Неоад’ювантне лікування хворих на місцево-поширений рак прямої кишки

ВСТУП

На сучасному етапі розвитку онкології рак прямої кишки (РПК) є актуальною медичною і соціально-економічною проблемою через високу захворюваність і смертність (18,0 і 11,3% випадків на 100 тис. населення відповідно). Незважаючи на розвиток високовартісних діагностичних технологій, майже у 30% випадків РПК діагностують на ІІІ–ІV стадії, а у 10% — він взагалі є нерезектабельним. Дорічна летальність пацієнтів, що захворіли вперше, дорівнює 34,5% [1], а рецидиви і метастази виникають у 20–40% радикально прооперованих хворих. Зазначене зумовило певний скептицизм дослідників щодо подальшого вдосконалення хірургічної технології у напрямку розширення об’єму оперативних втручань і стало підставою для створення нових, комбінованих методів лікування РПК [2–4]. Сьогодні вже достовірно доведено, що променева терапія (ПТ) у передопераційний період дещо покращує безпосередні результати лікування рецидивів РПК [3], але вона, зазвичай, не впливає на частоту виникнення віддалених метастазів, і 5-річна виживаність істотно не змінюється [5, 6]. Застосування цитостатичних хіміопрепаратів (ХП) у комплексному лікуванні при РПК спочатку в ад’ювантному, а потім і в неоад’ювантному режимі привело до більш значущого клінічного ефекту — зменшення кількості рецидивів і метастазів і підвищення 5-річної виживаності до 68% [7]. Не менш важливою розробкою стало застосування методів регіонарного введення ХП — ендолімфатичного і внутрішньоартеріального [8, 9], які дозволили досягти їх максимально високої концентрації в пухлинному осередку і таким чином підвищити ефективність комплексного лікування. Переконливим прикладом доцільності такого підхо-

ду є, зокрема, дослідження [10], в якому вдалося за допомогою ендолімфатичної поліхіміотерапії (ЕЛПХТ) у поєднанні з локальною гіпертермією збільшити термін річної ремісії у хворих на місцево-поширений РПК (МП РПК) на 20% і підвищити 2-річну виживаність на 31,4% відносно такої в групі хворих, які отримували системну ПХТ. Слід зазначити, що сучасні дані свідчать про ще не вичерпані резерви на шляху пошуків засобів підвищення ефективності лікування при РПК, у тому числі і при місцево-поширених, нерезектабельних його формах. Саме ця проблема розглянута у роботі, мета якої — підвищити ефективність лі- кування хворих з місцево-поширеним первинно нерезектабельним РПК шляхом поєднання хірургічного лікування з неоад’ювантною ПТ, ЕЛПХТ та біотерапією (БТ).

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження залучено 131 хворого на МП РПК (ІІІ стадія), які в передопераційний період одержували ПТ за радикальною програмою (СВД 70 Гр). Застосовували такі ХП: метотрексат, флуороурацил і доксорубіцин (ліпосомальна форма). Препарати вводили ендолімфатично шляхом катетеризації еферентної лімфатичної судини стегна або внутрішньовенно (контрольна група): метотрексат (30 мг/м2) — на 1-й день; флуороурацил (600 мг/м2) — на 1-, 2-, 3-, 4-, 5-й та 6-й день; доксорубіцин (20 мг/м2) — на 2-й день. БТ проводили з використанням рекомбінантного інтерферону альфа-2b (ІФН; Лаферобіону) — полі- потентного цитокіну, що має, зокрема, антипроліферативні, імуномодулюючі та антиангіогенні властивості [11], здатен підсилювати індукований ХП апоптоз [12, 13] та знижувати кліренс флуороурацилу, підвищуючи тим самим його рівень у плазмі крові [14]. ІФН вводили в неоад’ювантному

режимі ендолімфатично, щоденно в дозі 6 х 106 МО; ІФН-терапію продовжували в ад’ювантному режимі у вигляді внутрішньом’язевої ін’єкції у дозі 3 х 106 МО через 1–2 дні протягом 6–8 міс; сумар-

на доза ІФН становила 180–240 х 106 МО. Хворих рандомізували за віком, статтю та гіс-

тологічним типом пухлини і розподілили на 3 групи: 1-ша (контрольна)— 41 хворий, які отримували в неоад’ювантному режимі тільки системну ПХТ за вказаними схемами; 2-га — 47 пацієнтам, які отримали в неоад’ювантному режимі ЕЛПХТ за вказаними схемами; 3-тя — 43 хворих, які отримали в неоад’ювантному режимі ЕЛПХТ за вказаними схемами та ендолімфатичну ІФН-терапію, яку продовжили у післяопераційний період протягом 6–8 міс. Пацієнти, які підлягали радикальному хірургічному лікуванню, отримали в ад’ювантному режимі курси системної ПХТ вищезгаданими ХП. Протягом лікування у хворих досліджували характер ускладнень, ступень регресії пухлини та вплив лікування на її резектабельність. Статистичний аналіз результатів дослідження проводили за методом Фішера та за критерієм Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Основними ускладненнями проведеного лікування у всіх пацієнтів були лейкопенія і діарейний синдром різного ступеня важкості (таблиця). Слід зазначити, що за умов токсичності 1–3 ст. при належному симптоматичному лікуванні, премедикації глюкокортикоїдами, корекції доз ХП і режиму ПТ усі прояви усунули і вони не впливали на стан пацієнтів. За показанням використовували колонієстимулюючі фактори для нормалізації лейкограми. Щодо ступеня інтоксикації, то він був практично подібний у всіх досліджуваних групах, включення ІФН незначною мірою (на рівні тенденції) призводило до його зниження. Через погану переносимість лікування (4 ст. токсичності) виключили із дослідження 10 пацієнтів: 4 — з 1-ї, 3 — 2-ї, 3 — 3-ї групи.

