ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕРЦЕПТИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ЗАПУЩЕННЫМИ ФОРМАМИ HER2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ВВЕДЕНИЕ

Количествослучаевракамолочнойжелезы(РМЖ) в Украине, так же как и в большинстве развитых стран мира (США, Канада, страны Западной Европы, Австралия, Израиль), из года в год растет, что выводит его на первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин (25% от всех случаев рака). В Украине количество заболевших в абсолютных цифрах возросло с 14 171 (1998 г.) до 15 349 (2008 г.), на 100 000 жен-

ского населения — соответственно с 54,1 до 61, 7. Каждые 35 мин в Украине выявляют новый случай РМЖ и каждый час от данного заболевания умирает одна женщина (!), что ведет к утрате более 33 000 человеколет жизни. Каждая женщина, заболевшая РМЖ, в среднем теряет 17–18 лет жизни, а это составляет 53% от всех потерь женской популяции в нашей стране [1]. Тревожным фактом является то, что количество больных в возрасте 30–40 лет, страдающих РМЖ, постоянно растет. Так, в США у 6% женского населения в указанном возрасте развивается РМЖ, а в Украине — у 8%. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что научные исследования по проблемам РМЖ занимают одно из ведущих мест в современной онкологии [1–3].

В настоящее время многие вопросы патогенеза, диагностики и выбора оптимальной программы лечения больных РМЖ окончательно не решены. Концентрация усилий ведущих онкологических центров мира привела к тому, что за последние годы существенно расширилось представление об особенностях биологии РМЖ: идентифицирован ряд характерных генетических изменений (BRCA-1, BRCA-2 и др.); исследуются биологические показатели, которые могут иметь определенное прогностическое значение; изучаются возможные маркеры чувствительности РМЖ к химио(ХТ), гормоно(ГТ) и иммунотерапии (ИТ) [1, 4].

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл возможности для развития новых подходов к лечению больных со злокачественны-

ми новообразованиями, в частности, разработка гибридомной технологии позволила создать МкАТ, которые уже активно используются в онкологической практике. Сенсацией в клинической онкологии признана разработка МкАТ — Герцептина (трастузумаба). Этот препарат открыл новый раздел в современном лечении больных РМЖ: применение Герцептина позволяет целенаправленно воздействовать на злокачественные клетки в молочной железе, экспрессирующие HER2 [5]. Отягощенный прогноз у больных HER2-позитивным РМЖ хорошо известен онкологам [6].

Онкоген HER (c erb-2) расположен на хромосо-

ме 17q21, кодирует рецептор HER2 эпидермального фактора роста (EGFR). Рецептор HER2 представляет собой трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 185 кДа, обладающий тирозинкиназной активностью. HER2 формирует гомоили гетеродимеры с другими представителями семейства рецепторов типа Her3 и Her4, связывая специфичные лиганды neuregulin/heregulin. Димеризация HER2 приводит к активации рецептора, что запускает каскад механизмов, приводящих к пролиферации и дифференцировке клеток. У человека экспрессия HER2 выявляется в нормальных тканях, однако его амплификация характерна только для опухолевых клеток и ее отмечают в 20–25% случаев РМЖ [7]. Амплификация HER2 происходит на самых ранних этапах развития РМЖ и сохраняется на всем протяжении заболевания [6]. Гиперэкспрессия белка вызывает независимую от лиганда активацию рецептора и, как следствие, митогенную активность [7]. Необходимо отметить, что амплификация онкогена HER2 часто сочетается с другими неблагоприятными прогностическими признаками, такими как отсутствие в опухоли рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (ПР), высокая степень злокачественности и т. д. Больные РМЖ с гиперэкспрессией HER2 подвергаются высокому риску метастазирования в головной мозг (до 30% случаев) [6]. В связи с этим у пациенток с HER2-позитивным РМЖ на-

об ме н оп ы том

блюдается более агрессивное течение болезни и неблагоприятный прогноз [7].

