ЕКСПРЕСІЯ HER2/NEU ПРИ НЕДРІБНОКЛІТИННОМУ РАКУ ЛЕГЕНІ ТА ЇЇ ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

Експресія Her2/neu при НДРЛ. Канцерогенез — багатоступінчатий процес накопичення мутацій та інших генетичних змін, що викликають порушення ключових функцій клітини, таких як регуляція проліферації та диференціювання, апоптозу, морфогенетичних реакцій. Основну роль у канцерогенезі відіграють, з одного боку, протоонкогени та онкогени, з іншого, — пухлинні супресори та мутаторні гени. Одним з найбільш вивчених є сімейство онкогенів erbB (HER), що часто експресовані при недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) [1–5]. Ці онкогени кодують утворення тірозинкіназних рецепторів, які відіграють основну роль у автокринній регуляції росту при НДРЛ [6–8]. У склад сімейства входять 4 рецептори: ERBB1 (Her1), ERBB2 (Her2/neu), ERBB3 (Her3), і ERBB4 (Her4), перші 2 з яких вважають найважливішими.

Механізм експресії Her2/neu при НДРЛ має свої особливості, насамперед порівняно з добре дослідженим при раку молочної залози (РМЗ). У більшості випадків РМЗ, експресія Her2/neu виникає внаслідок ампліфікації гена, а при НДРЛ — найчастіше внаслідок збільшення кількості копій за рахунок дуплікації хромосом та полісомії. [5, 6, 9, 10]. Her2/neu задіяний у рухомості клітин, адгезії, інвазії, ангіогенезі, а також у регуляції, диференціації та проліферації епітелію [11–13]. Оверекспресія Her2/neu у пухлині супроводжується різким зниженням апоптозу, що може бути одним з механізмів хіміорезистентності. При вивченні дрібноклітинного раку легені не виявлено ні ампліфі- кації гена HER2/neu, ні гіперекспресії онкопротеїну Her2/neu, на основі чого можна зробити висновок про принципові відмінності у канцерогенезі цих форм раку легені [14].

Методи визначення експресії Her2/neu грунтуються на визначенні змін: на геномному рівні — за збільшенням кількості копій мРНК (ампліфікації гена) — FISH-метод (fluorescence in situ hybridization), CISH-метод (chromogenic in situ hybridization), PCR-метод (polymerase chain reaction), MLPA-метод (multiplex ligatable probe amplification); на білковому рівні — за надлишковою експресією білка на мембрані або/і у цитоплазмі клітини — імуногістохіміч-

ний (ІГХ) або FACS-метод (fluorescence activated cell sorting) та за виявленням у сироватці крові білка p105, асоційованого з Her2/neu ELISA-методом (enzyme-linked immunosorption assay).

Остаточно проблема методології вивчення Her2/neu-статусу при НДРЛ не вирішена. У наукових дослідженнях експресію Her2/neu переважно визначають за ампліфікацієй гена FISH-методом достатньо точним, однак технічно складним і важким для інтерпретації. У клініці найчастіше застосовують більш прості ІГХ методи, що одночасно недостатньо стандартизовані, це нерідко призводить до значних розбіжностей у результатах визначення ампліфікації гена та надлишкової експресії білка в одній і тій самій пухлині. Перспективним є комплексний підхід до цієї проблеми: на першому етапі вивчення експресії Her2/neu необхідно проводити двома методами — ІГХ та FISH. У випадку виявлення розбіжностей у результатах доцільно дослідити матеріал методом PCR [5, 17].

За літературними даними частота гіперекспресії Her2/neu2+/3+ при НДРЛ коливається у широких межах (від 4 до 54%), хоч у більшості досліджень її реєструють у 15–25% випадків [1, 2, 10, 15, 16, 18]. Такі розбіжності зумовлені не тільки недоліками стратифікації клінічних груп, а й відмінностями методів оцінки експресії.

