АЛГОРИТМИ ТЕРАПІЇ СУПРОВОДУ ПРИ ГОСТРИХ ЛЕЙКЕМІЯХ
Третяк Н.М., Горяінова Н.В., Рибальська А.П., Басов О.В.
У статті наведені основні методи попередження та лікування найпоширеніших ускладнень при гострих лейкеміях. Найбільший акцент зроблено на інфекційно-запальних процесах, наведена та обгрунтована власна методика лікування при цих ускладненнях.
У досягненні та збереженні позитивних резуль татів лікування хворих на гострі лейкемії (ГЛ) важ ливу роль відіграє вчасно застосована та адекватна супровідна терапія, що включає боротьбу з інфек ційними та геморагічними ускладненнями, транс фузійну та детоксикаційну терапію. У зв’язку із наявністю у більшої частини пацієнтів анемічного синдрому для його компенсації проводять транс фузії еритроцитної маси до підвищення рівня гемо глобіну у периферичній крові вище 70 г/л (у хворих похилого віку — вище 80 г/л). Починаючи курс ін дукційної хіміотерапії (ХТ) хворим із гіперлейкоцитозом (особливо вище 100,0 х 109/л) з метою змен шення кількості лейкоцитів у периферичній крові та попередження виникнення тумор-лізіс-синдрому, проводять передфазне лікування: при гострій мієлобластній лейкемії (ГМЛ) — гідроксисечови ною у дозі 60–100 мг/кг на добу, при гострій лімфо бластній лейкемії (ГЛЛ) — преднізолоном 40 мг/м2 7 днів та вінкристином 2 мг/добу в/в в 1й день на фоні гіпергідратації (до 3 л/м2/добу) із форсиру ваним діурезом та прийомом алопурінолу (600– 800 мг/добу). При можливості застосовують лей коцитаферез. Крім того, необхідно підтримувати лужну реакцію сечі за допомогою внутрішньовен них інфузій натрію гідрокарбонату [3]. Одним з найчастіших ускладнень цитостатичного лікування хворих на ГЛ є мукозит. Для попередження виник нення та лікування мукозиту необхідно полоскати ротову порожнину 0,05–0,12% розчином хлоргекси дину, 2% розчином натрію гідрокарбонату, розчи нами антибіотиків (гентаміцину, поліміксину, ам фотеріцину) не менш ніж 4 рази на день [8]. Причи ною важких стоматитів, некротичновиразкових гінгівитів є змішана інфекція, яка включає грампо зитивну флору, анаероби та гриби. Частіше за все відзначають стоматити, викликані Candida albicans. Можуть виявляти й вірусні стоматити, що є «вхід ними воротами» для бактеріальної суперінфекції. Лікування — застосування флуконазолу, ациклові ру, метронідазолу тощо — залежно від відокремле ного збудника [3, 6]. Периректальний целюлит (пе риректальний мукозит) — найчастіше викликається Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E. coli, стрептококами групи D, анаеробами. Протимік робна терапія у таких випадках потребує включен
ня протианаеробних і антипсевдомонадних антибіо тиків. Дуже важливим є раннє призначення такого лікування: при виникнення перших скарг на біль та перших симптомів. Додатково призначають сидячі ванночки 3–4 рази на день, проносні препарати, діє ту із обмеженням рослинної клітковини [8].
ГЛ завжди дебютує на фоні дефекту імуніте ту внаслідок пригнічення нормального кровотво рення пухлинним процесом. Специфічне лікуван ня поглиблює цей дефіцит. Мієлосупресія, наслід ком якої є периферична панцитопенія, — головне ускладнення ХТ. Окрім кількісних порушень, у хво рих на гемобластози відзначають порушення функ ції нейтрофілів: міграції, хемотаксису, фагоцитозу. Кортикостероїди, особливо у поєднанні з цитоста тиками, теж негативно впливають на стан імуніте ту пацієнта. На цьому фоні у хворих на ГЛ більше ніж у 50% випадків виявляють тяжкі інфекційноза пальні ускладнення, що часто призводять до смер ті пацієнтів.
