ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ В-КЛЕТОЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА У БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

ВВЕДЕНИЕ

В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – наиболее распространенная форма гемобластозов, составляет 30% всех типов лейкемии [1, 2].

Одной из особенностей В-ХЛЛ является преобладание среди заболевших людей пожилого возраста. В связи с этим длительное время хронический лимфолейкоз считался болезнью пожилых. Но в последние годы отмечают тенденцию к выявлению его у лиц более молодого возраста, и теперь возникновение этого заболевания у пациентов в возрасте младше 35 лет не является редкостью [3].

В-ХЛЛ – неоднороден, по своим клиническим проявлениям отличается большим разнообразием, во многом зависящим от возраста больных. У пациентов пожилого и старческого возраста лейкозный процесс развивается на инволюционном фоне, ему предшествуют изменения, связанные со старением. У таких больных чаще, чем у молодых пациентов, выявляют различные сопутствующие заболевания, нарушение функций многих органов, в том числе системы кроветворения [4]. Данные обстоятельства отличают их от пациентов молодого и зрелого возраста.

Клинико-гематологическая характеристика В-ХЛЛ представлена во многих руководствах, справочниках, журнальных статьях по гематологии. Однако в этих публикациях освещены в основном данные, касающиеся общей группы больных, без учета их возраста. При этом авторы отмечают многообразие симптомов заболевания, наличие клинических, морфологических, прогностических различий, неодинаковые реакции пациентов на терапию [5, 6].

Общим симптомом, определяющим патогенез и основные проявления заболевания, является лейкемическая инфильтрация преимущественно малыми, зрелыми, иммунологически некомпетентными лимфоцитами, аккумулирующимися в костном мозге, лимфатических узлах (ЛУ), селезенке, печени и других органах и вызывающими нарушение их функции, а также выявляемыми в периферической крови.

У одних больных заболевание протекает относительно спокойно, они длительное время не нуждаются в специфическом лечении [7]. У других лейкозный процесс, напротив, протекает тяжело и им требуется немедленное назначение интенсивной терапии [8].

Одной из причин разнообразия вариантов течения данного заболевания являются возрастные особенности больных, обусловливающие клинико-лабораторные особенности В-ХЛЛ у пациентов пожилого и старческого возраста (атипичность, сглаженность клинических проявлений, нарушение иммунного статуса и др.) [9, 10].

Публикации, касающиеся изучения особенностей течения В-ХЛЛ относительно возраста, немногочисленны. В основном в них отражены отдельные показатели, характеризующие клинические особенности ХЛЛ у больных пожилого и старческого возраста, без сравнения с более молодыми пациентами, и ограничивающиеся характеристикой лишь отдельных клинических проявлений болезни без взаимосвязи между ними и возрастом [11, 12].

Цель исследования — изучение клинико-гематологических особенностей В-ХЛЛ у больных разных возрастных групп.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдали 117 больных с В-ХЛЛ III стадии, классифицированных по Rai et al. Диагноз В-ХЛЛ устанавливали с учетом клинических данных, результатов исследования периферической крови, мазков костномозгового пунктата, гистологического изучения трепанобиоптатов, определения иммунофенотипа клеток, циркулирующих в периферической крови.

Группу составили 72 мужчины, 45 женщин (соотношение 1,6 : 1). Учитывая данные литературы [4], подтвержденные нашими наблюдениями, преобладание мужчин с В-ХЛЛ можно расценить как один из отличительных признаков заболевания.

Возраст больных колебался в пределах от 33 до 83 лет. Пациенты в зависимости от возраста были распределены согласно международной классификации на 4 группы: 1-я — молодого возраста (от 30 до 44 лет), 2-я — зрелого (от 45 до 59 лет), 3-я — пожилого (от 60 до 74 лет) и 4-я — старческого возраста (от 75 до 89 лет). В 1-ю группу вошли 17 больных, 2-ю — 28, 3-ю — 50 и 4-ю — 22 больных. Среди обследованных пациентов с В-ХЛЛ преобладали лица пожилого возраста.

Группы пожилого и старческого возраста в ряде случаев объединяют, называя старшими возрастными группами, а молодых и зрелых – молодыми.

