ТЕРАПІЯ СУПРОВОДУ ХІМІОПРОМЕНЕВОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ШИЙКИ МАТКИ

ВСТУП

Розвиток променевих методів лікування знач­ ною мірою обмежений променевими ушкоджен­ нями нормальних тканин, що знижує якість жит­ тя, підвищує ризик виникнення індукованого раку і може навіть призвести до смерті пацієнтів. Успіх променевої терапії (ПТ) лише приблизно на 50% за­ лежить від індивідуальної чутливості пухлини. Це означає, що сучасний етап забезпечення якості по­ требує не тільки технічного переоснащення радіо­ логічних відділень і покращання топометричних параметрів. Підвищення якості ПТ не може і не повинно поширюватися тільки на нові технології. Це більш широкий комплекс заходів щодо конт­ ролю якості променевого лікування [7], який має на меті не тільки підвищення його ефективності, але й зменшення негативної побічної дії.

Проблема якості життя пацієнтів онкологіч­

ного профілю в цілому за останні роки викликає особливий інтерес у дослідників. Якість життя — один із ключових параметрів при вивченні кінце­ вих результатів лікування хворих і один із критеріїв ефективності терапії. За визначенням ВООЗ якість життя, пов’язана із здоров’ям, — це поєднання фі­ зичного, психологічного, соціального благополуч­ чя, а не просто відсутність захворювання. Лікуван­ ня поширених злоякісних новоутворень потребує виконання комбінованих оперативних втручань, що призводить до стійкого порушення таких важ­ ливих функцій, як здатність до пересування, жу­ вання, ковтання, мови, дихання та формуван­ ня виражених косметичних дефектів. У резуль­ таті страждає психіка хворого, він стає замкнутим, дратівливим, ускладнюється спілкування з оточую­

чими людьми. Раннє і повноцінне включення реа­ білітаційних міроприємств сприяє попередженню важких психічних, функціональних і косметич­ них порушень, що приводять до інвалідизації хво­ рих. Дослідження якості життя в онкології відіграє виключно важливу роль як в клінічних досліджен­ нях, так і у клінічній практиці. Зміни показників визначаються етапом розвитку пухлинного проце­ су. На ранніх стадіях онкологічного захворювання фізичний стан пацієнта, як правило, не поруше­ ний, проте існують зміни психологічної та соціаль­ ної функції. На більш пізніх стадіях хворий пере­ живає критичні зміни у всіх сферах діяльності. Уні­ кальність дослідження якості життя заключається в тому, що саме ця методологія відкриває можли­ вості точного опису і виміру складної гами багато­ планових зрушень, що відбуваються у хворих он­ кологічного профілю у процесі розвитку злоякіс­ ної пухлини [7, 10].

Як самостійний засіб лікування поєднана про­

менева терапія (ППТ) застосовується у 75% хворих на поширені форми раку шийки матки (РШМ) [4, 5, 13]. Радикальні програми ППТ передбачають під­ ведення до пухлинного осередка та шляхів лімфо­ генного метастазування максимальних канцероцид­ них доз іонізуючого опромінення. Дозолімітуючим фактором ППТ є толерантність оточуючих пухли­ ну критичних органів. Променеві ушкодження пря­ мої кишки та сечового міхура є основою пізньої про­ меневої патології у цього контингенту хворих і ви­ значають якість їх подальшого життя [2, 12, 13, 14, 16]. Частота пізніх променевих реакцій вказаних суміжних органів за даними різних авторів коли­ вається від 5–10% до 45–50% [2, 17]. Частота вираз­ кових та фістульних променевих ушкоджень даних

органів у різних клініках становить від 0,4–5,5% до 9–11% [3, 8, 15]. Визначальними параметрами пізніх променевих ускладнень є величини сумарних погли­ нальних доз, режими їх фракціонування, об’єм опро­ мінюваної мішені, супутня екстрагенітальна патоло­ гія, а також індивідуальна радіочутливість [6, 12, 15]. Профілактика променевих ускладнень здійснюєть­ ся за допомогою удосконалення засобів візуалізації пухлини, її топографо­анатомічних особливостей; оптимізації допроменевої підготовки, методів пла­ нування променевої ПТ та контролю за її відтворен­ ням; дотримання принципу толерантності доз; за­ стосування профілактичних засобів, спрямованих на попередження променевих реакцій.