Система імунітету (зокрема місцевий імунітет)
може перешкоджати розвитку інфекції екзоген ними мікроорганізмами, якщо їх кількість менша мінімального порогу, необхідного для утворення колоній. Але в організмі хворого на ГЛ, особли во у стані нейтропенії, порушені усі відомі захисні бар’єри. Небезпеку зумовлюють повторні і більш тривалі контакти з патогеном, особливо при ушкод женні шкіри, слизових оболонок, катетеризації. По рушення цілісності шкіряних та слизових бар’єрів, дефекти у фагоцитарному захисті призводять до колонізації мікроорганізмів. Це також спричиняє те, що більшість антибіотиків пригнічує діяльність анаеробної флори, яка у звичайних умовах попе реджає розповсюдженість багатьох аеробів [12]. Для запобігання інвазії резидентної мікрофлори зі шкі ри, слизових оболонок дихальних шляхів і шлун ковокишкового тракту профілактично застосову ють протимікробні препарати, що дозволяє знизити ризик розвитку інфекції. У виборі емпіричної анти бактеріальної терапії вагоме значення має прогно зування тривалості агранулоцитозу та його ступінь. Для цього необхідно враховувати також внутрішньо госпітальну флору гематологічного відділення. Для профілактики інфекційних ускладнень на фоні мієло депресії й агранулоцитозу використовують селек
тивну деконтамінацію шлунковокишкового трак ту вже від початку ХТ. Найчастіше використовують ципрофлоксацин по 500 мг 2 рази на добу у комбі нації із протигрибковими препаратами — флукона золом 200–400 мг/добу або Нізоралом 400 мг/добу. Рекомендується також призначення котримоксазо лу (Бісептолу) по 2 таблетки (960 мг) 2 рази на добу із ністатином 4 000 000–600 000 ОД/добу. Критерієм відміни препаратів, що застосовуються для селек тивної деконтамінації, є підвищення кількості лей коцитів більше 1,0 х 109/л. При підвищенні темпера тури тіла хворого більше 38 °С негайно призначають антибіотики широкого спектра дії для внутрішньо венного введення у максимальних дозах. Найбільш єфективною є комбінація антибіотиків широко го спектра дії із модифікаціями через 24–48 год від початку терапії. Рекомендуються цефалоспорини 3го та 4го поколінь у комбінації з амікацином або азлоциліном, імепенеми (тієнам 2 г/добу, меронем 2–4 г/добу) у комплексі із ванкоміцином (2 г/добу) або таргоцидом [6].
Глибина і тривалість нейтропенії завжди корелює із важкістю інфекції. Період напівжиття циркулюю чих гранулоцитів становить 6–7 год, вони дуже чут ливі до циторедуктивної терапії. Відомо, що після за вершення індукційного курсу нейтропенія при ГМЛ може тривати більше місяця. Тому для скорочення
терміну нейтропенії застосовують ГКСФ у дозі 1– 5 мг/кг/добу, а також ИЛ1, ИЛ3 [4, 14, 15].
Ендогенна флора — це ретельно збалансований симбіоз для кожного індивідуума. Однак, незважаю чи на це, 80% інфекцій у хворих на ГЛ зумовлює саме ендогенна флора, половина якої отримана під час госпіталізації. Етіологічним фактором інфекційно запальних ускладнень у пацієнтів із послабленням захисних механізмів організму стають представники нормальної та умовнопатогенної мікрофлори шкі ри, слизових оболонок носової порожнини та зіва, шлунковокишкового тракту, а також представни ки екзогенної мікрофлори. На фоні інтенсивної ан тибіотикотерапії видовий склад мікрофлори верхніх дихальних шляхів різко змінюється. При цьому від значають зменшення висіву фірмакутної мікрофло ри та підвищення кількості представників грацилі кутних бактерій [8].
