ИССЛЕДОВАНИЕ КОМБИНАЦИИ НАВЕЛЬБИНА С ЦИСПЛАТИНОМ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

ВВЕДЕНИЕ

Рак легкого — наиболее частая причина смер ти вследствие злокачественных новообразований взрослого населения в промышленно развитых стра нах мира. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится до 80% всех случаев заболева ния. Поскольку большинство пациентов с этой фор мой опухоли к моменту установления диагноза уже неоперабельны по причине распространенности процесса, лишь химиотерапия (ХТ), проводимая само стоятельно или в комплексе с радиотерапией, способ на увеличить продолжительность жизни пациентов. Разработка новых противоопухолевых препаратов различных механизмов действия позволяет надеять ся на дальнейшее повышение выживаемости паци ентов. Одним из таких препаратов является Навель бин (винорелбина тартрат) — полусинтетический алкалоид барвинка, который по результатам докли нических и клинических испытаниях обладает про тивоопухолевой активностью при НМРЛ. В исследо ваниях фазы обий ответ при монотерапии На вельбином составил 33% при медиане выживаемости 33 нед [1]. На основании высокой частоты обего эффекта при монотерапии Навельбином у пациен тов с НМРЛ, предпринято дальнейшее исследование препарата в комбинации с цисплатином. Практичес кие Рекомендации Американского Обества Онко логов (АО) утверждают, что ХТ — в идеале режим с включением препаратов платины — подходит для лечения больных с распространенным НМРЛ в удов летворительном обем состоянии [2].

Т. Le Chevalier и соавторы [3] провели крупное рандомизированное исследование по сравнению мо нотерапии Навельбином, комбинации Навельбина с цисплатином и комбинации цисплатина с винде зином. Отмечено достоверное повышение выжива емости пациентов, получавших лечение Навельби ном с цисплатином, по сравнению с монотерапией Навельбином (медиана выживаемости — 40 нед по сравнению с 31 нед). Одним из наиболее крупных и значительных можно считать мультицентровое клиническое исследование, выполненное югоза падной онкологической группой (), с целью определения преимуества комбинации Навель бина с цисплатином перед монотерапией циспла тином пациентов с распространенным НМРЛ [4]. Исследование проведено на двух рандомизирован ных группах с участием 432 пациентов с запуен ными формами НМРЛ. В группе, получавшей ле чение цисплатином с Навельбином, отмечали ста тистически достоверное преимуество во времени до прогрессирования заболевания (4 мес против 2 мес; р = 0,001). Медиана выживаемости и 1лет няя выживаемость также выше в группе, получав шей лечение цисплатином с Навельбином (8 мес и 36% против 6 мес и 20% в группе, получавшей мо нотерапию цисплатином).

Эти данные и накапливаемый собственный кли нический опыт применения Навельбина стали осно ванием для проведения исследования, цель которо го — изучение эффективности и токсичности комби нации Навельбин + цисплатин в сравнении с широко применяемой для лечения больных с НМРЛ схемой цисплатин + этопозид, а также изучение выживаемости пациентов с распространенной формой НМРЛ после проведенного лечения с использованием срав ниваемых режимов ХТ.

ОБъЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включили 89 пациентов с рас пространенным НМРЛ ( стадия), находив шихся на лечении в Институте онкологии АМНУ за период с начала 2002 года по июль 2005 года. Медиа на возраста пациентов составила 59 лет (3776 лет). Большинство больных (82, 92%) — мужчины. Гис тологический тип опухоли представлен плоскокле точным раком у 39 (43,8%) больных, аденокарцино мой — у 50 (56,2%). Обязательные условия включе ния в исследование такие: опухоль, поддаюаяся измерению в 2х проекциях или подлежаая оцен ке, обее состояние (Р) 01; предшествуюая ХТ не допускалась.

Больных разделили на 2 группы: 1я группа

( = 43) получала лечение комбинацией Навель бина в дозе 25 мг/м2 один раз в неделю с цисплати ном в дозе 100 мг/м2 в 1й день 4недельного цик ла; 2я группа ( = 46) получали этопозид в дозе 100 мг/м2 с 1 по 3 дни и цисплатин 70100 мг/м2 в 1й день каждого 3недельного цикла.

В период лечения пациентам еженедельно дваж ды проводили клинический анализ крови с опреде лением лейкоцитарной формулы и количества тром боцитов. После проведения первого цикла ХТ боль ным, у которых отмечали гранулоцитопению ІІІ или І степени или у которых между химиотерапевти ческими циклами развивалась фебрильная нейтро пения, возможно, хотя и не обязательно, назначение гранулоцитарного колониестимулируюего факто ра () — нейпогена в дозе 5 мкг/кг/сут в пер вые 24 ч после завершения ХТ до восстановления обего количества гранулоцитов (более 10 000/мкл) по результатам двух анализов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении ХТ в сравниваемых режимах нейтропения ІІІІ степени и фебрильная ней тропения были более выраженными осложнения ми. Во 2й группе нейтропения ІІІ степени разви лась у 9 (19,6%) пациентов, І степени — у 12 (26%); в 1й — у 10 (23,3%) больных выявлена гранулоцито пения ІІІ степени и у 8 (18,6%) — І степени. Тром боцитопения ІІІІ степени при лечении этопо зидом развилась у 6 (13%) пациентов, при лечении Навельбином — у 3 (6,9%); анемия — у 7 (15,2%)

и 10 (23,3%) пациентов соответственно. Основные явления негематологической токсичности — тош нота, рвота и алопеция. Тошнота, рвота отмечены у 12 (26%) пациентов 2й группы и у 17 (39,5%) — 1й. Достоверное различие между лечебными группами по сравнению с исходным состоянием — более вы раженная частота алопеции во 2й группе.

