АЛГОРИТМИ ТЕРАПІЇ СУПРОВОДУ ПРИ ГОСТРИХ ЛЕЙКЕМІЯХ

У досягненні та збереженні позитивних резуль­ татів лікування хворих на гострі лейкемії (ГЛ) важ­ ливу роль відіграє вчасно застосована та адекватна супровідна терапія, що включає боротьбу з інфек­ ційними та геморагічними ускладненнями, транс­ фузійну та детоксикаційну терапію. У зв’язку із наявністю у більшої частини пацієнтів анемічного синд­рому для його компенсації проводять транс­ фузії еритроцитної маси до підвищення рівня гемо­ глобіну у периферичній крові вище 70 г/л (у хворих похилого віку — вище 80 г/л). Починаючи курс ін­ дукційної хіміотерапії (ХТ) хворим із гіперлейкоцитозом (особливо вище 100,0 х 109/л) з метою змен­ шення кількості лейкоцитів у периферичній крові та попередження виникнення тумор-лізіс-синд­рому, проводять передфазне лікування: при гострій мієлобластній лейкемії (ГМЛ) — гідроксисечови­ ною у дозі 60–100 мг/кг на добу, при гострій лімфо­ бластній лейкемії (ГЛЛ) — преднізолоном 40 мг/м2 7 днів та вінкристином 2 мг/добу в/в в 1­й день на фоні гіпергідратації (до 3 л/м2/добу) із форсиру­ ваним діурезом та прийомом алопурінолу (600– 800 мг/добу). При можливості застосовують лей­ коцитаферез. Крім того, необхідно підтримувати лужну реакцію сечі за допомогою внутрішньовен­ них інфузій натрію гідрокарбонату [3]. Одним з найчастіших ускладнень цитостатичного лікування хворих на ГЛ є мукозит. Для попередження виник­ нення та лікування мукозиту необхідно полоскати ротову порожнину 0,05–0,12% розчином хлоргекси­ дину, 2% розчином натрію гідрокарбонату, розчи­ нами антибіотиків (гентаміцину, поліміксину, ам­ фотеріцину) не менш ніж 4 рази на день [8]. Причи­ ною важких стоматитів, некротично­виразкових гінгівитів є змішана інфекція, яка включає грампо­ зитивну флору, анаероби та гриби. Частіше за все відзначають стоматити, викликані Candida albicans. Можуть виявляти й вірусні стоматити, що є «вхід­ ними воротами» для бактеріальної суперінфекції. Лікування — застосування флуконазолу, ациклові­ ру, метронідазолу тощо — залежно від відокремле­ ного збудника [3, 6]. Периректальний целюлит (пе­ риректальний мукозит) — найчастіше викликається Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E. coli, стрептококами групи D, анаеробами. Протимік­ робна терапія у таких випадках потребує включен­

ня протианаеробних і антипсевдомонадних антибіо­ тиків. Дуже важливим є раннє призначення такого лікування: при виникнення перших скарг на біль та перших симптомів. Додатково призначають сидячі ванночки 3–4 рази на день, проносні препарати, діє­ ту із обмеженням рослинної клітковини [8].

ГЛ завжди дебютує на фоні дефекту імуніте­ ту внаслідок пригнічення нормального кровотво­ рення пухлинним процесом. Специфічне лікуван­ ня поглиблює цей дефіцит. Мієлосупресія, наслід­ ком якої є периферична панцитопенія, — головне ускладнення ХТ. Окрім кількісних порушень, у хво­ рих на гемобластози відзначають порушення функ­ ції нейтрофілів: міграції, хемотаксису, фагоцитозу. Кортикостероїди, особливо у поєднанні з цитоста­ тиками, теж негативно впливають на стан імуніте­ ту пацієнта. На цьому фоні у хворих на ГЛ більше ніж у 50% випадків виявляють тяжкі інфекційно­за­ пальні ускладнення, що часто призводять до смер­ ті пацієнтів.

