технол мед 2009; (1): 70–83.

3. Arriagada R, Le MG, Rochard F, et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14: 1558–64.

4. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353 (17): 1784–92.

5. Botteri E, Bagnardi V, Rotmensz N, et al. Analysis of local and regional recurrences in breast cancer after conservative surgery. Ann Oncol 2010; 21 (4): 723–8.

6. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al. Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 2006; 203: 469–74.

7. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al. Long- term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research

   and Treatment of Cancer 10801 Trial. J Natl Cancer Inst 2000;

   92 (14): 1143–50.

8. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333: 1456–61.

9. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995; 332: 907–11.

10. Jatoi I, Tsimelzon A, Weiss H, et al. Hazard rates of recurrence following diagnosis of primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005; 89: 173–8.

11. Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, et al. Local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy. Frequency, time course, and prognosis. Cancer 1989; 63 (10): 1912–7.

12. Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, et al. Role of isolated locoregional recurrence of breast cancer: results of four prospective studies. J Clin Oncol 2000; 18 (8): 1696–708.

13. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19 (6):1688–97. Erratum in: J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2583.

14. Wapnir IL, Anderson SJ, Mamounas EP, et al. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional

recurrences in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project node-positive adjuvant breast cancer trials. J Clin Oncol 2006; 24 (13): 2028–37.