При сравнении с данными прошлых лет показатель больных молодого возраста в последнее время заметно вырос. Так, по результатам, представленным И.А. Кассирским и Г.А. Алексеевым, в 1962 г. количество больных с ХЛЛ в возрасте от 30 до 40 лет (соответствует молодому возрасту) составляло 4,4%, а по данным ЦНИИГПК — 8,5% [3]. В дальнейшем этот показатель достиг 10–15% [9, 11]. Эти сведения и полученные результаты (15% пациентов молодого возраста) подтверждают наметившуюся тенденцию выявления ХЛЛ в молодом возрасте.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В связи с наличием анемии жалобы у пациентов были характерными для анемического синдрома: общая слабость, головокружение, головные боли, одышка и др. Больные, преимущественно пожилого и старческого возраста с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными заболеваниями, отмечали и другие жалобы, соответствующие этим болезням.

Длительность заболевания у пациентов различных возрастных групп от момента диагностики до установления III стадии и от времени диагностики В-ХЛЛ до начала терапии (так называемый латентный период) устанавливают на основании данных анамнеза, материалов медицинской документации (табл. 1). Таким образом, установлено, что показатели продолжительности заболевания от момента диагностики до развития III стадии в группах больных пожилого и старческого возраста достоверно больше по сравнению с группой молодого возраста (p < 0,05).

Таблица 1 Показатели продолжительности болезни и латентного периода

В-ХЛЛ в группах больных различного возраста (М ± m)

*Достоверность различий по отношению к группе больных молодого возраста (р < 0,05); ** по отношению к группе пациентов зрелого воз-

раста (р < 0,05).

Чем старше больной, тем позже ему начинали проводить химиотерапию (ХТ). У пациентов молодого возраста латентный период достоверно меньше по сравнению с больными зрелого, пожилого и старческого возраста (р < 0,05). Кроме того, определяли достоверность различий этого показателя в группе зрелого возраста по сравнению с больными старших возрастных групп (р < 0,05). Что касается 3-й и 4-й групп, то достоверности отличий по этому показателю не выявлено (р > 0,05). Таким образом, у пациентов молодого возраста установлена наименьшая продолжительность заболевания, по сравнению с больными пожилого и старческого возраста, и наиболее короткий латентный период, по сравнению с пациентами 2, 3-й и 4-й групп (p < 0,05).

Наиболее длительная продолжительность заболевания и времени до начала ХТ установлена у больных старческого возраста. У 11 из них выявляли так называемую доброкачественную или тлеющую форму В-ХЛЛ, отличавшуюся спокойным течением.

Полученные данные согласуются с наблюдениями других авторов [1, 3] и свидетельствуют о более быстром прогрессировании лейкозного процесса у больных молодого возраста по сравнению с пациентами старческого и пожилого.

Почти все больные пожилого и старческого возраста имели указанные выше сопутствующие заболевания, осложняющие течение В-ХЛЛ. В этих же группах отмечена высокая частота воспалительных процессов: у 42% больных пожилого возраста и у 40% – старческого; чаще всего – пневмония, а также – бронхит, плеврит, цистит, рожистые воспаления и др. У некоторых пациентов отмечали рецидивы воспаления легких два раза в течение года, протекавшие тяжело, атипично, нередко без температурной реакции, но с выраженной интоксикацией, трудно поддававшиеся лечению.

В качестве примера приведена краткая выписка из истории болезни № 28616 больной К., 80 лет (группа старческого возраста). В гематологическую клинику поступила в октябре 2001 г. Диагноз В-ХЛЛ установлен в 1996 г. Периодически принимала хлорамбуцил. При осмотре отмечалось увеличение всех групп периферических ЛУ до 1 см в диаметре, печень выступала из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка – на 5 см. Содержание гемоглобина в периферической крови составляло 108 г/л, эритроцитов – 3,32 Т/л, тромбоцитов – 72,2 Г/л, количество лей-

коцитов — 100,9 Г/л, лимфоцитов – 95%; в костном мозге лимфоцитов – 88%. В трепанобиоптате костного мозга подвздошной кости определяли очаговодиффузную лимфоидную инфильтрацию. В 1999 г. пациентка лечилась по поводу рожистого воспаления правой голени. На протяжении последних двух лет трижды диагностировали пневмонию. Заболевание протекало атипично. При значительных симптомах интоксикации, кашле, одышке аускультативные данные выражены незначительно, в то время как при рентгенологическом обследовании устанавливали пневмонию, иногда – двустороннюю нижнедолевую. Несмотря на активную терапию антибиотиками, купирование воспалительного процесса затягивалось на длительное время (3–4 нед).