Система імунітету (зокрема місцевий імунітет)

може перешкоджати розвитку інфекції екзоген­ ними мікроорганізмами, якщо їх кількість менша мінімального порогу, необхідного для утворення колоній. Але в організмі хворого на ГЛ, особли­ во у стані нейтропенії, порушені усі відомі захисні бар’єри. Небезпеку зумовлюють повторні і більш тривалі контакти з патогеном, особливо при ушкод­ женні шкіри, слизових оболонок, катетеризації. По­ рушення цілісності шкіряних та слизових бар’єрів, дефекти у фагоцитарному захисті призводять до колонізації мікроорганізмів. Це також спричиняє те, що більшість антибіотиків пригнічує діяльність анаеробної флори, яка у звичайних умовах попе­ реджає розповсюдженість багатьох аеробів [12]. Для запобігання інвазії резидентної мікрофлори зі шкі­ ри, слизових оболонок дихальних шляхів і шлун­ ково­кишкового тракту профілактично застосову­ ють протимікробні препарати, що дозволяє знизити ризик розвитку інфекції. У виборі емпіричної анти­ бактеріальної терапії вагоме значення має прогно­ зування тривалості агранулоцитозу та його ступінь. Для цього необхідно враховувати також внутрішньо­ госпітальну флору гематологічного відділення. Для профілактики інфекційних усклад­нень на фоні мієло­ депресії й агранулоцитозу використовують селек­

тивну деконтамінацію шлунково­кишкового трак­ ту вже від початку ХТ. Найчастіше використовують ципрофлоксацин по 500 мг 2 рази на добу у комбі­ нації із протигрибковими препаратами — флукона­ золом 200–400 мг/добу або Нізоралом 400 мг/добу. Рекомендується також призначення ко­тримоксазо­ лу (Бісептолу) по 2 таблетки (960 мг) 2 рази на добу із ністатином 4 000 000–600 000 ОД/добу. Критерієм відміни препаратів, що застосовуються для селек­ тивної деконтамінації, є підвищення кількості лей­ коцитів більше 1,0 х 109/л. При підвищенні темпера­ тури тіла хворого більше 38 °С негайно призначають антибіотики широкого спектра дії для внутрішньо­ венного введення у максимальних дозах. Найбільш єфективною є комбінація антибіотиків широко­ го спектра дії із модифікаціями через 24–48 год від початку терапії. Рекомендуються цефалоспорини 3­го та 4­го поколінь у комбінації з амікацином або азлоциліном, імепенеми (тієнам 2 г/добу, меронем 2–4 г/добу) у комплексі із ванкоміцином (2 г/добу) або таргоцидом [6].

Глибина і тривалість нейтропенії завжди корелює із важкістю інфекції. Період напівжиття циркулюю­ чих гранулоцитів становить 6–7 год, вони дуже чут­ ливі до циторедуктивної терапії. Відомо, що після за­ вершення індукційного курсу нейтропенія при ГМЛ може тривати більше місяця. Тому для скорочення

терміну нейтропенії застосовують Г­КСФ у дозі 1– 5 мг/кг/добу, а також ИЛ­1, ИЛ­3 [4, 14, 15].

Ендогенна флора — це ретельно збалансований симбіоз для кожного індивідуума. Однак, незважаю­ чи на це, 80% інфекцій у хворих на ГЛ зумовлює саме ендогенна флора, половина якої отримана під час госпіталізації. Етіологічним фактором інфекційно­ запальних ускладнень у пацієнтів із послабленням захисних механізмів організму стають представники нормальної та умовно­патогенної мікрофлори шкі­ ри, слизових оболонок носової порожнини та зіва, шлунково­кишкового тракту, а також представни­ ки екзогенної мікрофлори. На фоні інтенсивної ан­ тибіотикотерапії видовий склад мікрофлори верхніх дихальних шляхів різко змінюється. При цьому від­ значають зменшення висіву фірмакутної мікрофло­ ри та підвищення кількості представників грацилі­ кутних бактерій [8].

Значну роль щодо виникнення бактеріальних інфекцій у хворих онкогематологічного профілю відіграють грацилікутні бактерії родів Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Pseudomonas. За даними різних авторів ці збудники висіваються з патологічних осе­ редків у 13–29% випадків [1, 7, 16].