При застосуванні ІГХ-методу F.R. Hirsch та співавтори [19] виявили гіперекспресію Нer2/neu у 38 (16%) з 238 обстежених хворих з НДРЛ, причому гіперекспресію 3+ — лише у 4%. Схожі результати отримали A.-P. Meert та співавтори [20], які за результатами аналізу операційного матеріалу 106 хворих з НДРЛ встановили гіперекспресію Her2/neu у 22% випадків (3+ — у 4%), ампліфікацію гена — у 6%, анеуплоїдність — у 55%. Зареєстрували співпадіння результатів ІГХ та FISH у 97 пацієнтів: у 2% даними обох методів підтверджено наявність експресії та ампліфікації, у 73% — показники негативні, у 25% випадків результати різнились (22% — хибнопозитивні та 3% — хибнонегативні за даними ІГХ). У цілому не виявлено кореляції між оверекспресією онкопротеїну та ампліфікацією гена. Автори пропонують ІГХ-метод як перший скринінговий тест [20]. D. Tan та співавтори [10] вивчали різними методами 131 зразок НДРЛ I–IIIA стадії та 34 випадки непухлинних захворювань легень. Гіперекспресія Her2/neu виявлена у 25 випадках НДРЛ (19%) і відсутня у групі непухлинних захворювань. Автори відзначають кореляцію між оверекспресією онкопротеїну Her2/neu, підтвердженою ІГХ-методом, та ампліфікацією онкогена, визначеною методом FISH (r = 0,83, p < 0,001). При застосуванні методу FACS, P.A. Bunn та співавтори [5] виявили гіперекспресію Her2/neu у 2 (9%) з 22 пацієнтів,

а при ІГХ дослідженні — у 6 з 19 НДРЛ (26% — 2+;

5% — 3+). Аналогічні дані (30% — гіперекспресія) наведені у дослідженні ECOG 2598 [18]. Згідно з результатами власних досліджень операційних зразків 48 пацієнтів з місцевопоширеними формами НДРЛ методом ІГХ, гіперекспресія Her2/neu виявлена у 27,1% випадків [21].

Невирішеним є питання залежності експресії Her2/neu від стадії захворювання [10, 22]. За даними вивчення операційних препаратів 97 хворих з НДРЛ A.-P. Meert та співавторами [20] не виявлено жодної кореляції між показником гіперекспресії Her2/neu та стадією захворювання (при І стадії — 22%, при ІІ — 23%, при ІІІ — 20%). Згодні з цією точкою зору

G. Selvaggi та співавтори [22], які виявили гіперекспресію Her2/neu у 17% при I стадії НДРЛ, у 24% — при II, у 10% — при IIIA, причому різниця недостовірна. Протилежної думки інші автори. I.F Toro та співавтори [23] відзначили достовірну кореляцію між наявністю гіперекспресії Her2/neu та метастатичним ураженням бронхопульмональних та межистінних лімфатичних вузлів (МЛВ). За нашими матеріалами наявність оверекспресії Her2/neu поєднується з більшою розповсюдженістю захворювання. Так, у групі Her2/neu–позитивних пацієнтів з місцевопоширеним НДРЛ у 50% виявляли масивне медіастінальне метастазування (Т3-4N2-4), а серед негативних — лише 37,1% [21].

