Использование метотрексата в высоких дозах в лечении больных остеогенной саркомой

ВВЕДЕНИЕ

Прогресс, наметившийся в лечении больных остеогенной саркомой(ОС), в последние двадесятилетия во многом обязан интенсификации химиотерапии (ХТ). Использование высоких доз метотрексата в лечении ОС позволило повысить 5­летнюю безрецидивную выживаемость с 20 до 60–70% [1, 2]. Метотрексат в высоких дозах (8 г/м2 и выше) стали использовать в зарубежных схемах лечения сначала 80­хгодов. Литературныеданные по этому вопросу довольно обширные, а мнение исследователей однозначно: метотрексат при ОС эффективен только в высоких дозах [1].

Метотрексатвдозе 12–15 г/м2 являетсяпрепаратом

первой линии в действующих протоколах лечения больных с ОС. По мнению некоторых авторов, его действие на лечебный патоморфоз в 1,7–2 раза выше, чем препаратов платины и антрациклиновых антибиотиков [3]. Основным условием эффективности препарата является достижение его концентрации в плазме крови сразу после введения — 1000 мкмоль/л и выше [4].

Учитывая высокую нефротоксичность и необходимость постоянного мониторинга за динамикой выведения метотрексата из организма больного, применение его невозможно без наличия анализатора для определения концентрации препарата в плазме крови.

В данной работе приводим результаты лечения больных с ОС, в схеме лечения которой использовали метотрексат в высоких дозах.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Схема лечения пациентов с неметастатической ОС (стадия ІБ, ІІБ) включала неоадъювантную химиотерапию с использованием метотрексата, цисплатина, доксорубицина в течение 12 нед; хирургическое вмешательство, адъювантную терапию с использованием вышеуказанных препаратов в течение 36 нед от начала лечения.

Лечение начинали с 4­ часового эндовенозного введения метотрексата в дозе 12 г/м2, на фоне соответствующей инфузионной терапии с контролем уровня концентрации его в плазме крови сразу по окончании введения, а затем каждые 24 ч (при необходимости чаще).

Через сутки вводили кальций фолинат в дозе 15 мг/м2, каждые 6 ч до снижения уровня концентрации метотрексата в плазме крови до 0,2 мкмоль/л. Инфузионную терапию проводили из расчета 2000 мл/м2 жидкости в сутки (с учетом выпиваемой), начинали за 1 ч до введения метотрексата и продолжали в течение 72 ч с поддержанием электролитного баланса и постоянным ощелачиванием мочи (рН > 7). Инфузионное обеспечение корригировали индивидуально в зависимости от проявления токсичности и возникновения осложнений. Степень токсичности определяли по классификации ВОЗ. Измерение концентрации метотрексата в плазме крови проводили на анализаторе TDxFLx производства Abbot Laboratories (США).

На 7–8­й день неоадъювантную ХТ продолжали в виде внутриартериального введения цисплатина в курсовой дозе 120 мг/м2,(2 введенияпо 60 мг/м2, в течение 2–3 ч) с преи постгидратацией. На 9–10­й день вводили доксорубицин в курсовой дозе 75 мг/м2 (2 введения по 4 ч внутривенно).

Проводили 3 цикла ХТсинтервалом 3 недсиспользованием 3 вышеназванных препаратов. После хирургического, сберегающего конечность, вмешательства проводили адъювантную ХТ в режиме монохимиотерапии с чередованием метотрексата в той же дозировке и следующим— через 2 нед— цисплатином в курсовой дозе 150 мг/м2 (48 ч непрерывное введение), идоксорубицином, вводимым через 21 день после цисплатина в дозе 90 мг/м2 (двукратное 4­часовое введение). Циклы повторяли через каждые 3 нед. Количество циклов определяли степенью лечебного патоморфоза, определяемого по методике Автандилова и градацией степеней по Huvos [5]. 2 цикла — при 4­й степени (100% некротизации), 3–4­й — при 3­й степени (91–99% некротизации опухоли). В случае плохого лечебного патоморфоза (90% и ниже) в схему лечения включали ифосфамид в дозе 15 г/м2 (3 курса).

Основную группу составили 27 больных, у которых

лечение по схеме начали в 1999–2002 гг. в возрасте от 14 до 42 лет (средний возраст — 19,7 года). Все больные имели стадию заболевания — ІІБ. Мужчин — 19, женщин — 8. Опухоль локализовалась в дистальном отделе бедренной кости у 11 больных, в проксимальном отделе большеберцовой — 12, проксимальном отделе малоберцовой — 1, проксимальном отделе плечевой — у 3 больных.