Появление в арсенале онкологов Герцептина (трастузумаба) позволило улучшить прогноз заболевания. Герцептин является гуманизированным иммуноглобулином (IgG1) с встроенным мышиным анти-HER2 МкАТ (mu MAb 4D5), направленным против внеклеточного домена HER2. Герцептин — уникальный препарат, обладающий четырьмя механизмами действия: активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность; предотвращает формирование p95HER2, поврежденной и очень активной формы HER2-рецептора; прекращает пролиферацию клеток в результате блокады внутриклеточных сигнальных путей от этого рецептора; подавляет HER2-опосредованный ангиогенез.

Впервые лечебный эффект Герцептина был про-

демонстрирован у женщин c HER2-позитивным метастатическим РМЖ. Период полужизни препарата в организме составляет 21 день, поэтому схема введения Герцептина — 1 раз в 3 нед используется наиболее часто.

Цель работы — оценка эффективности и переносимости Герцептина (трастузумаба) производства

«Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария) при лечении больных с HER2-позитивным РМЖ. Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи: изучить влияние Герцептина на течение заболевания; изучить переносимость и побочные эффекты Герцептина.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛюДЕНИЯ

Работа проведена на базе отделения иммунохимиотерапии Одесского областного онкологического диспансера (ОООД). Женщинам с HER2- позитивным РМЖ был выполнен комплекс обследований, проводимых в динамике лечения, который включал в себя сбор анамнеза, лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови, коагулограмма крови), клинико-инструментальные исследования (ультразвуковое исследование молочных желез, органов малого таза, брюшной полости; рентгенография органов грудной клетки; остеосцинтиграфия; компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости) и гормональные исследования. В данной статье приведено 2 клинических случая лечения Герцептином (трастузумабом) пациенток с запущенными формами РМЖ с HER2-позитивным

статусом.

Пациентка Д., 55 лет, история болезни № 6826, диагноз: рак левой молочной железы рТ3N2M1, IV ст., ІІа клиническая группа. Поступила в отделение химиоиммунотерапии ОООД 22.12.2008 г. В процессе обследования у больной, согласно данным КТ

органов брюшной полости с контрастированием, были выявлены множественные метастазы в печени. Больной в отделении была выполнена трепанбиопсия опухоли молочной железы с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Согласно данным иммуногистохимического исследования у больной выявлен HER2-, РЭ-, РП-позитивный статус РМЖ.

С 20.02.2009 г. больная получала 6 лечебных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме РА: липосомальный доксорубицин в сочетании с паклитакселом на фоне введения Герцептина в дозе 4 мг/кг массы тела (первое введение) и далее по 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. В процессе лечения у больной, согласно данным контрольной КТ органов брюшной полости, выявлена выраженная положительная динамика, заключающаяся в полной регрессии метастатических очагов в печени и первичной опухоли в молочной железе после 3 курсов ПХТ в сочетании с Герцептином. После 40 нед приема Герцептина в указанной дозировке больная начала принимать препарат в дозе 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед.

Пациентка принимает лечение препаратом Герцептин в течение 1 года. Ей периодически выполняют эхокардиоскопию (ЭКС). Согласно данным ЭКС ухудшения сердечной деятельности не отмечено, фракция выброса левого желудочка не уменьшилась.

Больная Н., 50 лет, история болезни № 11379, диагноз: рак левой молочной железы рТ4N1M0, IІІв ст., ІІа клиническая группа. Наблюдается в ОООД с февраля 2006 г. Больная получила 4 курса ПХТ в неоадъювантном режиме по схеме АС: липосомальный доксорубицин в сочетании с циклофосфамидом. 5.12. 2006 г. больной была произведена операция в объеме левосторонней радикальной мастэктомии по Маддену. Гистологическое заключение № 30228: инфильтративный протоковый рак молочной железы, умереннодифференцированный, ІІ степень злокачественности. Лечебный патоморфоз ІІІ степени. В одном регионарном лимфоузле метастаз опухоли. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ, РП) и HER2 — позитивная. В послеоперационный период больная получила курс телегамматерапии в адъювантном режиме на послеоперационный рубец в суммарной очаговой дозе (СОД) — 40 Гр, на надключичные, подключичные и подмышечные лимфоузлы СОД — 40 Гр и на парастернальные лимфоузлы СОД — 40 Гр.