Не існує єдності щодо рівня експресії Her2/neu при НДРЛ окремих гістотипів, хоча більшість дослідників вважає її притаманною насамперед аденогенному раку (АК) [2, 10, 16, 24–28]. Так, згідно з даними F.R. Hirsch та співавторів [19] оверекспресія Нer2/neu виявлена у випадку АК — у 35%, крупноклітинного раку (КР) — у 20%, плоскоклі- тинного раку (ПР) — лише у 1%. A-P. Meert та співавтори [20] встановили гіперекспресію Her2/neu у 31% пацієнтів з АК і у 15% — ПР. Згідно з результатам D. Tan та співавторів оверекспресія Her2/neu більш притаманна при АК (23%), ніж при ПР (9%, p = 0,04) [10]. За даними T. Berghmans та співавторів [29], гіперекспресія Her2/neu більш властива при ПР (39,6%), ніж при АК (7,8%). При вивченні експресії Her2/neu методом FACS не виявлено достовірної різниці між гістотипами НДРЛ; найвищий рівень експресії характерний для АК — середній MFI 6,8, для КР — 3,4 і ПР — 3,1 [5]. При аналізі власних даних також не встановлено достовірних відмінностей у показниках гіперекспресії Her2/neu між основними гістотипами НДРЛ (ПР — 29,1, АК — 25%) [21]. Her2/neu при НДРЛ частіше відзначають у низькодиференційованих і активно проліферуючих новоутворенях, у пухлинах з некрозами [10, 30]. За результатами низьку ступінь диференціювання визначали у 81,8% Her2/neu–позитивних пухлин і лише у 30% Her2/neu–негативних [21].

У літературі відзначають відсутність залежності гіперекспресії Her2/neu від віку хворого та від наявності звички до куріння; водночас цей показник вважають більш характерним для жінок [10, 31, 32]. Згідно з даними серед чоловіків оверекспресію Her2/neu відзначали у 24,4%, а серед жінок — 42,8% [21].

Практично не вивчено питання про можливий вплив хіміотерапії (ХТ) на експресію Her2/neu при НДРЛ. K. Junker та співавтори [24] у рамках рандомізованого дослідження ІІІ фази з вивчення індукційної ХТ у хворих з НДРЛ проаналізували динаміку експресії Her2/neu у зразках місцевопоширених пухлин до і після ХТ. У випадку оверекспресії 2+/3+ за даними ІГХ-методу зразки додатково вивчали методом FISH. До ХТ експресію Her2/neu у 8 (7,6%) з 105 пухлин оцінювали як 1+, у 8 (7,6%) — як 2+, у жодному випадку не виявлено експресії 3+. У 5 (4,8%) з 8 випадків 2+ підтверджено наявність ампліфікації гена HER2/neu. Після ХТ відзначено підвищення експресії Her2/neu; її виявлено у 13 (29,5%) з 44 операційних зразків: у 7 (15,9%)

випадках — 1+, у 5 (11,3%) — 2+, в 1 (2,3%) — 3+.

У 2 (4,5%) пацієнтів виявлена ампліфікація гена HER2/neu. Автори вважають, що ця динаміка експресії онкопротеїну може бути зумовлена як особливостями стратифікації груп пацієнтів перед ХТ, так і підвищенням хіміорезистентності у пухлинах під впливом ХТ. Згідно з даними не відзначено достовірного впливу індукційної ХТ на рівень експресії Her2/neu, за виключенням випадків ПР, коли зареєстровано його зниження [21, 33].

Прогностичне значення експресії Her2/neu. На сьогодні гіперекспресію рецепторів ростових факторів надродини EGF (EGFR, Her2/neu) для багатьох злоякісних пухлин (молочної залози, легені, яєчника, передміхурової залози, шлунковокишкового тракту, ПР голови і шиї, гліом) асоціюють насамперед з поширеністю процесу та негативним прогнозом. Перші свідчення цього отримані у хворих на рак яєчника, які одержали ад’ювантну ХТ за програмою «цисплатін + циклофосфамід». Відзначено, що підвищення експресії Her2/neu є ознакою не тільки негативного прогнозу, але й резистентності до ХТ у звичайних дозах. Так, час до прогресування захворювання у випадку гіперекспресії Her2/neu зменшувався з 26 до 17 міс, а 5-річна виживаність — з 32 до 10% [34]. Пізніше визначено, що і у хворих на РМЗ гіперекспресія Her2/neu є негативним прогностичним маркером та ознакою підвищеного ризику рецидиву захворювання, хіміота гормонорезистентності [30, 34–37].