Контрольную группу составили 42 пациента с ОС длинных костей конечностей, получавших лечение в отделение опухолей опорно­двигательного аппарата с 1990 по 1998 г. (исторический контроль). В схеме леченияиспользовали: метотрексатвдозе 125 мг/м2, цисплатини препараты антрациклиновой группы в вышеуказанных дозировках и такими же путями введения, а также хирургическое лечение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Программу лечения выполнили в запланированном объеме у 27 из 30 пациентов, начавших лечение по схеме с использованием метотрексата в высоких дозах. У 3 больных развились осложнения на этапе неоадъювантной терапии. Двое из них умерли вследствие развившейся антрациклиновой кардиопатии. У 1 пациентки отмечали осложнение непосредственно на первое введение метотрексата в виде развития острой почечной недостаточности и острого панкреатита с последующим развитием миелодепрессии 4­й степени. В дальнейшем больной было отказано в лечении с использованием метотрексата.

По результатам проведенного исследования у 17 больных (73,9%) отмечено снижение интенсивности болевого синдрома уже сразу после первого курсаметотрексата, что расценивали как позитивный клинический ответ. У 21 пациента (91,3%) отмечено объективное уменьшение размеров опухоли после первого курса химиотерапии. Общие проявления токсичности метотрексата представлены в таблице.

Таблица Количество случаев (%) проявления токсичности

при использовании метотрексата в дозе 12 г/м2

Диспепсию 4­йстепени(многократная рвота в течение нескольких суток) отмечали в двух случаях (3,3%) при первом введении, причем у одного из этих больных последующие курсы протекали с меньшими проявлениями токсичности. В целом токсические проявления после введения метотрексата были значительно меньше, чем после введения цисплатина.

Незначительное нарушение выведения метотрексата на фоне отсутствия исходных признаков почечной недостаточности отмечено еще в двух случаях,

что обусловило повышение дозы кальций фолината

в 2–4 раза.

Из 27 пациентов, закончивших лечение по предложенной программе, метастазы в легких выявлены у 9 (33,3%) в сроки от 12 до 37 мес (в среднем — 25,0 мес).

морфоз исследован у всех больных основной группы: в 22 случаях(81,5%) достигнута высокая степень лечебного патоморфоза(свыше 90% некротизации опухоли), из них у 20 (74,1%) — 3­я степень и у 2 (7,4%) — 4­я степень по Huvos. Все больные наблюдаются более 5 лет. 5­летняя общая выживаемость в этой группе составила 70,4 ± 8,8%, а безрецидивная – 59,2 ± 9,4%. В контрольной группе эти же показатели составили 40,5 ± 7,5% и 35,7 ± 7,4% (0,1 > р > 0,05) соответственно. Полученные результаты вполне сопоставимы с результатами лечения больных остеосаркомой ведущих зарубежных клиник.

ВЫВОДЫ

Включение в схему неоадъювантной и адъювантной терапии метотрексата в дозе 12 г/м2 позволяет достичь высокой степени патоморфоза опухоли у 81,5% больных ОС, а также достоверно повысить выживаемость пациентов по сравнению с контрольной группой.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bielack S, Beron G, Winkler K. Influence of methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteogenic osteosarcoma: analysis of the literature. Cancer 1997; 80 (3): 516–8.

2. Ferrari S, Bertoni F, Mercuri M, et al. Predictive factors of disease­free survival for non­metastatic osteosarcoma of the extremity: an analysis of 300 patients treated at the Rizzoli Institute. An Oncol 2001; 12 (8): 1145–50

3. Schwartz S, Müller K, Fischer L, et al. Favorable outcome in excessivemethotrexate(MTX) intoxicationafterhigh­dose(HD) MTX therapy by early use of carboxypeptidase G2 (CPG2). Journalof Clinical Oncology, 2005 ASCO. An Meet Proc 2005; 23 (16S): (Suppl) 8255.

4. Bacci G, Longhi A, Versari M, et al. Prognostic factors for osteosarcoma of theex tremity treated with neoadjuvantchemo therapy: 15­year experience in 789 patients treated at a single institution. Cancer 2006; 106 (5): 1154–61.

5. Автандилов ГГ. Медицинская морфометрия. Москва: Медицина,1990. 383 с.