У больных молодого и зрелого возраста заболе-

вания воспалительного характера выявляли реже, чем у пациентов старших возрастных групп, у 22% — лиц молодого и у 18% — зрелого возраста соответственно.

Клиническая картина В-ХЛЛ в период обследования больных характерна для данной формы лейкоза. У пациентов всех возрастных групп отмечали гиперплазию периферических ЛУ и увеличение размеров селезенки и печени. Однако степень выраженности этих симптомов в зависимости от возраста больных была неодинакова (табл. 2). Наибольшие размеры ЛУ отмечали у больных молодого возраста (p < 0,05), наименьшие – в старческом (p < 0,05).

Таблица 2 Размеры периферических ЛУ, селезенки, печени у больных

различного возраста (М ± m)

*Достоверность различий по отношению к группе больных молодого возраста (р < 0,05); **по отношению к группе пациентов зрелого возраста (р < 0,05).

Пальпируемые ЛУ у всех больных, независимо от возраста, были эластичными, подвижными, безболезненными, за исключением плотных пакетов ЛУ у одной пациентки молодого возраста, у которой В-ХЛЛ эволюционировал в синдром Рихтера. Гиперплазию абдоминальных и забрюшинных ЛУ, чаще диагностируемую у больных молодой возрастной группы, установили у 36,3% пациентов.

Сопоставление размеров селезенки у больных различных возрастных групп установило ее умеренное увеличение у пациентов молодого возраста и значительную спленомегалию у лиц зрелого, пожилого и старческого возраста, у которых по результатам пальпации, перкуссии и УЗИ селезенка выступала из-под края реберной дуги на 4–6 см и отличалась большой плотностью в связи с лейкозной инфильтрацией, а также, возможно, за счет рубцовых изменений вследствие перенесенных в прошлом инфарктов. У отдельных пациентов (преимущест-

венно пожилого и старческого возраста) селезенка достигала огромной величины, опускаясь в малый таз. Отсутствие взаимосвязи между степенью увеличения ЛУ и селезенки, отмечаемое у всех больных В-ХЛЛ, можно объяснить прежде всего неодинаковой степенью лейкозной инфильтрации этих органов у пациентов различного возраста. У молодых преобладала инфильтрация опухолевыми клетками ЛУ, у старших возрастных групп – селезенки. Различий в размерах печени у больных в различных возрастных группах отмечено не было (см. табл. 2).

У 5 больных (29%) молодого возраста величина ЛУ значительно превышала средние показатели, установленные в этой группе. Размеры шейных, подмышечных, а также внутрии забрюшинных ЛУ достигали 4–5 см в диаметре, некоторые из них составляли конгломераты. Подобную клиническую картину расценивали как опухолевый вариант заболевания.

Показатели периферической крови пациентов с В-ХЛЛ различных возрастных групп представлены в табл. 3. При анализе материалов табл. 3 установлены достоверные различия в содержании гемоглобина у больных молодого и старческого возраста, более высокие показатели у молодых. Количество эритроцитов у пациентов молодого возраста также выше по сравнению с лицами старческого и пожилого (p < 0,05). Различий в содержании ретикулоцитов не выявлено.

Таблица 3 Показатели периферической крови в группах больных

различного возраста (М ± m)

*Достоверность различий по отношению к группе больных молодого возраста (р < 0,05); **по отношению к группе пациентов зрелого возраста (р < 0,05).

Количество лейкоцитов оказалось достоверно больше у больных молодого возраста по сравнению с пациентами зрелого, пожилого и старческого возраста. Такое же соотношение отмечали и при оценке количества тромбоцитов крови у больных различных возрастных групп: число тромбоцитов выше у молодых по сравнению с больными других возрастных групп (p < 0,05).

Статистически достоверной разницы в процентном содержании лимфоцитов между сравниваемыми группами больных не установливали. Однако абсолютное число лимфоцитов в 1 мкл крови значи-

тельно больше у пациентов молодого возраста, чем у больных других возрастных групп (p < 0,05).