Результати мікробіологічних дослідженнь ма­ теріалу біотопів хворих свідчать про поліетіологіч­ ність інфекційно­запальних процесів. Незважаю­ чи на широке коло антибіотиків для емпіричної або специфічної терапії пацієнтів з гемобластоза­ ми, проблема боротьби з інфекційно­запальними ускладненнями у цих хворих остаточно не виріше­ на. Враховуючи імунодепресивний стан хворих на

гострі лейкемії, перспективним є розробка комп­ лексу мікробіологічних, імунологічних та клініч­ них критеріїв прогнозування щодо виникнення і розвитку інфекційно­запальних ускладнень з ме­ тою призначення профілактичного та супровідно­ го етіотропного їх лікування.

Слід відзначити, що хворим на ГЛ зазвичай ем­ пірично призначають антибактеріальні препарати, такі як рифампіцин, гентаміцин, цефалоспорини тощо; антимікотики — амфотерицин В, клотрима­ зол. Однак така терапія часто не є ефективною, по­ требує періодичної зміни препаратів різних класифі­ каційних груп, що призводить до недоцільного ліку­ вання, підвищення його вартості, чинить додаткову токсичну дію на послаблений організм, провокує по­ яву резистентних форм мікроорганізмів, що в цілому погіршує стан пацієнтів з інфекційно­запальними ускладненнями та подовжує термін лікування. Ок­ рім того, поява інфекційно­запальних ускладнень потребує призупинення курсу протокольної ци­ тостатичної терапії, що фактично спричиняє нако­ пиченню маси пухлинного клону та, як наслідок, прогресуванню основного захворювання.

У клініці захворювань системи крові співробіт­ никами лабораторії мікробіології та протиінфек­ ційного імунітету обстежено 70 пацієнтів із різними варіантами ГЛ. Серед них — 28 чоловіків і 27 жінок, хворих на ГМЛ, та 11 чоловіків і 4 жінки, хворих на ГЛЛ. У результаті проведених досліджень встанов­ лено наявність дисбіотичних порушень у мікробіо­ ценозі біотопу кишечнику хворих на ГЛ упродовж цитостатичної та імуносупресивної ХТ: зниження на декілька порядків від норми або повна відсут­ ність біфідобактерій, лактобактерій та ентерококів, що презентують резидентну анаеробну та факульта­ тивно­анаеробну мікрофлору, і перевищення фізіо­ логічної чисельності стафілококів, дріжджів, умов­ но патогенних грамнегативних бактерій.

Результати наших досліджень щодо моніторин­ гу стану мікробіоценозів окремих біотопів, зокре­ ма носової порожнини та зіва хворих на лейкемію, сприяли завчасному виявленні потенційних збудни­ ків інфекційно­запальних ускладнень та у разі ви­ никнення останніх — включати до курсу етіотропної терапії антибіотики та/або антимікотики відповід­ но до установленої індивідуальної чутливості шта­ мів. Ефективність антибактеріальної терапії відзна­ чали через зникнення фебрілітету через 24–48 год, відсутность нових вогнищ інфекції, зменшення або усунення старих. У процесі клінічних спостережень встановлено, що включення до курсу протипухлин­ ного лікування адекватної етіотропної терапії, що базується на результатах мікробіологічних дослід­ жень з урахуванням індивідуальної чутливості по­ тенційних мікробних агентів, приводить до покра­ щення стану хворих та дозволяє скоротити термін їх лікування порівняно з тими, яким антиінфекцій­ ні препарати призначають емпірично.

Паралельно із досягненнями в протипухлинній та антибактеріальній терапії при ГЛ підвищилась частота опортуністичних грибкових інфекцій. Най­ частіше це Саndida і Aspergillus species, Cryptococcus neoformans. При виникненні нейтропенії, яка трива­ ла більше 3 тиж, зростає ризик виникнення аспер­ гильозу, особливо при рівні циркулюючих грануло­ цитів менше 100 клітин у 1 мкл. Дуже важливим при виникненні або очікуванні тривалої (більше 2–3 тиж) нейтропенії є попередження мікотичної інфекції. Для профілактики грибкової інфекції застосовують флуко­ назол 150–400 мг/добу, амфотеріцин В 1 мг/кг в/в 3 рази на тиждень або ітраконазол 5–10 мг/кг/добу, ще краще — ліпосомальний амфотеріцин В (Амбі­ зом) 1 мг/кг/добу. Лікування інвазивної мікотичної інфекції, що розвинулась, проводять амфотеріци­ ном В у дозі 1–2 мг/кг/добу або Амбізомом у дозі 3– 5 мг/кг/добу [2, 6].