Більшість онкологів вважає, що оверекспресія Her2/neu при НДРЛ також корелює з генералізацією хвороби, високим метастатичним потенціалом та низькою виживаністю [1–4, 10, 16, 23, 29, 32, 38– 42]. Такі висновки отримали A.-P. Meert та співавтори у нещодавно проведеному [43] мета-аналізі за участю 4500 хворих з НДРЛ. Це твердження справедливе як для локальних, так і поширених форм захворювання, а також у випадках проведення спеціального лікування.

S. Verma та співавтори [44] проаналізували результати ХТ 56 хворих з метастатичними формами НДРЛ, у 7 з яких підтверджена оверекспресія Нer2/neu. Автори відзначили достовірну різницю між групою хворих з гіперекспресією Нer2/neu і пацієнтами без такої: середній час до прогресування захворювання становив 3,8 і 5,1 міс відповідно, а медіана виживаності (МВ) — 5,1 та 9,4 міс. Гіперекспресія Her2/neu також асоціюється з короткою тривалістю безрецидивного періоду і може бути незалежним негативним прогностичним фактором для радикально оперованих хворих з НДРЛ [1, 25–29, 41, 45]. G. Selvaggi та співавтори вивчали прогностичну цінність експресії Her2/neu у 120 радикально оперованих пацієнтів з НДРЛ, серед яких у 21 виявлена експресія онкопротеїну. Показники виживаності у Her2/neu-позитивних пацієнтів достовірно гірші: МВ становила 85 проти 179 тиж відповідно, а 5-річна виживаність — 6 і 43% [22]. Існують дані щодо особливої прогностичної цінності експресії Нer2/neu для аденогенного раку легені. J.A. Kern та співавтори

[40] встановили, що МВ для радикально оперованих хворих з АК легені становила 188,5 тиж у випадку відсутності експресії Her2/neu і лише 83 тиж — для пацієнтів з її наявністю. Згідно з даними, отриманими на основі аналізу результатів комплексного радикального лікування 45 хворих з ІІІА стадією НДРЛ, підтверджено негативну прогностичну значимість гіперекспресії Her2/neu: МВ у Her2/neu-позитивних пацієнтів становила 29,3 міс, а у Her2/neu-негативних — 39,2 міс (р < 0,05) [46].

Численними дослідженнями відзначено, що найнижчі показники виживаності мають хворі з гіперекспресією Her2/neu2+/3+ та ампліфікацією гена [10, 28, 29, 47]. У зв’язку з цим P.A. Bunn та співавтори

[17] пропонують як більш точний негативний прогностичний фактор для НДРЛ розглядати кореляційний індекс співвідношення експресії онкобілка Нer2/neu та експресії гена НER2/neu. Одночасно деякі автори вважають, що найвищу агресивність і поганий прогноз НДРЛ має у випадку коекспресії Her2/neu і EGFR, оскільки EGF-Her2 гетеродимері- зація асоціюється з більш сильним та стійким проліферативним сигналом, ніж у EGFR гомодимера [48–50]. Клінічним підтвердженням даного положення є дослідження G. Cox та співавторів, проведене на зразках пухлин 168 радикально оперованих пацієнтів з І–ІІІА стадією НДРЛ, у якому автори роблять висновок відносно значимості одночасної гіперекспресії Her2/neu і EGFR як негативного фактора прогнозу і ознаки підвищеного ризику ранніх рецидивів [51].

З точки зору Н. Han та співавторів, найгіршим прогностичним фактором серед комбінацій різних молекулярних маркерів для радикально оперованих хворих НДРЛ є поєднання гіперекспресії Her2/neu та мутації р53. При цьому 3-річна виживаність для цієї категорії пацієнтів становила лише 20%, у той час як для негативних у відношенні даних маркерів випадках аналогічний показник був 80% (р = 0,0003). Проведений мультиваріантний аналіз підтвердив достовірне негативне прогностичне значення гіперекспресії Her2/neu та mр53, що стало для авторів основою рекомендацій проведення ад’ювантної терапії у даних випадках [27].