Значну роль щодо виникнення бактеріальних інфекцій у хворих онкогематологічного профілю відіграють грацилікутні бактерії родів Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Pseudomonas. За даними різних авторів ці збудники висіваються з патологічних осе редків у 13–29% випадків [1, 7, 16].
Результати мікробіологічних дослідженнь ма теріалу біотопів хворих свідчать про поліетіологіч ність інфекційнозапальних процесів. Незважаю чи на широке коло антибіотиків для емпіричної або специфічної терапії пацієнтів з гемобластоза ми, проблема боротьби з інфекційнозапальними ускладненнями у цих хворих остаточно не виріше на. Враховуючи імунодепресивний стан хворих на
гострі лейкемії, перспективним є розробка комп лексу мікробіологічних, імунологічних та клініч них критеріїв прогнозування щодо виникнення і розвитку інфекційнозапальних ускладнень з ме тою призначення профілактичного та супровідно го етіотропного їх лікування.
Слід відзначити, що хворим на ГЛ зазвичай ем пірично призначають антибактеріальні препарати, такі як рифампіцин, гентаміцин, цефалоспорини тощо; антимікотики — амфотерицин В, клотрима зол. Однак така терапія часто не є ефективною, по требує періодичної зміни препаратів різних класифі каційних груп, що призводить до недоцільного ліку вання, підвищення його вартості, чинить додаткову токсичну дію на послаблений організм, провокує по яву резистентних форм мікроорганізмів, що в цілому погіршує стан пацієнтів з інфекційнозапальними ускладненнями та подовжує термін лікування. Ок рім того, поява інфекційнозапальних ускладнень потребує призупинення курсу протокольної ци тостатичної терапії, що фактично спричиняє нако пиченню маси пухлинного клону та, як наслідок, прогресуванню основного захворювання.
У клініці захворювань системи крові співробіт никами лабораторії мікробіології та протиінфек ційного імунітету обстежено 70 пацієнтів із різними варіантами ГЛ. Серед них — 28 чоловіків і 27 жінок, хворих на ГМЛ, та 11 чоловіків і 4 жінки, хворих на ГЛЛ. У результаті проведених досліджень встанов лено наявність дисбіотичних порушень у мікробіо ценозі біотопу кишечнику хворих на ГЛ упродовж цитостатичної та імуносупресивної ХТ: зниження на декілька порядків від норми або повна відсут ність біфідобактерій, лактобактерій та ентерококів, що презентують резидентну анаеробну та факульта тивноанаеробну мікрофлору, і перевищення фізіо логічної чисельності стафілококів, дріжджів, умов но патогенних грамнегативних бактерій.
Результати наших досліджень щодо моніторин гу стану мікробіоценозів окремих біотопів, зокре ма носової порожнини та зіва хворих на лейкемію, сприяли завчасному виявленні потенційних збудни ків інфекційнозапальних ускладнень та у разі ви никнення останніх — включати до курсу етіотропної терапії антибіотики та/або антимікотики відповід но до установленої індивідуальної чутливості шта мів. Ефективність антибактеріальної терапії відзна чали через зникнення фебрілітету через 24–48 год, відсутность нових вогнищ інфекції, зменшення або усунення старих. У процесі клінічних спостережень встановлено, що включення до курсу протипухлин ного лікування адекватної етіотропної терапії, що базується на результатах мікробіологічних дослід жень з урахуванням індивідуальної чутливості по тенційних мікробних агентів, приводить до покра щення стану хворих та дозволяє скоротити термін їх лікування порівняно з тими, яким антиінфекцій ні препарати призначають емпірично.
