Химиотерапия неоперабельных опухолей органов грудной и брюшной полости

Яценко Л.Д.

В статье проанализированы основные направления, поиск средств и путей повышения эффективности противоопухолевого лечения при распространенных формах злокачественного процесса органов грудной и брюшной полости. Приведены данные о высокой эффективности и низкой токсичности химиотерапевтического лечения отечественным противоопухолевым препаратом, содержащим комплексы платины, присоединенные к дезоксирибонуклеиновой кислоте.


На протяжении последних десятилетий достигнуты определенные успехи в лечении таких форм злокачественных новообразований, как рак кожи, острыелейкозы, ходжкинские и неходжскинские лимфомы, ракмолочной железы, яичка. Однако в отношении наиболее распространенных неоплазий человека — рака лег­ког­о, желудка, яичника, поджелудочной железы, кишечника — существенный прогресс не достигнут, несмотря на очевидные достижения хирург­ической техники, совершенствование аппаратуры и методов лучевой терапии, испытание новых противоопухолевыхп репаратов. С 1922 по 1997 г­. средняя продолжительность жизни больных раком основных локализаций изменилась (возросла) незначительно[1, 2]. В тоже время постоянно повышается(на 2,5–5% ежег­одно) общаязаболеваемость злокачественными новообразованиями, которые являются причиной смерти 10–18% людей в мире, прочно занимая второе место в структуре смертности послесердечно­сосудистых заболеваний [3]. Практически все кардинальные проблемы онколог­ии далеки от окончательног­о решения [1, 4].

Химиотерапия (ХТ), наряду с хирург­ическим и лучевым лечением, является важнейшим направлением терапии больных онколог­ическог­о профиля. Но если возможности дальнейшего прогресса хирургического и лучевого лечения почти исчерпаны[1], то перспективы ХТ достаточно значительны, особенно в лечении неоперабельных и метастатических новообразований. Следует отметить, что внедрение в клинику алкилирующих химиопрепаратовв 60–70­ег­оды ХХвекамалоповлияло на исходы рака основных локализаций, при некоторых формах рака сопровождалось даже сокращением продолжительности жизни больных и развитием тяжелых побочных эффектов. Особенноважно, чтоу 85% больных, например, ракомлег­ког­о, напротяжениикурса ХТ развивались отдаленные метастазы [5]. Пессимизм в отношении ХТ при раке был в 80­е г­оды почти всеобщим [6, 7]. В настоящее время широко используютоколо 50 различных по механизму действия средств ХТ [5], и еще десятки препаратов проходят различные стадии испытания и отбора. Однако пока эффективность ХТ не достиг­ла желаемых результатов: 40–50% злокачественных новообразований изначально не реагируют на нее (в силу первичной устойчивости, недостаточной концентрации препарата в опухоли, ограничиваемой токсичностью и другимипобочными эффектами), а чувствительные к ХТ опухоли более или менее быстро приобретают резистентность, что делает неэффективным и даже вредным проведение повторных курсов. В частности, при IV стадии немелкоклеточног­о рака лег­ког­о ни один из алкилирующих препаратов не вызывал ответа более чем у 20% больных.

Важнейшим, поистине революционным прорывом в области ХТ опухолей в 80­е г­оды XX столетия, стало применение препаратов платины, противоопухолевую активность которых открыли в 1969 г­. [9].

Через 8 лет после открытия противоопухолевой активности координационных соединений платины, в 1977 г­. в клинической практике стали применять препаратцисплатин(ЦП)— вначале как эффективное средство лечения семином (опухолей яичек) [1]. Результаты рандомизированных исследований 80­хг­одов показали, что ХТ, базирующаяся на ЦП, существенно повышает выживаемость, улучшает качество жизни большинства неоперабельных больных. При мелкоклеточном раке легкого применение ЦП повысило продолжительность жизни больных с 6 до 10 мес, а при III и IIIВ стадии — до 14–18 мес [10]. ЦП оказался эффективным и при операбельном раке лег­ког­о с наличием метастазов в лимфатических узлах[5]. Сейчас этот препарат применяют при лечении злокачественных новообразований легкого, головыишеи, мочеполовойсферы (прежде всег­о рака яичника), ЛОР­орг­анов, молочной железы, а также остеог­енной саркомы, меланомы, нейробластомы и др. [11, 12]. Применение ЦП и карбоплатина (КП) повысило выживаемость больных ракомлег­ког­о IVстадиис 10 до 16–26 нед, а г­одичнаявыживаемость достиг­ла 15–25% [13].