Експресія Her2/neu і хіміорезистентність пухлин. Загальновизнане припущення, що гіперекспресія Her2/neu є маркером хіміорезистентності [10, 15, 24, 29, 41, 49, 51]. Результатами експериментальних досліджень встановлено, що оверекспресія Her2/neu асоціюється з хіміорезистентністю до великої кількості препаратів, що підтвердилось і у клініці [2, 18, 52–54].

За даними C.D. Archer та співавторів одним з пояснень зниження ефективності ХТ при РМЗ у випадку гіперекспресії Her2/neu може бути зниження апоптозу [55]. Так, через 24 год після введення хіміопрепарату підвищення апоптичного індексу у Her2/neu-негативних пухлинах становило 245%, а у Her2/neu-позитивних – лише 34,0%. K. Junker та співавтори у рамках рандомізованого дослідження ІІІ фази з вивчення індукційної ХТ у 44 хворих з НДРЛ дослідили експресію Her2/neu у первинних пухлинах і метастазах у МЛВ [24]. У жодного пацієнта з гіперекспресію Her2/neu або ампліфікацією гена не виявлено ознак тотального або субтотального хіміотерапевтичного пошкодження пухлинної тканини, що свідчить про наявність хіміорезистентності та необхідність селекції хворих, яким призначають ХТ. Аналогічні висновки отримані у наших дослідженнях ефективності індукційної ХТ у хворих з ІІІА стадією НДРЛ [21, 46]. У випадку гі- перекспресії Her2/neu пухлини практично не реагували на ХТ: об’єм життєздатної паренхіми залишався стабільним — 41,3 і 38,0% (р > 0,005), у той час як за відсутності експресії Her2/neu даний показник знижувався з 54,0 до 27,6% (р < 0,005). Відзначено, що поєднання гіперекспресії Her2/neu та мутаціїр53 може слугуватимаркеромхіміорезистентності для НДРЛ. Також теоретично обгрунтовано та клінічно випробувано схему цитокінохіміотерапії із застосуванням вінорелбіну, рекомбінантного інтерферону альфа-2b та еноксапарину для лікування при хіміорезистентном НДРЛ.

Згідно з іншими даними зв’язок між гіперекспресією Her2/neu та хіміорезистентністю не підтверджується. Так, J.F. Morere та співавтори провели ретроспективний аналіз даних фібробронхоскопії 50 хворих з розповсюдженим НДРЛ з експресією Her2/neu [56]. При цьому середній рі- вень об’єктивної відповіді на ХТ становив 26%, не виявлено ознак кореляції між Her2/neu-статусом і хіміорезистентністю. Схожі висновки отримані

K. Matsuyama та співавторами за результатами вивчення 85 операційних препаратів НДРЛ (36 позитивних та 49 негативних за експресією Her2/neu) [57]. Вони встановили, що даний фактор є негативним прогностичним, однак не підтвердили кореляції з хіміорезистентністю у хворих, пояснюючи негативні результати лише гіршим прогнозом у цієї групи пацієнтів.

Таким чином, враховуючи значну роль Her2/neu у канцерогенезі НДРЛ, існуючі дані про негативний прогностичний характер його гіперекспресії та відношення до хіміорезистентності пухлин, а також перспективи терапії молекулярної дії, актуальним є продовження досліджень у цьому напрямку. Розглянуті результати експериментальних та клінічних досліджень дозволяють зробити наступні висновки.