Паралельно із досягненнями в протипухлинній та антибактеріальній терапії при ГЛ підвищилась частота опортуністичних грибкових інфекцій. Най частіше це Саndida і Aspergillus species, Cryptococcus neoformans. При виникненні нейтропенії, яка трива ла більше 3 тиж, зростає ризик виникнення аспер гильозу, особливо при рівні циркулюючих грануло цитів менше 100 клітин у 1 мкл. Дуже важливим при виникненні або очікуванні тривалої (більше 2–3 тиж) нейтропенії є попередження мікотичної інфекції. Для профілактики грибкової інфекції застосовують флуко назол 150–400 мг/добу, амфотеріцин В 1 мг/кг в/в 3 рази на тиждень або ітраконазол 5–10 мг/кг/добу, ще краще — ліпосомальний амфотеріцин В (Амбі зом) 1 мг/кг/добу. Лікування інвазивної мікотичної інфекції, що розвинулась, проводять амфотеріци ном В у дозі 1–2 мг/кг/добу або Амбізомом у дозі 3– 5 мг/кг/добу [2, 6].
Candidaalbicans виявляють у 80% хворих, які отри мали протибактеріальну терапію. Але найбільш па тогенною є Candida tropicans, що відзначають значно рідше. Клінічні прояви кандидозу теж можуть коли ватися від легких форм стоматиту до кандидемій і ме тастатичнихінфекцій, що загрожують життю хворого. Ураження ротової порожнини і глотки досить добре лікуються клотримазолом per os. У випадку рефрак терності флори до цього препарату існує альтерна тивний варіант — Нізорал (кетоконазол) або Діф люкан (флуконазол). Лікування кандидозного ура ження стравоходу залежить від гематологічного та клінічного статусу пацієнта. У легких випадках до статньо призначення флуконазолу. Хворим з агра нулоцитозом, лихоманкою та високим ризиком ди семенації призначають амфотеріцин В. Терапія сис темних і глибоких кандидозів повинна бути з самого початку дуже агресивною: амфотеріцин Вунаростаю чих дозах вводять інколи до кількох місяців. Ефектив ним є поєднання амфотеріцину В із флуконазолом. З метою зниження нефротоксичної дії амфотеріци ну В доцільно вводити його у вигляді жирових емуль сій. Амбізом — ліпосомальний амфотеріцин В — має більшу ефективність і менше побічних проявів (міє лосупресія, нефротоксичність, гіпокаліємія, гіпо магніємія) [11].
Існує багато патогенних штамів Aspergillus, але найбільш клінічно значущі — це Aspergillus fumigatus i Aspergillus flavus. При глибокому агранулоцитозі інва зивні та дисеміновані форми аспегільозу виявляють ся практично не чутливими до терапії амфотеріцином та ітроконазолом. У стаціонарах конідії Aspergillus мо жуть колонізувати повітря, систему вентиляції. Інга ляція конідій у параназальні синуси і легені є основ ними вхідними воротами для інфекції. Патологічні стани, що викликані цим збудником, можуть варію вати від безсимптомної колонізації до утворення ас пергільоми та інвазивних аспергільозів. Основним препаратом для лікування аспергильозу є також ам фотеріцин В, але його терапевтичний ефект зале жить від раннього виявлення захворювання. Хво
рим з гранулоцитопенією та лихоманкою протягом 7 днів обов’язково емпірично призначають амфо теріцин В у дозі 0,5 мг/кг. Якщо діагностовано ас пергильоз, доза амфотеріцину негайно збільшується до 1,0–1,5 мг/кг. Тривалість терапії встановлюється індивідуально. Припинення лікування амфотеріци ном В можливе тільки при відновленні кількості гра нулоцитів у периферичній крові. В окремих випадках є доцільним додавання до амфотеріцину ітраконазо лу. Приблизно у половини пацієнтів після повтор них курсів ХТ виникає рецидив аспергильозу. Тому деякими авторами пропонується проводити про філактичні курси амфотерицином В і ітраконазолом за 48 год до початку реіндукційної терапії і продов жувати їх до відновлення гемопоезу [6].