Candidaalbicans виявляють у 80% хворих, які отри­ мали протибактеріальну терапію. Але найбільш па­ тогенною є Candida tropicans, що відзначають значно рідше. Клінічні прояви кандидозу теж можуть коли­ ватися від легких форм стоматиту до кандидемій і ме­ тастатичнихінфекцій, що загрожують життю хворого. Ураження ротової порожнини і глотки досить добре лікуються клотримазолом per os. У випадку рефрак­ терності флори до цього препарату існує альтерна­ тивний варіант — Нізорал (кетоконазол) або Діф­ люкан (флуконазол). Лікування кандидозного ура­ ження стравоходу залежить від гематологічного та клінічного статусу пацієнта. У легких випадках до­ статньо призначення флуконазолу. Хворим з агра­ нулоцитозом, лихоманкою та високим ризиком ди­ семенації призначають амфотеріцин В. Терапія сис­ темних і глибоких кандидозів повинна бути з самого початку дуже агресивною: амфотеріцин Вунаростаю­ чих дозах вводять інколи до кількох місяців. Ефектив­ ним є поєднання амфотеріцину В із флуконазолом. З метою зниження нефротоксичної дії амфотеріци­ ну В доцільно вводити його у вигляді жирових емуль­ сій. Амбізом — ліпосомальний амфотеріцин В — має більшу ефективність і менше побічних проявів (міє­ лосупресія, нефротоксичність, гіпокаліємія, гіпо­ магніємія) [11].

Існує багато патогенних штамів Aspergillus, але найбільш клінічно значущі — це Aspergillus fumigatus i Aspergillus flavus. При глибокому агранулоцитозі інва­ зивні та дисеміновані форми аспегільозу виявляють­ ся практично не чутливими до терапії амфотеріцином та ітроконазолом. У стаціонарах конідії Aspergillus мо­ жуть колонізувати повітря, систему вентиляції. Інга­ ляція конідій у параназальні синуси і легені є основ­ ними вхідними воротами для інфекції. Патологічні стани, що викликані цим збудником, можуть варію­ вати від безсимптомної колонізації до утворення ас­ пергільоми та інвазивних аспергільозів. Основним препаратом для лікування аспергильозу є також ам­ фотеріцин В, але його терапевтичний ефект зале­ жить від раннього виявлення захворювання. Хво­

рим з гранулоцитопенією та лихоманкою протягом 7 днів обов’язково емпірично призначають амфо­ теріцин В у дозі 0,5 мг/кг. Якщо діагностовано ас­ пергильоз, доза амфотеріцину негайно збільшується до 1,0–1,5 мг/кг. Тривалість терапії встановлюється індивідуально. Припинення лікування амфотеріци­ ном В можливе тільки при відновленні кількості гра­ нулоцитів у периферичній крові. В окремих випадках є доцільним додавання до амфотеріцину ітраконазо­ лу. Приблизно у половини пацієнтів після повтор­ них курсів ХТ виникає рецидив аспергильозу. Тому деякими авторами пропонується проводити про­ філактичні курси амфотерицином В і ітраконазолом за 48 год до початку реіндукційної терапії і продов­ жувати їх до відновлення гемопоезу [6].