ВИСНОВКИ

1. Онкогени сімейства erbB (HER) відіграють важливу роль у канцерогенезі НДРЛ. Гіперекспресію онкопротеїну Her2/neu відзначають у 15–25% при НДРЛ, частіше у жінок; вона не залежить від віку хворого та паління.
2. Пухлини з гіперекспресією Her2/neu у більшості випадків мають поширений характер і низький ступінь диференціювання. Остаточно не встановлена залежність між гістотипом пухлини та гіперекспресією Her2/neu.
3. Наявність підвищеної експресії Her2/neu корелює з хіміорезистентністю пухлин та є негативним прогностичним маркером. Хворі з Her2/neu- позитивними пухлинами мають гірші показники резектабельності, тривалості безрецидивного періоду і виживаності.

ЛІТЕРАТУРА

1. Kern JA, Slebos RJ, Top B, et al. C-erb-2 expression and codon 12 K-ras mutations both predict shortened survival for patients with pulmonary adenocarcinomas. J Clin Investig 1994; 93: 516–20.

2. Yu D, Wang SS, Dulski KM. C-erbB-2/neu overexpression enhances metastatic potential of human lung cancer cells by induction of metastasis-associated properties. Cancer Res 1994; 54: 3260–6.

3. Schneider PM, Praeuer HW, Sroeltzing O, et al. Multiple molecular marker testing (p53, c-Ki-ras, c-erbB-2) improves estimation of prognosis in potentially curable resected non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2000; 83: 473–9.

4. Langer C, Adak S, Thor A, Johnson D. Phase II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pilot study of paclitaxel, carboplatin and trastuzmab in HER2/neu-advanced NSCLC: preliminary analysis. Lung Cancer 2000; 29 (Suppl 2): S142.

5. Bunn PA, Helfrich B, Soriano AF, et al. Expression of Her- 2/ neu in Human Lung Cancer Cell Lines by Immunohistochemistry and Fluorescence in Situ Hybridization

   and its Relationship to in Vitro Cytotoxicity by Trastuzumab and Chemotherapeutic Agents. Clin Cancer Res 2001; 7: 3239–50.

6. Lonardo F, DiMarco E, King CR, et al. The normal erbB-2 product is an atypical receptor-like tyrosine kinase with constitutive activity in the absence of ligand. New Biol 1990; 2: 992–1003.

7. Beerli RR, Hynes NE. Epidermal growth factor-related peptides activate distinct subsets of ErbB receptors and differ in their biological activities. J Biol Chem 1996; 271: 6071–6.

8. Klapper LN, Kirschbaum MH, Sela M, Yarden Y. Biochemical and clinical implications of the ErbB/HER signaling network of growth factor receptors. Adv Cancer Res 2000; 77: 25–79.

9. Harbeck N, Ross JS, Yurdseven S, et al. HER2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization allows risk group assessment in node negative breast cancer. Int J Oncol 1999; 14: 663–71.

10. Tan D, Deeb G, Wang J, et al. HER-2/neu protein expression and gene alteration in stage I–IIIA non-small cell lung cancer: A study of 140 cases using a combination of high throughput tissue microarray, immunohistochemistry, and fluorescent in situ hybridization. Diagn Mol Pathol 2003; 12: 201–11.

11. Moghal N, Sternberg PW. Multiple positive and negative regulators of signaling by the EGF-receptor. Current Opinion on Cell Biology 1999; 11: 190–6.

12. Zhou BP, Li Y, Hung MC. HER-2/Neu signaling and therapeutic approaches in breast cancer. Breast Dis 2002; 15: 13–24.

13. Montgomery RB. Endogenous anti-HER2 antibodies block HER2 phosphorylation and signaling through extracellular signal- regulated kinase. Cancer Res 2005; 65 (2): 650–6.

14. Giltnane J, Tomita M, Rimm D, et al. Quantitative analysis of Her-2/neu expression in a small cell lung carcinoma (SCLC) tissue microarray. Lung Cancer 2005; 49 (Suppl 2): S125.

15. Schneider PM, Praeuer HW, Sroeltzing O, et al. Multiple molecular marker testing (p53, c-Ki-ras, c-erbB-2) improves estimation of prognosis in potentially curable resected non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2000; 83: 473–9.