Дуже загрозливим ускладненням цитостатично го лікування є некротична ентеропатія, що вини кає внаслідок ураження слизової оболонки тонкої та товстої кишки і часто супроводжується ентераль ною кровотечею. Найбільш тяжкі її прояви — це пе ритоніт та грамнегативний сепсис. Для попереджен ня цього ускладнення треба вчасно починати анти бактеріальну та протигрибкову терапію, що описана раніше. При виникненні симптомів ентеропатії до лікування додають антибіотики, що не абсорбують ся, внутрішньо — гентаміцин 200 мг/добу, канамі цин 1,5 г/добу або поліміксин М 0,5 г 4 рази на добу. Крім того, треба перевести хворого на повне паренте ральне харчування, дотримуючись енергетичної цін ності 30–45 ккал/кг/добу при об’ємі загальної кіль кості рідини 35–40 мл/кг/добу [4]. Для попереджен ня ентеропатії, що виникла внаслідок застосування проміжних та високих доз метотрексату, використо вують антидот метотрексату кальцій фолінат, який необхідно починати вводити через 24 год після ци тостатику і у подальшому за схемою в індивідуально розрахованій дозі.
Ще актуальнішою проблемою, ніж некротична ентеропатія, є псевдомембранознийколіт, виникнення якого пов’язане з тривалим застосуванням антибіо тиків широкого спектра дії. Відомо, що найчастіше це ускладнення зумовлюється грампозитивним анае робом Clostridium difficile. Лікування псевдомембра нозного коліту складається з негайної відміни анти біотика, що став причиною розвитку коліту, та при значення ванкоміцину внутрішньо по 125 мг 4 рази на добу або метронідазолу внутрішньо по 250 мг теж 4 рази на добу [17].
Для профілактики вірусної інфекції застосову ють ацикловір по 5 мг/кг кожні 8 год, оральний ганцикловір 3 г/добу. При виникненні лихоманки нез’ясованого генезу в період важкої мієлосупресії необхідно виключити CMVвірусемію молекуляр нобіологічними методами, зокрема за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Лікування CMVінфекції, що доведена, включає внутрішньо венне введення ганцикловіру у дозі 10 мг/кг/добу та імуноглобуліну для внутрішньовенного введення в дозі 0,4 г/кг/добу 4 дні [5, 9].
За останні роки досягнуті значні успіхи в ліку ванні хворих на ГЛ. Однак ці результати погіршу ються при виникненні у пацієнтів цієї групи тако го загрозливого ускладнення як вірусні гепатити В і С. Їх виникнення у період проведення специфіч ної ХТ призводить до необхідності припинення те рапії, що знижує ефективність лікування й підви щує частоту рецидивів. Базисну терапію вірусних гепатитів В і С становлять препарати рекомбінат ного інтерферону альфа. Застосування інтерферо ну альфа при лікуванні вірусних гепатитів зумовле но його противірусною та імуномодулюючою дією. Основним показанням для призначення інтерфе ронів при парентеральних гепатитах є реплікація вірусу, що найкраще виявляють методом ПЛР. Го ловною метою противірусної терапії у таких випад ках є контроль інфекційності вірусу, а також попе редження розвитку цирозу печінки і гепатоцелю лярного раку.
Нормальне функціювання імунної системи мож ливе тільки в умовах білковоенергетичної достат ності, що потребує адекватного харчування. По рушення харчування — важлива проблема в он когематологічній практиці. Впродовж перебігу захворювання та лікування пухлинного процесу підвищуються процеси катаболізму, виникає ін токсикація, зменшується маса тіла. Нудота та блю вання на фоні ХТ, стоматити та інші ускладнення погіршують нормальне харчування та забезпечен ня організму необхідними речовинами. Для попов нення абсолютно необхідних для підтримки віталь них функцій запасів енергії включаються механізми глюконеогенезу, що поглиблює процеси катаболіз му, наслідки чого можуть бути фатальними. Тому вкрай важливою є проблема адекватного харчуван ня хворого гематологічного профілю, як ентераль ного, так і парентерального, розрахунок необхідної енергетичної цінності якого наведено вище. Для профілактики нудоти та блювання застосовують ан тиеметики: тропісетрон 5 мг/добу, ондансетрон 8 мг 2–3 рази на добу, осетрон та інші.
