ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕВАЦИЗУМАБА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКА

Злокачественные опухоли яичника — одна из наиболее серьезных проблем современной клинической онкологии, актуальность которой определяется неуклонным ростом заболеваемости и высокой частотой диссеминированных форм рака яичника (РЯ). По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer — IARC), удельный вес РЯ в онкологической заболеваемости женщин в разных странах приблизительно одинаков, однако стандартизированные показатели заболеваемости разные: в странах ЕС — 10 на 100 тыс., в США — 8/12 (афроамериканки/белые), в России — 10,2 на 100 тыс. женского населения. В США ежегодно диагностируются около 22 400 новых случаев РЯ и умирают около 15 000 больных РЯ. Высокие показатели смертности связаны с тем, что РЯ ранних стадий диагностируется в среднем лишь у 20% пациенток [1, 2]. По данным Национального канцер-регистра Украины, заболеваемость РЯ (грубый показатель) в 2010 г. составила 15,8 на 100 тыс. женского населения, смертность (грубый показатель) — 9,86 на 100 тыс. В структуре смертности женского населения Украины от онкологических заболеваний РЯ занимает 5-е место (уступая раку молочной железы (РМЖ), желудка, ободочной и прямой кишки). На протяжении 1 года после установления диагноза (в 2009 г.) умерло 31,9% больных [3].

Стандартное лечение большинства больных РЯ сегодня включает: первичное или промежуточное (после неоадъювантной химиотерапии (ХТ)) циторедуктивное вмешательство, проведение адъювантной ХТ. Применение только хирургического лечения возможно при ІАВ стадии у пациенток с низким риском рецидивирования. Во всех остальных случаях ХТ обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или при его прогрессировании становится основным методом лечения [4]. Pоль ХТ у больных РЯ во многом объясняется высокой химиочувствительностью этой опухоли. В 80-х годах ХХ в. начали применять препараты платины, которые сохраняют прочные позиции в комбинированной ХТ при РЯ до настоящего времени. В 1990-х годах в схемы лечения были вне-

*Публикация подготовлена по материалам, представленным представительством компании «Рош» в Украине.

дрены новые химиопрепараты — таксаны, что позволило достичь еще более значительных результатов. На основании ряда кооперативных исследований продемонстрирована высокая эффективность паклитаксел-платиносодержащих режимов, а также 3-компонентных схем; золотым стандартом 1-й линии ХТ при РЯ считается комбинация карбоплатина и паклитаксела [5–7]. В то же время, несмотря на упомянутые успехи лекарственного лечения, задача улучшения показателей общей и безрецидивной выживаемости больных РЯ по-прежнему актуальна. Установлено, что клетки РЯ активно продуцируют (как in vitro, так и in vivo) фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в ангиогенезе и опухольассоциированной иммуносупрессии у больных РЯ [8] и отнесен (по результатам мультивариантного анализа) к независимым прогностическим факторам выживаемости

этой группы пациенток [9].

Бевацизумаб (Авастин) — препарат, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные МкАТ к VEGF, связывающие и нейтрализующие этот фактор [10, 11] — первоначально был одобрен в США для лечения пациентов с метастатическим раком толстого кишечника и немелкоклеточным раком легкого. Позднее, при исследовании активности бевацизумаба у пациентов с опухолями мозга, гиперэкспрессирующими VEGF, продемонстрирован его позитивный эффект в отношении развития пострадиационного некроза здоровой мозговой ткани (ПРНГМ); в настоящее время активно исследование II фазы по оценке эффективности бевацизумаба в терапии при ПРНГМ [12]. Проводится анализ результатов клинических исследований III фазы по изучению эффективности комбинации бевацизумаба с другими химиопрепаратами и/или МкАТ в качестве терапии 1-й линии у пациенток c HER2-положительным РМЖ и в качестве терапии 2-й линии при метастатическом РМЖ [13]. Продемонстрирована потенциальная эффективность бевацизумаба (в комбинации с химиопрепаратами) в 1-й линии лечения больных с местно-распространенным

[14] и диссеминированным [15] тройным негативным РМЖ. Активны еще несколько международных исследований, в которых изучают эффективность бевацизумаба в комбинированных адъювантных (у боль-

ных HER2-положительным РМЖ) и неоадъювантных (у больных HER2-отрицательным РМЖ с поражением лимфатических узлов или группы высокого риска без поражения лимфатических узлов) режимах лекарственной терапии при раннем РМЖ [13, 16, 17].

В доклинических исследованиях на модели SKOV-3 (интраперитонеальная модель РЯ на мышах) было показано, что использование блокирующих VEGF антител А4.6.1 существенно ингибирует развитие асцита у подопытных животных и рост подкожно привитых SKOV-3; спустя 2–3 нед после прекращения введения А4.6.1 опухолевый процесс вновь прогрессировал [18].