Застосування радіомодифікуючих засобів з ме­

тою посилення деструктивних процесів у первин­ ному вогнищі при місцево­поширених формах РШМ потребує особливо ретельного дотримання усіх вищезазначених принципів [1, 11].

У відділі променевої терапії Інституту онкології АМН України розроблений метод променевої тера­ пії при РШМ з використанням радіомодифікаторів, а саме капецитабіну і гідроксисечовини у радіомо­ дифікуючих дозах. Метою даної роботи є аналіз ре­ зультатів застосування цих препаратів, а також за­ собів для гепатопротекції, стимуляції лейкопоезу і імуномодуляції при проведенні ППТ у хворих з поширеними формами РШМ.

ОБ’ЄКТ I МЕТОДИ ДОСЛIДЖЕННЯ

Об’єкт дослідження — 96 хворих на РШМ T3N0­1M0 віком від 31 до 68 років, які увійшли у 3 групи. До 1­ ї входили 36 пацієнток, до 2­ї — 32, до 3­ї (контрольної) — 28. Морфоло­ гічно у всіх хворих 1­ї групи діагностовано епі­ дермоїдний рак різного ступеня диференціації: у 12 — високодиференційований, 19 — низькоди­ ференційований і 5 — недиференційований рак. У пацієнток 2­ї групи відповідно: у 9 — високоди­ ференційований, 15 — низькодиференційований, 8 — недиференційований. За характером пухлин­ ного росту у хворих відзначали: у 25 — ендофітну форму, 43 — змішану. На тіло матки процес по­ ширювався у 18 пацієнток, у 34 — на регіональні лімфовузли. У 11 хворих виявлена гідронефротич­ на трансформація однієї з нирок, зумовлена пух­ линним процесом. У 28 пацієнтів до початку лі­ кування діагностована вторинна залізодефіцитна анемія, 19 — патологія серцево­судинної системи в анамнезі, 23 — захворювання шлунково­кишко­ вого тракту. Хронічний проктосигмоїд виявили у 18 хворих, хронічний цистит — 15.

У 3­й контрольній групі високодиференційо­

ваний плоскоклітинний рак діагностовано у 5 па­ цієнток, у 15 — низькодиференційований, у 8 — недиференційований. У 10 хворих установлено місцево­ендофітну форму раку, 18 — змішану. По­ ширення процесу на тіло матки виявлене у 13 па­ цієнток, ураження регіональних лімфовузлів — 19.

Гідронефротична трансформація нирок діагнос­ тована у 6 випадках, вторинна анемія — 11. Па­ тологія серцево­судинної системи виявлена у 8, шлунково­кишкового тракту — 11. Хронічний проктосигмоїдит та цистит в анамнезі мали від­ повідно 9 і 5 пацієнток.

Усім пацієнткам з вираженою соматичною па­ тологією проводили превентивне медикаментозне лікування з метою запобігання загострень, зумов­ лених променевим та хіміопроменевим впливом.

Допроменеву топометричну підготовку здійсню­ вали на рентгенівському симуляторі SimView 3000 («Siemens», Німеччина). Комп’ютерне дозиметрич­ не планування ПТ проводили індивідуально, з ура­ хуванням особливостей пухлинного процесу.

Хворі 1­ї досліджуваної групи отримували ППТ на фоні капецитабіну у радіомодифікуючих дозах по 300 мг/м2, 2­ї групи — гідроксисечовини у дозі 40 мг/м2 перорально кожні 3 доби протягом усьо­ го курсу променевої терапії.