1. 2007 г. пациентка получила 1 курс ПХТ по схеме АС в адъювантном режиме. В сентябре 2008 г., согласно данным КТ органов грудной клетки, диагностированы множественные метастазы в легких. С декабря 2008 г. больная начала получать паклитаксел в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю (всего 8 курсов) на фоне приема Герцептина в дозе 4 мг/кг массы тела в 1-й день и далее по 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. После получения 7 курсов ХТ в монорежиме в сочетании с приемом Герцептина, согласно данным контрольной КТ органов грудной клетки, отмечали выраженную положительную динамику, заключающуюся в уменьшении размеров метастатических очагов в легких на ≈ 50% с последующим образованием фиброза в области очагов (рис. 1, 2). После 40 нед приема Герцептина в указанной дозировке больная продолжает получать препарат в дозе 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед. Лечение Герцептином больная переносит удовлетворительно. Больной периодически выполняют ЭКС, которая подтверждает отсутствие отрицательного влияния препарата на миокард и сохранение фракции выброса левого желудочка.

   

   Рис. 1. До лечения: метастатические очаги в S2 правого легкого (25 х 16 мм) (а) и S1 правого легкого (19 х 15 мм) (б)

   

   Рис. 2. После 7 курсов лечения: в S2 (а) и S1 (б) правого легкого на месте ранее определяемых образований фиброз легочной ткани

   Приведенные клинические случаи показывают, что у женщин с РМЖ с HER2-позитивным статусом препарат Герцептин (трастузумаб) повышает общую выживаемость и улучшает качество жизни.

   Таким образом, лечение пациенток с запущенным HER2-позитивным РМЖ рекомбинантным МкАТ Герцептином (трастузумабом) в сочетании с курсами ХТ является патогенетически обоснованным и способствует повышению общей выживаемости и улучшению качества жизни этих тяжелых больных.

   ВЫВОДЫ

   1. Для лечения пациенток с запущенными формами РМЖ с HER2-позитивным статусом Герцептин (трастузумаб) является препаратом выбора, так как обеспечивает максимальный клинический эффект с минимальными побочными реакциями.

   2. Препарат Герцептин полностью соответствует международным требованиям по критериям эффективность/безопасность, что является крайне актуальным.

   3. Комплексное лечение при запущенных формах HER2-позитивного РМЖ Герцептином (трастузумабом) в сочетании с курсами ХТ является патогенетически обоснованным и способствует повышению общей выживаемости и улучшению качества жизни этих тяжелых больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Грубник ВВ, Соколов ВН, Степула ВВ и др. Заболевания молочной железы. Одесса: Астропринт, 2001: 3–6.

2. Малыгин ЕН, Сидоров СВ, Шевченко СП и др. Использование кожно-жировых лоскутов на питающих ножках в реконструкции молочной железы у онкологических больных. Маммология 1994; 4: 37–9.

3. Путырский ЛА. Рак молочной железы. Минск: Вышэйшая школа, 1998: 5–6.

4. Лекції з клінічної онкології / За ред акад АМН України ГВ Бондаря / Донецьк: ТОВ «Цифрова типографія», 2007: 59–61.

5. Личиницер МР. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных. Рус мед журн 2002; 10 (14): 2–3.

6. Семиглазов ВФ. Значение Герцептина в таргетной адъювантной терапии рака молочной железы. Фарматека 2007; 18: 8–10.

7. Калерт С, Конекни Дж, Руел И и др. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: трастузумаб. Рус мед журн 2005; 13 (23): 11–7.