16. Scheurle D, Jahanzeb M, Aronsohn RS, et al. HER-2/neu expression in archival non-small cell lung carcinoma using FDA-approved Hercep test. Anticancer Res 2000; 20: 2091–6.

17. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H, et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer. J Clin Oncol 1999a; 17: 1974–82.

18. Langer CJ, Stephenson P, Thor A, et al. Trastuzumab in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: Is there a role? Focus on Eastern Cooperative Oncology Group Study 2598. J Clin Oncol 2004; 22: 1180–7.

19. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Franklin WA, et al. Evaluation of HER-2/neu gene amplification and protein expression in non- small cell lung carcinomas. Br J Cancer 2002; 86: 1449–56.

20. Meert A-P, Martin B, Verdebout JM, et al. A comparison between 2 techniques (immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridisation (FISH)) for her-2/neu detection in lung cancer Eur Respir J 2003; 22 (Suppl): 45, 361s.

21. Суховерша ОА. Комплексне лікування хворих на хіміорезистентний недрібноклітинний рак легені з урахуванням молекулярно-генетичних особливостей пухлини. Онкология 2006; 8 (3): 1–6.

22. Selvaggi G, Novello S, Ferrari G, et al. Long-term effect of HER-2/neu expression on survival of stage I-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) patients radically resected. Lung Cancer 2000; 29 (1): 184.

23. Toro IF, Metze K, Mussi RK, et al. Lung cancer surgery and prognostic fators: c-erb-2, Ki-67 and β-Hcg. Eur Respir J 2003; 22 (Suppl 45): S212.

24. Junker K, Stachetzki U, Langner K, et al. Does HER-2/neu oncoprotein expression predict resistance to neoadjuvant therapy in locally advanced non-small cell lung cancer? Lung Cancer 2003; 41 (Suppl 2): 253.

     

25. Hirsch FR, Scagliotti GV, Langer CJ, et al. Epidermal growth factor family of receptors in preneoplasia and lung cancer: Perspectives for targeted therapies. Lung Cancer 2003; 41 (Suppl 1): S29–S42.

26. Nakamura H, Saji H, Ogata A, et al. Correlation between encoded protein overexpression and copy number of the HER2 gene with survival in non-small cell lung cancer. Int J Cancer 2003; 103: 61–6.

27. Han H, Landreneau RJ, Santucci TS, et al. Prognostic value of immunohistochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I nonsmall-cell lung cancer. Hum Pathol 2002; 33: 105–10.

28. Rosell R. Toward Customized Trastuzumab in HER-2/neu-Overexpressing Non–Small-Cell. Lung Cancer 2004; 22 (7): 1171–3.

29. Berghmans T, Meert A-P, Martin B, et al. Prognostic role of epidermal growth factor receptor in stage III nonsmall cell lung cancer Eur Respir J 2005; 25: 329–35.

30. Лукашина МИ, Глухова ЕИ, Жукова ЛГ и др. Экспрессия Her2/neu, Кi-67 и плоидность при раке молочной железы. Архив патол 2003; 5: 25–9.

31. Yumuk P, Turhal N, Ahiskali R, et al. P53 or Her2/neu as prognostic factors in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with paclitaxel. Lung Cancer 2005; 49 (Suppl 2): S151.

32. Meert A- P, Martin B, Verdebout J- M, et al. Her-2/neu expression in lung cancer: comparison between immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridisation (FISH) Lung Cancer 2003; 41 (Suppl 2): 126.

33. Sukhoversha OA, Lizogubov VV. Her2/neu expression in advanced Non Small Cell Lung Carcinomas. Eur Respir J 2004; 24: S590.

34. Личиницер МИ, Степанова ЕВ, Перевощиков АА, Яншин АА. Избыточна экспрессия Her2/neu и новые возможности герцептина. http://www.mediasphera.aha.ru/mjmp/2000/9/ R9-oocon.html.