На першому етапі здійснювали гомогенне дистанційне опромінення малого таза в статично­ му режимі двома зустрічними фігурними полями 14–16 х 16–18 см. Разова осередкова доза (РОД) становила 2 Гр у тт.ОАВ. Опромінення проводили 5 разів на тиждень. Сумарна осередкова доза (СОД) становила 30 Гр за 15 фракцій.

На другому етапі дистанційну променеву тера­ пію (ДПТ) поєднували з брахітерапією на апараті АГАТ­ВУ з джерелом випромінювання Со60. Так­ тику подальшого дистанційного опромінення ви­ значали особливостями пухлинного процесу. За­ лежно від поширення процесу застосовували техно­ логії рухомого опромінення — методики двовісного та чотиривісного коливання. СОД у тт.В стано­ вили 46–50 Гр, РОД 2 Гр 4 рази на тиждень за 8– 10 фракцій. ЧДФ становила 25–33 одиниці. Сеанси брахітерапії проводили раз на тиждень, РОД у тт.А 10 Гр, СОД до 40–50 Гр за 4–5 фракцій.

З метою дезінтоксикації і як гепатопротектор при проведенні ППТ 42 досліджуваним хворим за­ стосовували адеметіонін — активну форму незамін­ ної амінокислоти метіоніну, що займає центральне місце в амінокислотному обміні і є джерелом для утворення інших амінокислот і пептидів, що бе­ руть участь у великій кількості біохімічних реакцій. Препарат є атиповим антидепресантом, що сти­ мулює активність дофамінергічних і серотонінер­ гічних систем. Його прийом дозволяє підвищити загальну активність організму, м’язевий тонус, по­ кращити переносимість навантажень. На сьогодні він є єдиним гепатопротектором з антидепресив­ ним ефектом. Застосування препарату дозволяє не тільки покращити функціональний стан печінки, але й зменшити депресивний стан хворих, змен­ шити слабкість, підвищити настрій і знизити ризик прийому наркотичних препаратів; поєднання гепа­ топротекторних і антидепресивних властивостей обгрунтоаує застосування для підвищення ефек­

тивністі лікування досліджуваних груп хворих. За­ стосовували його внутрішньовенно по 400–800 мг впродовж 2–3 тиж лікування [6, 10].

Експериментальні та клінічні дослідження впро­ довж 70–80 років показали, що порушення імунно­ го стану організму може істотно впливати на ефек­ тивність і прогноз лікування. Оскільки під час про­ ведення хіміопроменевої терапії часто виникають порушення імунного статусу організму, то для його корекції досить широко використовують імуно­ тропні препарати. Проте у ряді випадків інтенсивна імуностимуляція призводить до прогресування зло­ якісного захворювання. У зв’язку з цим поступово інтерес до імунотерапії, як спеціального методу лі­ кування хворих з онкопатологією, істотно знизив­ ся. Останнім часом з розвитком нових уявлень про багатостадійність процесу взаємовідносин пухлини і захисних сил організму і появою оригінальних пре­ паратів з імуномодулюючими властивостями інте­ рес до імунотерапії у комплексному лікуванні при раку помітно виріс у всьому світі. Все більшу ува­ гу дослідників привертають препарати природного пробіотичного походження, що позитивно вплива­ ють на організм, стабілізують і нормалізують функ­ ції як імунної, так і інших систем. Одним із нових препаратів групи природних імуномодуляторів є вітчизняний препарат глюкозаминилмурамилпен­ тапептид, який представляє собою фрагменти клі­ тинної стінки лактобактерій [9]. Препарат можна застосовувати для стимуляції лейкопоезу, при лей­ копеніях та імунодефіцитних станах, у період реа­ білітації після проведення оперативних втручань, для зменшення побічних ефектів хіміо­ та промене­ вої терапії хворих онкологічного профілю. Існують також дані про протипухлинну та антиметастатичну активність препарату, зумовлену його властивістю підвищувати синтез низки цитокинів (ФНП, ІЛ­1, ІЛ­2 тощо), підсилювати цитотоксичні властивості макрофагів і кілерних клітин. Призначали імуномо­ дулятор по 200 мг підшкірно або внутрішньом’язево до 3–5 ін’єкцій з інтервалом 5–7 діб.