Обий эффект в 1й группе составил 30,2%, у 2 больных этой группы (4,6%) отмечена полная< регрессия опухоли и у 11 (25,6%) — частичная ре грессия (уменьшение объема опухоли на 30% и бо лее). табилизация роста опухоли зарегистрирова на у 18 (42%) пациентов. Во 2й группе обий эф фект, проявившийся частичной регрессией опухоли, отмечен у 10 (23,2%) пациентов, у 13 (28,2%) — ста билизация заболевания. Продолжение прогресси рования опухолевого процесса зарегистрировано у 12 (27,9%) пациентов 1й группы и у 23 (50%) — 2й группы. Таким образом, обий эффект (ре грессия опухолевого роста), а также стабилизация заболевания в результате лечения комбинацией На вельбин + цисплатин превысил результаты лечеб ного эффекта схемы этопозид + цисплатин — 72,2 и 51,4% (р < 0,05). При применении второго режи ма лечения полную регрессию опухоли не отмеча ли ни в одном случае.

Медиана времени до прогрессирования заболе

вания в 1й группе составляла 5,5 мес в сравнении с 4,0 мес для 2й (р = 0,01). Обая выживаемость больных выше в 1й группе. Медиана выживаемости 1й группы составила 8,6 мес по сравнению с тако вой во 2й группе, равной 7,0 мес (р = 0,18). 1лет няя выживаемость составила 32,6% в 1й группе и 23,9% — 2й. Разница между двумя группами не яв ляется статистически достоверной (р = 0,19)

В исследовании более высокая частота эффекта, достигнутая при лечении Навельбином в комбина ции с цисплатином, не преобразовалась в статисти чески достоверное улучшение выживаемости. Явля ется ли частота эффекта хорошим заменителем вы живаемости при распространенном раке, остается предметом споров [5], вместе с тем она часто пред шествует выявлению различий этого показателя в больших исследованиях. В данном исследовании количество больных в группах не составило статис тической значимости для выявления различий вы живаемости. Для изучения данного вопроса необ ходимо большее количество больных.

Время до прогрессирования заболевания явля

ется мерой качества эффекта, которое принимает в расчет как объективный эффект, так и стабили зацию болезни [6]. Полагают, что более длитель ное время до прогрессирования заболевания в 1й группе может быть показателем активности комби нации Навельбина и цисплатина. При сравнении комбинаций этопозида и цисплатина терапия На вельбином + цисплатином обеспечивает достовер но более высокую частоту эффекта и более долгое время до прогрессирования без ухудшения качест ва жизни у пациентов с распространенным НМРЛ. Чтобы более убедительно продемонстрировать, по вышает ли применение комбинации Навельбин + цисплатин выживаемость, необходимы исследова ния с большим количеством больных.

ВЫВОДЫ

1. Навельбин является эффективным и низко токсичным препаратом для терапии первой линии пациентов с распространенным НМРЛ, который можно использовать в качестве монотерапии, так и в комбинации с базовым препаратом, к которому относится цисплатин.
2. Комбинация Навельбин + цисплатин является одной из наиболее эффективных двойных комбинаций для лечения пациентов с распространенным НМРЛ.
3. Перспективы практической реализации про веденного исследования заключаются в возмож ности более широкого клинического использова ния комбинации Навельбин + цисплатин не только в случаях распространенного НМРЛ, но и в качест ве неоадъювантной ХТ на более ранних стадиях за болевания (a стадия) с целью повышения ре зектабельности и безрецидивной выживаемости больных с НМРЛ.

ЛИТЕРАТУРА

1. et al. A phase tudy of Navelbie (viorelbie) i the treatmet of osmallcell lug cacer. Am J Cli col 1991; 14: 1159.

2. cn Scty f Clncl Onclgy. Cliical practice guidelies for the treatmet of uresectable osmallcell lug cacer. J Cli col 1997; 15: 29963018.

3. Chvl gn ll et al. Radomi zed study of viorelbie ad cisplatie versus videsie ad cispla ti versus viorelbie aloe i advaced osmallcell lug ca cer: Result of a Europea multiceter trial icludig 612 patiets. J Cli col 1994; 12: 3607.

1. Wznk Cwly lczk SP et al. Radomized trial of combiatio Navelbie ad cisplati versus cisplati aloe i the treatmet advaced osmallcell lug cacer: study of the . J Cli col 1998; 16 (7): 245965.

2. M P P. the relatioship betwee respose to treatmet ad survival time. tat Med 2001; 15: 2797812.

3. ll C Pn F ll et al. Chemotherapy for elderly patiets with advaced osmallcell lug cacer: the multiceter

talia lug cacer i the elderly study (MLE). Phase Ra domized trial. J Nat Cacer stitute 2003; 95: 36272.