Дуже загрозливим ускладненням цитостатично­ го лікування є некротична ентеропатія, що вини­ кає внаслідок ураження слизової оболонки тонкої та товстої кишки і часто супроводжується ентераль­ ною кровотечею. Найбільш тяжкі її прояви — це пе­ ритоніт та грамнегативний сепсис. Для попереджен­ ня цього ускладнення треба вчасно починати анти­ бактеріальну та протигрибкову терапію, що описана раніше. При виникненні симптомів ентеропатії до лікування додають антибіотики, що не абсорбують­ ся, внутрішньо — гентаміцин 200 мг/добу, канамі­ цин 1,5 г/добу або поліміксин М 0,5 г 4 рази на добу. Крім того, треба перевести хворого на повне паренте­ ральне харчування, дотримуючись енергетичної цін­ ності 30–45 ккал/кг/добу при об’ємі загальної кіль­ кості рідини 35–40 мл/кг/добу [4]. Для попереджен­ ня ентеропатії, що виникла внаслідок застосування проміжних та високих доз метотрексату, використо­ вують антидот метотрексату кальцій фолінат, який необхідно починати вводити через 24 год після ци­ тостатику і у подальшому за схемою в індивідуально розрахованій дозі.

Ще актуальнішою проблемою, ніж некротична ентеропатія, є псевд­омембранознийколіт, виникнення якого пов’язане з тривалим застосуванням антибіо­ тиків широкого спектра дії. Відомо, що найчастіше це ускладнення зумовлюється грампозитивним анае­ робом Clostridium difficile. Лікування псевдомембра­ нозного коліту складається з негайної відміни анти­ біотика, що став причиною розвитку коліту, та при­ значення ванкоміцину внутрішньо по 125 мг 4 рази на добу або метронідазолу внутрішньо по 250 мг теж 4 рази на добу [17].

Для профілактики вірусної інфекції застосову­ ють ацикловір по 5 мг/кг кожні 8 год, оральний ганцикловір 3 г/добу. При виникненні лихоманки нез’ясованого генезу в період важкої мієлосупресії необхідно виключити CMV­вірусемію молекуляр­ но­біологічними методами, зокрема за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Лікування CMV­інфекції, що доведена, включає внутрішньо­ венне введення ганцикловіру у дозі 10 мг/кг/добу та імуноглобуліну для внутрішньовенного введення в дозі 0,4 г/кг/добу 4 дні [5, 9].

За останні роки досягнуті значні успіхи в ліку­ ванні хворих на ГЛ. Однак ці результати погіршу­ ються при виникненні у пацієнтів цієї групи тако­ го загрозливого ускладнення як вірусні гепатити В і С. Їх виникнення у період проведення специфіч­ ної ХТ призводить до необхідності припинення те­ рапії, що знижує ефективність лікування й підви­ щує частоту рецидивів. Базисну терапію вірусних гепатитів В і С становлять препарати рекомбінат­ ного інтерферону альфа. Застосування інтерферо­ ну альфа при лікуванні вірусних гепатитів зумовле­ но його противірусною та імуномодулюючою дією. Основним показанням для призначення інтерфе­ ронів при парентеральних гепатитах є реплікація вірусу, що найкраще виявляють методом ПЛР. Го­ ловною метою противірусної терапії у таких випад­ ках є контроль інфекційності вірусу, а також попе­ редження розвитку цирозу печінки і гепатоцелю­ лярного раку.

Нормальне функціювання імунної системи мож­ ливе тільки в умовах білково­енергетичної достат­ ності, що потребує адекватного харчування. По­ рушення харчування — важлива проблема в он­ когематологічній практиці. Впродовж перебігу захворювання та лікування пухлинного процесу підвищуються процеси катаболізму, виникає ін­ токсикація, зменшується маса тіла. Нудота та блю­ вання на фоні ХТ, стоматити та інші ускладнення погіршують нормальне харчування та забезпечен­ ня організму необхідними речовинами. Для попов­ нення абсолютно необхідних для підтримки віталь­ них функцій запасів енергії включаються механізми глюконеогенезу, що поглиблює процеси катаболіз­ му, наслідки чого можуть бути фатальними. Тому вкрай важливою є проблема адекватного харчуван­ ня хворого гематологічного профілю, як ентераль­ ного, так і парентерального, розрахунок необхідної енергетичної цінності якого наведено вище. Для профілактики нуд­оти та блювання застосовують ан­ тиеметики: тропісетрон 5 мг/добу, ондансетрон 8 мг 2–3 рази на добу, осетрон та інші.