у яких проводили ЕЛПХТ у неоад’ювантному, а згодом і в ад’ювантному режимах, є більш ефективними, ніж з системною ПХТ (р < 0,05; рис. 1). Одержані дані підтвердили очікування відносно доцільності включення ІФН у лікувальну схеми: ефективність терапії в 3-й групі хворих була найвищою (див. рис. 1). Достовірно збільшилася кількість хворих з повною регресією пухлини, значно знизилася частота прогресування захворювання (р < 0,05).

Рис. 1. Ефективність різних схем неоад’ювантного лікування хворих з МП РПК: 1-ша — системна ПХТ; 2-га — ЕЛПХТ; 3-тя — ЕЛПХТ + ІФН

Слід підкреслити, що використання ендолімфатичного шляху введення ХП у неоад’ювантному режимі дозволило провести оперативні втручання у 68% хворих (32 з 47 осіб), у тому числі у 23,4%, — сфінктерзберігаючі операції. Застосування ІФН у поєднанні з ЕЛПХТ забезпечило можливість проведення радикального хірургічного лікування у 86% пацієнтів проти 68% у групі без ІФН, у 30% виконати сфінктерзберігаючі операції (рис. 2).

Таблиця Ускладнення після неоад’ювантного лікування хворих з МП РПК

Результати дослідження ефективності запропонованих схем лікування показали, що схеми,

Рис. 2. Кількість проведених радикальних операцій після проведення ЕЛПХТ у поєднанні з ІФН у неоад’ювантному режимі

ВИСНОВКИ

1. Використання ендолімфатичного шляху введення ХП при проведенні неоад’ювантної

   ПХТ не підвищує її токсичності у хворих на РПК ІІІ стадії.

2. Застосування ЕЛПХТ у неоад’ювантному режимі супроводжується підвищенням протипухлинного ефекту порівняно з таким при системній ПХТ: частота повної регресії підвищується до 25,5 проти 12,1%, частота прогресування захворювання знижується до 8,5 проти 12,1%.

3. Включення ІФН до схем ЕЛПХТ підвищує протипухлинний ефект: частота регресії зростає до 32,5%, прогресування зменшується до 2,3%.

4. . Використання запропонованих схем неоад’ювантної ЕЛПХТ з включенням ІФН підвищує можливість провести радикальне хірургічне втручання на 8–18% відповідно, порівняно з групою пацієнтів, які одержували системну ПХТ.

ЛІТЕРАТУРА

1. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Бюлетень національного канцер-реєстру України. Київ, 2007; (8): 25–6.

2. Hohenberger P. Locoreginal recurrens of rectal cancer biological and technical of surgical failure: resent results. Cancer Res 1998; 146 (5): 37–40.

3. Черипко ОН. Факторы влияющие на частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки. Онкология 2002; 4 (3): 206–8.

4. Алексанян А, Галстян А. Рецидивы и метастазы после комплексного лечения рака прямой кишки с использованием радиомодификаторов. Эксперим онкол 2000; 22 (Suppl): 740.

5. Кныш ВИ, Бондарь ГВ, Алиев БМ и др. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки. Москва: Медицина, 1990. 160 с.

6. Чиссов ВИ. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. Москва: Медицина, 1989. 462 с.

7. Максимов ГК. Комплексный метод лечения рака пря-

1. McCarty MF, Bielenberg D, Donwho C, et al. Evidence for the causal note of endogenous interferon-alpha/beta in the regulation of angiogenesis, tumorogenicity and metastasis of cutaneaus neopbsms. Clin Exp Metastasis 2002; 19 (7): 609–15.

2. Кудрявец ЮИ, Воронцова АЛ. К стратегии использования интерферона в антиметастатической терапии: усиление лафероном индукции апоптоза в опухолевых клетках. В: Лаферон в лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань. Рівне: Волинські литаври, 1996: 10–21.

3. Кудрявець ЮЙ. Інтерферон-альфа посилює розвиток апоптозу, індукованого різними чинниками в пухлинних клітинах in vitro. Експерим онкол 2001; 23: 267–73.

4. Демидов ЛВ, Харкевич ГЮ, Тимофеев ИВ. «Успехи и неудачи применения» цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей. Практ онкол 2003; 4 (3): 144.

мой кишки с предоперационной эндолимфатической по

лихимиотерапией. [Автореф дис … канд мед наук]. Томск, 1985. 21 с.