Среди лимфоцитов преобладали зрелые, малые, узкоплазменные формы. У больных пожилого и старческого возраста чаще, чем у молодых, определяли единичные широкоплазменные лимфоциты с обильной азурофильной зернистостью. У всех пациентов в гемограмме выявляли пролимфоциты (2–3%), у некоторых – единичные (1–2%) лимфобласты, а также клетки Боткина — Гумпрехта в разном количестве.

Вышесказанное, касающееся оценки показателей периферической крови, свидетельствует о более выраженных нарушениях нормального эритрои тромбоцитопоэза у больных старческого и пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого.

Высокие показатели общего количества лейкоцитов и абсолютного числа лимфоцитов у больных молодого возраста, превышающие таковые у лиц зрелого, пожилого и старческого, указывают на более выраженную степень лейкемизации, высокую активность опухолевого процесса в молодом возрасте. Этим можно объяснить быстрое прогрессирование заболевания у этих пациентов.

С целью изучения показателей костномозгового кроветворения у больных разного возраста проводили исследование пунктата костного мозга, результаты которого представлены в табл. 4.

Таблица 4 Данные миелограммы у больных различного возраста (М ± m)

*Достоверность различий по отношению к группе больных молодого возраста (р < 0,05).

Анализ данных табл. 4 показал, что содержание эритрои нормобластов, пронормоцитов и гранулоцитов у больных молодого возраста достоверно выше по сравнению с пациентами зрелого, пожилого и старческого возраста (p < 0,05), что указывало на большую сохранность у них эритрои гранулоцитопоэза. Не отмечали достоверной разницы по количеству миелокариоцитов у больных разных возрастных групп.

Определяли лейко-эритроидное соотношение (Л : Э), в норме равное 3(4) : 1. У больных молодого возраста это соотношение составило 26,7 ± 3,1, у зрелого — 42,4 ± 4,9, у пожилого — 43,6 ± 4,0 и

старческого — 40,7 ± 4,6.

В качестве примера приведены краткие выписки из историй болезни больных с В-ХЛЛ. Больной И., 39 лет, история болезни № 22461 (группа молодого возраста). Поступил в гематологическое отделение

в мае 2001 г. (шестая госпитализация). Считает себя больным с апреля 2000 г., когда начал замечать постепенное симметричное увеличение шейных ЛУ. В июле того же года они стали прогрессивно увеличиваться. Диагноз В-ХЛЛ установили в августе 2000 г. на основании данных исследования периферической крови, миелограммы, результатов цитохимических исследований, иммунофенотипирования лимфоцитов, гистологического изучения трепанобиоптатов костного мозга и биоптатов ЛУ. Пациенту назначали курсы полихимиотерапии по схемам СОР, АСОР (циклофосфамид — 400 мг в сутки внутримышечно в течение 5 дней, винкристин – 2 мг, доксорубицин – 30 мг внутривенно однократно, преднизолон – по 50 мг в сутки в течении 9 дней с дальнейшим снижением дозы), а также интерферон альфа-2b по 3 млн – 10 инъекций. Проводимая ХТ давала лишь кратковременный эффект (через 2–3 нед ЛУ увеличивались снова). При осмотре больного отмечали увеличенные шейные ЛУ, сливающиеся в конгломераты. Пальпировались также увеличенные подмышечные и паховые ЛУ от 2 до 4 см в диаметре. В брюшной полости при помощи ультразвукового исследования выявлены увеличенные ЛУ размерами 3,2–4 см. На обзорной рентгенограмме органов грудной полости в корнях обоих легких также определялись увеличенные ЛУ. Печень выступала на 2 см из-под края реберной дуги, селезенка – на 1 см. Анализ крови: содержание гемоглобина – 124 г/л, количество эритроцитов – 4,5 Т/л, тромбоцитов – 225,5 Г/л, лейкоцитов – 28,7 Г/л, лимфоцитов – 67%. В миелограмме лимфоцитоз – до 81%. Трепанобиоптат костного мозга характеризовался высокой клеточностью, обусловленный выраженной (диффузной) инфильтрацией лимфоидными элементами. Особенностями заболевания у данного пациента стали молодой возраст, быстро прогрессирующее течение лейкозного процесса, короткий период от времени диагностики болезни до начала ХТ, опухолевая форма. Больная К., 68 лет, история болезни № 1679 (группа пожилого возраста). В клинику поступила в феврале 2002 г. с жалобами на слабость, головокружение, сухость во рту, уменьшение массы тела на 45 кг. Заболела В-ХЛЛ с 1988 г. Длительное время заболевание протекало спокойно, пальпировались периферические ЛУ размерами 0,5–1,5 см в диаметре. Содержание гемоглобина и эритроцитов оставалось в пределах нормы (соответственно 128 г/л и 3,6 Т/л), количество лейкоцитов колебалось в пределах от 15 до 30 Г/л, тромбоцитов — 230 Г/л. Специфическую терапию (хлорамбуцил – 4–6 мг/сут) начала получать лишь через 11 лет после диагностирования лейкоза в связи с прогрессированием болезни, продолжающимся увеличением периферических ЛУ и развитием спленомегалии. При поступлении пациентки определяли в анализе периферической крови содержание гемоглобина 104 г/л, эритроцитов – 3,12 Т/л, количество лейкоцитов увеличилось