Протягом усього лікування хворим проводили санацію піхви, щоденні аплікації жирових сумі­ шей, збагачених ретинол­ацетатом та метилура­ цилом. З метою профілактики променевих рек­ титів та циститів хворим досліджуваних груп вво­ дили аміфостин per rectum і в сечовий міхур у дозі 500 мг у вигляді водного розчину (50 мг/мл) на 3 хв за півгодини до кожного сеансу променевої терапії, а після опромінення вводили мікроклізми з ліку­ вальними сумішами (жирові суміші, збагачені ме­ тилурацилом та ретинола­ацетатом). Хворі конт­ рольної групи отримували тільки жирові аплікації та мікроклізми з жировими сумішами.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При спостереженні хворих протягом 18 міс ознак прогресування основного процесу не ви­ явлено у жодної пацієнтки.

З проявів загальної токсичності лікування лей­ копенію I ступеня відзначали у 11 хворих 1­ї групи, 13 — 2­ї групи та 8 пацієнток контрольної групи, лейкопенію II ступеня токсичності — у 12 хворих 1­ї досліджуваної групи, 9 — 2­ї та 8 — контроль­ ної групи. Невиражена нудота та поодинокі епізо­ ди блювоти протягом хіміопроменевої терапії, що не вимагали медикаментозної корекції, відзнача­ ли у переважної більшості хворих усіх груп. Нудо­ ту та блювоту II ступеня токсичності відзначали у 11 хворих 1­ї групи, 8 — 2­ї і у 4 — контрольної групи. Ентероколіти I ступеня токсичності від­ значали у 13 пацієнтів 1­ї групи, 9 — 2­ї та у 10 — контрольної групи. Ентероколіти II ступеня ток­ сичності відзначали у 8 хворих 1­ї групи, 7 — 2­ї та у 6 — 3­ї групи. Слід зазначити, що у хворих, яким лікування проводили на фоні гепатопротекції та імуномодуляції проявів токсичності ІІ ступеня не відзначали. Використання пробіотичного іму­ номодулятора знижувало побічні токсичні ефек­ ти протипухлинних засобів на лейкопоез і давало можливість завершити курс лікування без перерви і в повному обсязі.

Після завершення лікування протягом місяця стан пацієнт нормалізувався. Проявів пізньої за­ гальної токсичності при обстеженні через 18 міс після лікування не спостерігали у жодної хворої. Окрім того, проаналізовані місцеві променеві реакції з боку критичних органів. Аналізуючи міс­ цеві мукозити, автори звернулись до більш звичної для радіоонкологів країн СНГ традиційної кла­ сифікації за Бардичевим (1985), згідно з якої усі прояви токсичності у критичних органах поділя­ ються на променеві реакції та променеві усклад­ нення різного ступеня вираженості, а за часом їх

проявів — на ранні та пізні.

У процесі лікування та у найближчі 3 міс ка­ таральні епітеліїти піхви виявлені у 15 пацієнток 1­ї групи, 11 — 2­ї та 19 — 3­ї групи, плівчасті — у 1­й групі у 7 пацієнток, 2­й групі – 5, у конт­ рольній — 10. Ранні променеві ректити відзнача­ ли у 23 хворих досліджуваних груп та у 16 — конт­ рольної. При шестимісячному спостереженні лише у однієї хворої контрольної групи з хронічним про­ ктосигмоїдитом в анамнезі виявлено ознаки про­ меневого ерозивного проктосигмоідиту. Ранні про­ меневі цистити відзначали у 15 пацієнток 1­ї групи, 13 — 2­ї та 12 — 3­ї. За 6 міс після лікування пізній ерозивний цистит діагностовано у 1 хворої дослід­ жуваної групи з хронічним сольовим діатезом.