35. Esteva FJ, Pusztai L, Symmans WF, et al. Clinical relevance of Her-2 amplification and overexpression in human cancers. Ref Gynecol Obstet 2000; 7: 267–76.

36. Sun JM, Han W, Kim DW, et al. Clinical relevance of Her-2 expression in node-negative breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 598.

37. Houston SJ, Plunkett TA, Barnes DM, et al. Overexpression of c-erbB2 is an independent marker of resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1999; 3: 168–71.

38. Harpole DH, Marks JR, Richards WG, et al. Localized adenocarcinoma of the lung: oncogene expression of erbB-2 and p53 in 150 patients. Clin Cancer Res 1995; 1: 659–64.

39. Hsieh CC, Chow KC, Fahn HJ, et al. Prognostic significance of HER-2/neu overexpression in stage I adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1159–63.

40. Kern JA, Schwartz DA, Nordberg JE, et al. p185neu expression in human lung carcinomas predicts shortened survival. Cancer Res 1990; 50: 5184–91.

41. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical Implications. Thorax 2003; 58: 892–900.

42. Ilievska BT, Petrusevska GR, Atanasova SA, et al. HER-2/neu overexpression in patients with lung carcinoma Eur Respir J 2003; 22 (Suppl 45): S250.

43. Meert A-P, Martin B, Paesmans M, et al. The role of HER-2/neu expression on the survival of patients with lung cancer: A systematic review of the literature. Br J Cancer 2003; 89: 959–65.

44. Verma S, Butts CA, Au HJ, et al. Incidence of Her-2/ in advanced non-small cell lung cancer and response to platinum based chemotherapy. Proc Am Soc Clin Onc 2001; 20: 347a.

45. Korrapati V, Gaffney M, Larsson LG, et al. Effect of HER2/ expression on survival in early stage non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 480a.

     

46. Sukhoversha OA, Lizogubov VV, Kosse VA. Prognostic value of Her2/neu in stage ІІIA Non Small Cell Lung Cancer. Eur Respir J 2006; 28 (50): S770.

47. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23 (28): 6838–45.

48. Johnson DH, Arteaga CL. Gefitnib in recurrent non-small cell lung cancer: An IDEAL trial? J Clin Oncol 2003; 21: 2227–9.

49. Brabender J, Danenberg KD, Metzger R, et al. Epidermal growth factor receptor and HER2/neu mRNA expression in non- small cell lung cancer is correlated with survival. Clin Canc Res 2001; 7: 1850–5.

50. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signaling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 127–37.

51. Cox G, Jones JL, Andi A, et al. A biological staging model for operable nonsmall cell lung cancer. Thorax 2001; 56: 561–6.

52. Tsai CM, Chang KT, Perng RP, et al. Correlation of intrinsic chemoresistance of nonsmall-cell lung cancer cell lines with Her-2/ gene expression but not with ras gene mutations. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 857–901.

53. Rosell R, Scagliotti G, Danenberg KD, et al. Transcripts in pretreatment biopsies from a three-arm randomized trial in metastatic non-small-cell lung cancer. Oncogene 2003; 22: 3548–53.

54. Zhang L, Hung MC. Sensitization of HER-2/neu- overexpressing non-small cell lung cancer cells to chemotherapeutic drugs by tyrosine kinase inhibitor emodin. Oncogene1996; 12 (3): 571–6.

55. Аrcher CD, Ellis PA, Dowsett M, Smith IE. C-erbB2 positivity correlates with poor apoptotic response to chemotherapy in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1998; 50: 237.

56. Morere JF, Kambouchner M, Pailler MC, et al. HER-2 status and response to chemotherapy in non small lung cancer. Lung Cancer 2000; 29 (1): 203.

57. Matsuyama K, Oura S, Yoshimasu T, et al. The relationship between HER2/neu expression and drug resistance for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2000; 29 (1): 13.