При лікуванні геморагічного синдрому, що ви ник на фоні критичної тромбоцитопенії, застосо вують трансфузії тромбоконцентрату. Якщо роз винувся ДВЗ-синдром, крім тромбоконцентра ту, необхідні трансфузії свіжозамороженої плазми (800–1000 мл/добу) із одночасним застосуванням гепарину (до 5000 од. на одну дозу плазми). У випад ках важких лейкемічних коагулопатій, насамперед при гострій промієлоцитарній лейкемії, у комплекс ну терапію включають високі дози інгібіторів про теолізу — контрікалу, апротиніну та ін. При крово течах, що загрожують життю хворого, застосовують рекомбінантний активований фактор VII (НовоСе вен) у дозах, які рекомендуються при тромбоцито
ЛІТЕРАТУРА
Алехина ЛК, Клясова ГА, Сперанская ЛЛ и др. Грамотри цательные бактериемии при нейтропении. Матер ІВсероссъез да гематол (16–18 апреля 2002 г, Москва). 2002: 38.
Багирова НС, Дмитриева НВ. Дрожжевые грибы: иден тификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. Инфекцииипротивомик робная терапия 2001; (3): 178–82.
Волкова МА. Клиническая онкогематология. М: Меди цина. 2001. 576 с.
Волкова МА. Гранулоцитарный колониестимулирую щий фактор граноцит и его клиническое применение. Тер ар хив 1998; (4): 80–4.
Долгих МС. Герпесвирусные инфекции у иммунодефи цитных пациентов. Тер архив 2001; (11): 59–65.
Клясова ГА, Савченко ВГ. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической ней тропенией. Проблемы гематол 1998; (4): 54–60.
Митюшкина ТА, Овечкина НВ, Кац ТГидр. Значение микробиологических исследований для повышения эффективности профилактики и лечения инфекций у иммунокомпрометиро ванных больных. Гематол трансфузиол 1998; 43 (6): 22–5.
Птушкин ВВ, Сидоренко СС. Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией. Учебнометод пособие для врачей Nextar. М, 2000. 49 с.
Рехтина ИГ. Цитомегаловирусная мононуклеозная ре акция как причина лихорадки неясного генеза. Тер архив 2001; (11): 65–7.
Третяк НН, Горяинова НВ, Перехрестенко ТП. Современные возможности гемостатической терапии угрожающих жизни кровотечений у больных острыми миелобластными лейкемия ми. Гематологія і переливання крові 2006: 350–3.
Beyer J, Schwartz S, Heinemann V, et al. Strategies in prevention of invasive pulmonary aspergillosis in immunosupressed or neutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 911–7.
Carratala J. The antibioticlock technique for therapy of
«highly needed» infected catheters. Clin Microbiol Infect 2002; (8): 282–9.
Como JA, William E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. Drug therapy 1994; 330: 263–70.
Johnston E, Kinstler J, Blackwell S, et al. Randomized dose escalating study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2522–8.
Ozer H, Armitage JO, Bennet CL, et al. 2000 Update of recommendations for the use of hematopoietic colonystimulating factors. J Clin Oncol 2000; 18: 3558–85.
Robert E, Eugene J, William E, Sally H. Case records of the massachusets general hospital. Drug therapy 1994; 334: 1461–6.
Rolston Kenneth VI, Tarrand Jeffrey J. Pseudomonas aeruginosa still a frequent pathogen in patients with cancer. 11year experience at a comprehensive cancer center. Clin Infect Diseases 1999; 29 (2): 463–4.
патіях та гемофілії — 90 мг/кг внутрішньовенно бо
люсно кожні 2–4 год до зупинки кровотечі під конт ролем коагулограми [10].
Без коментарів » Додати коментар