Таким чином застосування системних про­ філактичних заходів у процесі хіміопроменевої те­ рапії хворих на РШМ дає змогу знизити частоту ранніх та пізніх променевих реакцій та уникнути ушкоджень, що призводять до каліцтва.

ЛІТЕРАТУРА

1. Ашрафян ЛА, Харченко НВ, Огрызкова ВЛ и др. Сис­ темный подход к формированию новых технологий пер­

   вичной диагностики гинекологического рака. IV съезд он­ кол и радиол СНГ. Избранные лекции и доклады. Баку, 2006: 277–9.

2. Бардычев МС. Лучевые повреждения. Лучевая тера­ пия злокачественных новообразований / Под ред ЕС Кисе­ левой / М: Медицина, 1996: 437–59.

3. Винокуров ВЛ, Жаринов ГМ, Валькович АА и др. Про­ филактика лучевых повреждений прямой кишки и мочево­ го пузыря у больных раком шейки матки. Вопр онкологии 1990; 36 (9): 1119–20.

4. Вишневская ЕЕ. Эффективность сочетанной лучевой терапии с использованием различных вариантов внутрипо­ лостной гамма­терапии при лечении больных раком шейки матки. Мед радиол и радиац безопасн 1998; 43 (4): 44–50.

5. Гранов АМ, Винокуров ВЛ. Лучевая терапия в онкоги­ некологии и онкоурологии. СПб: ФОЛИАНТ, 2002: 29

6. Жаринов ГМ. Лучевая терапия больных раком шей­ ки матки в условиях модификации радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей. [Автореф дис … д­ра мед наук]. СПб, 1993. 30 с.

7. Лебеденко ИМ, Ставицкий РВ. Новые направления повышения и контроля качества лучевой терапии онколо­ гических больных. IV съезд онкол и радиол СНГ. Избран­ ные лекции и доклады. Баку, 2006: 460 –2

8. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руко­ водство ВООЗ. М: Медицина, 2000. 338 с.

9. Мосієнко ВС, Мосієнко МД, Савцова ЗД та ін. Блас­ тен — новий вітчизняний імуномодулятор біологічного по­ ходження. Журн АМНУ 1999; (5): 79 – 85.

10. Мосиенко ВС. Химиотерапия опухолевой болезни и перспективы ее развития в третьем тысячелетии. Тез докл ІІ съезда онкологов стран СНГ. Онкология. К, 2000: 266.

11. Некласова НЮ, Жаринов ГМ, Винокуров ВЛ, Скрындица ГМ. Эффективность локальной и системной радиомо­ дификации лучевой терапии больных раком шейки матки. IV съезд онкол и радиол СНГ. Избранные лекции и докла­ ды. Баку, 2006: 300–4.

12. Столярова ИВ, Винокуров ВЛ. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лече­ ние постлучевых осложнений). Практ онкология 2002; 3 (3): 220–7.

13. Чиссов ВИ, Дарьялова СЛ (отв редакторы). Избран­ ные лекции по клинической онкологии. М, 2000. 736 с.

14. Хансон КП, Барчук АС, Манихас ГМ и др. Состояние и перспективы развития онкологической помощи населению Санкт­Петербурга. Вопр онкологии 1999; 45 (2): 111–7.

15. Basic clinical radiobiology for Radiation Oncologist / Ed G Gordon Steel / London, 1993: 233.

16. Chassagne D, Sismondi PJC, et al. A glossary for complications of ment in ginecological cancers. Radiother Oncol 1993; 26: 195–202.

17. Crentzberg C, Althol V, de Hoog M, et al. Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields. Int J Radiation Oncol Biol Phys 1996; 34 (3): 697–708.