до 190 Г/л, лимфоцитов – до 94%. В костном мозге отмечали лимфоцитоз – до 85%. В трепанобиоптате костного мозга подвздошной кости определяли очагово-диффузную лимфоидную инфильтрацию. У данной пациентки пожилого возраста заболевание характеризовалось длительным спокойным течением, продолжительным периодом до начала ХТ, умеренной гиперплазией ЛУ.

ВЫВОДЫ

1. Приведенные в статье данные, основанные на обследовании 117 больных с В-ХЛЛ III стадии, указывают на зависимость характера течения заболевания, гематологических показателей от возраста больных.
2. У лиц молодого возраста установлено прогрессирующее течение болезни, высокая частота опухолевых форм, отмечена бόльшая сохранность эритрои гранулоцитопоэза.
3. У больных старших возрастных групп – более благоприятное течение, наличие вялотекущих форм заболевания, частые инфекционные осложнения.
4. Проведенные исследования подтверждают правомерность мнения ряда авторов, отмечавших явную тенденцию к диагностированию ХЛЛ у лиц более молодого возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1. Shumacher HR, Catelingham JG. Chronic leukemia approach to diagnoses. New York: Jgacu-Shoin med Publ Inc, 1993. 255 p.

2. Глузман ДФ, Абраменко ИВ, Скляренко ЛМ и др. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. К: МОРИОН, 1998. 336 с.

3. Волкова МА. Хронический лимфолейкоз. В: Клиническая онкогематология (руководство для врачей). М: Медицина, 2001: 376–92.

4. Чеботарев ДФ. Основы общей гериатрии. В: Гериатрия: Учебн пособ. М: Медицина, 1990: 19–56.

1. Волкова МА. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология 1998; 5: 6–12.

2. Бобоходжаев МХ, Аленская АН, Молдавская АМ. О некоторых особенностях течения хронического лимфолейкоза. Здравоохранение Таджикистана 1980; 2: 54–7.

3. Шелудько ЛГ, Кобзева ЛК. Лейкозы у людей пожилого возраста. Геронтология и гериатрия: Тезисы научной конференции. Самара, 1993: 21–4.

4. Бобылев СА. Хронический лимфолейкоз у больных в возрасте до и после 60 лет. Геронтология и гериатрия: Материалы научной конференции сотрудников Самарского областного клинического госпиталя ветеранов войны. Самара, 1994: 21–3.

1. De Lima ML, O`Brien S, Lerner S, Keating MJ. Chronic

   lymphocytic leukemia in the young patients. Seminars in Oncology 1998; 25 (1): 107–16.

2. Третяк НМ, Перехрестенко ТП. Хронічна лімфоїдна лейкемія. В: Гематологія. К: Зовнішня торгівля, 2005: 117–26.

3. Яхнина ЕИ, Никитин ЕА, Асцатуров ИВ и др. Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза. Терапевт арх 1997; 7: 11–7.

4. Cheze S, Leporrier M. Chronic lymphoid leukemia. Diagnosis, course, prognosis, principles of treatment. Rev Prat 1999; 49 (5): 539–46.