Эти данные, а также результаты исследования GOG 178, продемонстрировавшего, что даже паллиативная ХТ значительное улучшает качество жизни больных РЯ [19], послужили основанием для клинических испытаний бевацизумаба у больных РЯ. В исследовании ІІ фазы, инициированном GOG (Gynecologic Oncology Group), изучали эффективность монотерапии бевацизумабом у больных с прогрессирующим платинорезистентным РЯ. Объективный ответ на лечение составил 21%, 6-месячная безрецидивная выживаемость (БРВ) достигнута в 40% случаев [20]. Сходные результаты получены в исследовании активности комбинации бевацизумаба и ежедневных низких доз циклофосфамида (перорально) у больных с прогрессирующим РЯ и первично установленным диссеминированным РЯ [21]. Однако в специальном исследовании было установлено, что использование бевацизумаба у ранее леченных больных с прогрессирующим РЯ вызывает высокий риск (11%) развития перфорации желудка и кишечника (gastrointestinal perforation (GIP)) [22]. Одной из важнейших задач при использовании бевацизумаба в лечении больных РЯ является снижение риска GIP, которого можно достичь, в частности, уменьшением числа предыдущих курсов лечения и исключением поражения опухолью толстой кишки. Поскольку трансмуральные метастазы часто отмечают при прогрессировании (рецидивировании) РЯ, целесообразно использование бевацизумаба уже в 1-й линии лечения [23].

По аналогии с результатами исследований эффективности и токсичности комбинированной терапии паклитакселом, карбоплатином и бевацизумабом пациентов с раком легкого было высказано предположение, что раннее использование бевацизумаба при удовлетворительном общем статусе, особенно после улучшения последнего вследствие проведения 1 курса ХТ, может снизить токсичность и риск GIP у больных прогрессирующим РЯ. В исследовании II фазы, включавшем 20 больных с распространенным эпителиальным РЯ, перитонеальной карциномой и раком фаллопиевой трубы, показано, что применение комбинации карбоплатина (AUC5, в/в), паклитаксела (175 мг/м2, в/в) и бевацизумаба (15 мг/кг, в/в) в 1-й линии лечения позволило достичь общего ответа 80% при удовлетворительной токсичности (включая частоту GIP). Частоту объективного ответа оцени-

вали, сравнивая данные компьютерной томографии (КТ) после циторедуктивной операции с таковыми после адъювантной ХТ [24].

Недавно опубликованы результаты проведенного в США открытого многоцентрового исследования ІІ фазы, в котором изучали безопасность и эффективность применения упомянутой выше комбинации препаратов (карбоплатин, паклитаксел, бевацизумаб) с поддерживающей терапией бевацизумабом в 1-й линии лечения больных со злокачественными эпителиальными мюллеровскими опухолями [25]. В исследовании участвовало 62 пациентки в возрасте 18–77 (медиана 58) лет с первично установленными злокачественными эпителиальными мюллеровскими опухолями: с эпителиальной карциномой яичника — 45 (73%), раком фаллопиевой трубы — 4 (6%),

первичной перитонеальной карциномой — 10 (16%), папиллярной серозной карциномой (uterine papillary serous carcinoma (UPSC)) — 3 (5%). Стадия заболевания у всех пациенток была ≥1С по FIGO (стадия III — 69%, IV — 21%); опухоли G1 диагностированы у 3 (5%), G2 — у 7 (11%), G3 — у 50 (81%) боль-

ных. Общее состояние по шкале ECOG — 1–2 (68 и 32% соответственно); ожидаемая продолжительность жизни — >6 мес. Критериями невключения в исследование были: сердечно-сосудистые заболевания; недостаточность периферического кровообращения; проводимые ранее ХТ или радиотерапия, а также применение антиангиогенных препаратов; терапия антикоагулянтами; геморрагический диатез; вовлечение в опухолевый процесс крупных кровеносных сосудов (по данным КТ); метастазы в центральную нервную систему или мозг; психиатрические заболевания или неврологическая симптоматика, требующая лечения; протеинурия или клинические симптомы значительного нарушения функции почек; активные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции или осложнения их терапии; гиперчувствительность к кремафору (наполнитель паклитаксела); деменция или существенные изменения ментального статуса, нарушающие контактность пациенток и возможность получения информации. Для включения в исследование количество нейтрофилов должно было быть >1500 /mL, тромбоцитов — >100 000 / mL; уровни щелочной фосфатазы и билирубина выше нормы не более чем в 1,5 раза, АСТ — не более чем в 5 раз; клиренс креатинина — >50 мл/мин.