При лікуванні геморагічного синд­рому, що ви­ ник на фоні критичної тромбоцитопенії, застосо­ вують трансфузії тромбоконцентрату. Якщо роз­ винувся ДВЗ-синд­ром, крім тромбоконцентра­ ту, необхідні трансфузії свіжозамороженої плазми (800–1000 мл/добу) із одночасним застосуванням гепарину (до 5000 од. на одну дозу плазми). У випад­ ках важких лейкемічних коагулопатій, насамперед при гострій промієлоцитарній лейкемії, у комплекс­ ну терапію включають високі дози інгібіторів про­ теолізу — контрікалу, апротиніну та ін. При крово­ течах, що загрожують життю хворого, застосовують рекомбінантний активований фактор VII (НовоСе­ вен) у дозах, які рекомендуються при тромбоцито­

ЛІТЕРАТУРА

1. Алехина ЛК, Клясова ГА, Сперанская ЛЛ и др. Грамотри­ цательные бактериемии при нейтропении. Матер ІВсероссъез­ да гематол (16–18 апреля 2002 г, Москва). 2002: 38.

2. Багирова НС, Дмитриева НВ. Дрожжевые грибы: иден­ тификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. Инфекцииипротивомик­ робная терапия 2001; (3): 178–82.

3. Волкова МА. Клиническая онкогематология. М: Меди­ цина. 2001. 576 с.

4. Волкова МА. Гранулоцитарный колониестимулирую­ щий фактор граноцит и его клиническое применение. Тер ар­ хив 1998; (4): 80–4.

5. Долгих МС. Герпесвирусные инфекции у иммунодефи­ цитных пациентов. Тер архив 2001; (11): 59–65.

6. Клясова ГА, Савченко ВГ. Тактика антибиотической тера­пии инфекционных осложнений у больных с критической ней­ тропенией. Проблемы гематол 1998; (4): 54–60.

7. Митюшкина ТА, Овечкина НВ, Кац ТГидр. Значение мик­робиологических исследований для повышения эффективности профилактики и лечения инфекций у иммунокомпрометиро­ ванных больных. Гематол трансфузиол 1998; 43 (6): 22–5.

8. Птушкин ВВ, Сидоренко СС. Лечение и профилактика ин­фекции у больных с нейтропенией. Учебно­метод пособие для врачей Nextar. М, 2000. 49 с.

9. Рехтина ИГ. Цитомегаловирусная мононуклеозная ре­ акция как причина лихорадки неясного генеза. Тер архив 2001; (11): 65–7.

10. Третяк НН, Горяинова НВ, Перехрестенко ТП. Современ­ные возможности гемостатической терапии угрожающих жизни кровотечений у больных острыми миелобластными лейкемия­ ми. Гематологія і переливання крові 2006: 350–3.

11. Beyer J, Schwartz S, Heinemann V, et al. Strategies in prevention of invasive pulmonary aspergillosis in immunosupressed or neutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 911–7.

12. Carratala J. The antibiotic­lock technique for therapy of

    «highly needed» infected catheters. Clin Microbiol Infect 2002; (8): 282–9.

13. Como JA, William E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. Drug therapy 1994; 330: 263–70.

14. Johnston E, Kinstler J, Blackwell S, et al. Randomized dose­ escalating study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2522–8.

15. Ozer H, Armitage JO, Bennet CL, et al. 2000 Update of recommendations for the use of hematopoietic colony­stimulating factors. J Clin Oncol 2000; 18: 3558–85.

16. Robert E, Eugene J, William E, Sally H. Case records of the massachusets general hospital. Drug therapy 1994; 334: 1461–6.

17. Rolston Kenneth VI, Tarrand Jeffrey J. Pseudomonas aeruginosa ­ still a frequent pathogen in patients with cancer. 11­year experience at a comprehensive cancer center. Clin Infect Diseases 1999; 29 (2): 463–4.

патіях та гемофілії — 90 мг/кг внутрішньовенно бо­

люсно кожні 2–4 год до зупинки кровотечі під конт­ ролем коагулограми [10].