До медикаментозной терапии всем пациенткам было проведено хирургическое вмешательство: оптимальная циторедукция — у 49 (79%), субоптимальная циторедукция — у 13 (21%). Карбоплатин (AUC5, в/в), паклитаксел (175 мг/м2, в/в) и бевацизумаб (15 мг/кг, в/в) вводили в 1-й день 21-дневного цикла. Большинству пациенток (79%) было проведено по 6 циклов ХТ, 5 пациенток получили по 7, 8 пациенток — по 8 циклов. Бевацизумаб не включали в 1-й цикл (непосредственно после операции); поддерживающее введение этого препарата продолжалось в течение 1 года (от 0 до 25 циклов, в среднем —

17). Всего было проведено 364 цикла комбинированной ХТ и 556 циклов поддерживающей терапии. Токсичность лечения оценивали у всех пациенток согласно требованиям Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA US) и Genentech Drug Safety (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3). Об эффективности лечения судили по клиническим данным, результатам КТ, уровню СА-125 в крови (обследование каждые 3 мес), показателям общей и безрецидивной выживаемости (ОВ, БРВ). Ответ опухоли оценивали согласно критериям RECIST, динамику

СА-125 — согласно критерию Rustin [26].

Токсичность проведенного лечения была невысокой (в подавляющем большинстве случаев (86%) 1–2-й степени). Проведение комбинированной лекарственной ХТ (364 цикла) ассоциировалось с развитием 2 легочных тромбоэмболий и 2 GIP (летальные исходы отсутствовали). Наиболее частыми в этот период лечения были гематологические осложнения (83 случая), в первую очередь нейтропения (43). Костно-мышечную боль отмечали у 49 пациенток, метаболические нарушения — у 42, геморрагию — у 47, алопецию — у 53, нейропатию — у 41; зафиксировано по 20 случаев изменения функциональных тестов печени, рвоты, кашля или одышки и 10 случаев артериальной гипертензии. Аллергические реакции (только на паклитаксел) выявили у 6 пациенток. Потребовалась редукция дозы паклитаксела у 4 больных (9 введений), карбоплатина — у 3 пациенток (4 введения). В течение монотерапии бевацизумабом (556 циклов) развития тромбоэмболии и/или GIP не было; отсутствовали любые проявления токсичности 4-й степени, токсичность 3-й степени отмечали в 2,6% циклов. Гематологическую токсичность 1–2-й степени выявляли у 23 пациенток (из них у 12 — анемии). Наиболее частыми были: развитие костно-мышечной боли (42), метаболические нарушения (32), кровотечения (31), слабость и утомляемость (40), артериальная гипертензия (21), сыпь или отек (11), дисфония (11). Все перечисленные явления токсичности устранялись со-

ответствующими лекарственными препаратами.

По завершении ХТ 96% (95% ДИ 90–99%) пациенток продемонстрировали по крайней мере частичный ответ согласно клиническим, радиологическим критериям или нормализации уровня СА-125 (<35 ед./мл). При сочетании клинической оценки и результатов определения СА-125 уровень ответа составил 81% (95% ДИ 71–92%). Согласно критериям RECIST ответ был зафиксирован в 75% (95% ДИ 62–85%) случаев, полный ответ – 23% (95% ДИ

13–36%), частичный ответ – 52% (95% ДИ 38–65%),

стабилизация заболевания – 25% (95% ДИ 15–37%). Прогрессирования болезни на фоне комбинированной ХТ не зафиксировано. Оценка динамики СА125 согласно критерию Rustin показала наличие ответа у 94% (95% ДИ 86–99%) пациенток: полный от-

вет — 75% (95% ДИ 62–87%), частичный — 20% (95%

ДИ 10–34%), стабилизация — 4% (95% ДИ 1–14%).

При сочетанной оценке клинического и Са-125 ответа эффект составил 81% (95% ДИ 71–92%).

Из поддерживающего лечения бевацизумабом (до лечения или на разных циклах были исключены 27 пациенток: из них 26% в связи с прогрессированием болезни, 6% в связи с токсическими проявлениями, 11% — по другим различным причинам. 3-летняя ОВ пациенток, получивших поддерживающее лечение, — 75%, медиана еще не достигнута. 3-летняя БРВ — 58%, медиана БРВ в настоящее время определена как 29,8 мес (нижняя граница 95% ДИ 17,3 мес, верхняя граница еще не определена). Полученные данные свидетельствуют, что комбинация карбоплатина, паклитаксела и бевацизумаба в 1-й линии лечения с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом имеет приемлемый уровень токсичности и достаточно эффективна. Таким образом, можно заключить, что в нескольких испытаниях II фазы продемонстрирована эффективность бевацизумаба (как монотерапии или в комбинации с цитостатическими химиопрепаратами) в лечении больных РЯ в различных клинических ситуациях [20–22, 24, 25, 27, 28]. Получены данные, которые обосновывают использование этого препарата в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в 1-й линии терапии (после циторедуктивной операции) и поддерживающем лечении у больных с первично диагностированным распространенным РЯ [25]. В то же время необходимы рандомизированные исследования эффективности монои комбинированной терапии этим препара-

том у ранее леченых больных РЯ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43–66.

2. Cannistra SA. Cancer of the ovary. N Engl J Med 2004;

   351: 2519–29.

3. Рак в Україні 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцерреєстру в Україні 2011; (12): 61–2.

4. Свінціцький ВС, Воробйова ЛІ. Злоякісні пухлини яєчника: оптимізація комплексного лікування. Онкология 2010; 12 (1): 93–7.

5. Cannistra S, McGuire W. Progress in the management of gynecologic cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2865–6.

6. US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention: United States cancer statistics. http://apps.nccd.cdc.gov/uscs/

7. Международный опыт применения Паклитаксела в лечении больных раком яичника. Онкология 2011; 13 (1): 68–73.

8. Santin AD, Hermonat PL, Ravaggi A, et al. Secretion of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol 1999; 20: 177–81.

9. Cooper BC, Ritchie JM, Broghammer CL, et al. Preoperative serum vascular endothelial growth factor levels: Significance in ovarian cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 3193–7.

10. Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593–9.

11. Kim KJ, Li B, Houck K, et al. The vascular endothelial growth factor proteins: Identification of biologically relevant

    regions by neutralizing monoclonal antibodies. Growth Factors 1992; 7: 53–64.

12. Новый подход к лечению пациентов с пострадиационным некрозом головного мозга. Онкология 2010; 12 (3): 261–2.

13. Пономарева ОВ. Трансляционные исследования и эволюция подходов к лечению больных раком молочной железы. Онкология 2010; 12 (4): 369–76.

14. Greil R, Moik M, Reitsamer R, et al. Neoadjuvant bev- acizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for HER2/neu-negative invasive breast cancer: efficacy and safety in a phase II pilot study. Europ J Surg Oncol 2009; 35 (10): 1048–54.

15. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J, et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of Avastin in combination with chemotherapy in patients with HER2-nega- tive metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Sympo- sium, Dec, San Antonio, Texas, 2009: Post 207.

16. http://www.cancer.gov/search/ResultsClinicalTrials (сайт National Cancer Institute).

17. Пономарева ОВ. Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы. Онкология 2011; 13 (3 (49)): 214–23.

18. Mesiano S, Ferrara N, Jaffe RB. Role of vascular endo- thelial growth factor in ovarian cancer: Inhibition of ascites forma- tion by immuneneutralization. Am J Pathol 1998; 153: 1249–56.

19. Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Phase III ran- domized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: A Southwest On- cology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin On- col 2003; 21: 2460–5.

20. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase II trial of beva- cizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or pri- mary peritoneal cancer: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007; 25: 5165–71.

21. Garcia AA, Oza AM, Hirte H, et al. Interim report of a phase II clinical trial of bevacizumab (Bev) and low dose metro- nomic oral cyclophosphamide (mCTX) in recurrent ovarian (OC) and primary peritoneal carcinoma: A California Cancer Consor- tium Trial. J Clin Oncol 2005; 23 (suppl 16S): 455s (Abstr 5000).

22. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5180–6.

23. Simpkins F, Belinson JL, Rose PG. Avoiding bevacizumab related gastrointestinal toxicity for recurrent ovarian cancer by care- ful patient screening. Gynecol Oncol 2007; 107: 118–23.

24. Micha JP, Goldstein BH, Rettenmaier MA, et al. A phase II study of outpatient first-line paclitaxel, carboplatin, and bevaci- zumab for advanced-stage epithelial ovarian, peritoneal, and fallo- pian tube cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 771–6.

25. Penson RT, Dizon DS, Cannistra SA, et al. Phase II study of carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab with maintenance bev- acizumab as first-line chemotherapy for advanced Mu¨llerian tu- mors. J Clin Oncol 2010; 28 (1): 154–9.

26. Rustin GJ, Bast RC Jr, Kelloff GJ, et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian can- cer. Clin Cancer Res 2004; 10: 3919–26.

27. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II clinical tri- al of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophospha- mide in recurrent ovarian cancer: A trial of the California, Chica- go, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin On- col 2008; 26: 76–82.

28. Wright JD, Hagemann A, Rader JS, et al. Bevacizum- ab combination therapy in recurrent, platinum-refractory, epi- thelial ovarian carcinoma: A retrospective analysis. Cancer 2006; 107: 83–9.