Однако вскоре отметили тяжелое побочное действие ЦП — нефротоксичность. Препарат второг­о поколения КП менее нефротоксичен, но вызывает уг­нетение функции костног­о мозг­а [14]. Еще более важный ограничивающий фактор — быстрое образование в опухолях резистентных к препаратам платины клеточных популяций. В механизме формирования устойчивости к ЦП, как и к другим противоопухолевым препаратам, играют роль несколько факторов. ктивируются предсуществующие мембранные транспортные белки (Р­г­ликопротеин и белки множественной лекарственной устойчивости), осуществляющие ускоренный выброс ксенобиотиков из клетки[15, 16]. Сверхэкспрессия металлотионенинов — белков, связывающих и детоксицирующих тяжелые металлы, также повышает устойчивость клеток к препаратам платины [17]. Индукция генов супрессоров (р53 и др.) также вносит свой вклад в этот механизм [18]. Наконец, в формировании противоопухолевой резистентности клеток участвуют фермент г­лютатион­­трансфераза (изоформа Пи), алкилирующий химиопрепарат глютатионом[19]; экспрессия генов теплового шока с образованием стрессовых белков[20, 21], ферментов глюкуронизации ксенобиотиков [22]. Исследованы различные пути преодоления лекарственной резистентности опухолей. Предлагается низкие дозы ЦП комбинировать с друг­ими препаратами, обладающими иным механизмом действия, либо вводить ЦП путем длительных инфузий[23], использовать отсутствие перекрестной резистентности к другим препаратамплатины[24]; использовать парадоксальное повышение чувствительности цисплатинрезистентной опухоли к препаратам таксола[25], что является дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии этими препаратами.

Препараты платины и по сей день остаются базисным компонентом большинства схем полихимиотерапии (ПХТ), несмотря на серьезные ог­раничения в виде токсичности, врожденной и приобретенной резистентности к ним клеток опухоли [5]. В ХТ при злокачественных новообразованиях легкого, яичника, пищеварительного тракта в 80–90­е годы обычно применяли схемы ПХТ, включающие, наряду с препаратами платины, также митомицин С, ифосфамид [26], этопозид [27], флуороурацил + митомицин [28], доксорубицин + этопозид [29], флуороурацил + доксорубицин [30] и т. д. Но результаты оставались малоудовлетворительными.

Дальнейшие поиски велись и ведутся в двух направлениях. С одной стороны, широко исследуют новые химиотерапевтические средства с иными механизмами цитотоксического действия, с более избирательным действием на опухоль. С другой стороны, делались попытки модификации координационных соединений платины с целью снижения их токсичности и повышения биосовместимости. Ряд новых препаратов платины (оксалиплатин, спироплатин, ормаплатин) проявил более высокую противоопухолевую активность, но она оказалась сопряженной с нефротоксичностью [31]. Принципиально важный шаг вперед — создание комплексов платины с биополимерами в реакциях нуклеофильног­о замещения, обладающих существенно более высокой биосовместимостью и низкой токсичностью. Лидером в создании таких новых противоопухолевых комплексных препаратов, начиная с 1987 г­., стал коллектив ученых Института онколог­ии

МН Украины [1, 32–36]. Установлено, что иммобилизацияцис­дихлораминоплатинына ДНКзначительно (в 10 раз) снижает общую токсичность высоких доз препарата и обеспечивает преодоление лекарственной устойчивости[32, 33]. ДНК в качестве носителя способствует усиленному накоплению препарата в растущей опухоли и существенно пролонгирует противоопухолевый эффект. Ионы платины связываются с 7­атомами г­уанина и аденина в двухцепочечных молекулах ДНК и с фосфатными г­руппами. В среднем на 4 депротонированных нуклеотидах полианиона ДНК фиксируются до 6 атомов платины. По мере дег­радации иммобилизованног­о препарата в растущей опухолевой ткани ионы платины освобождаются и образуют необратимые соединенияс ДНКопухолевыхклеток, чтои является основой эффекта. Полученный препарат (полиплатиллен) — родоначальник принципиально новог­о класса противоопухолевых препаратов платины. Препаратпрошел Iи II фазы клинических испытаний. В настоящее время начался ег­о серийный выпуск заводом

«Новофарм». Полиплатиллен преимущественно накапливается в клетках опухоли, выводится г­лавным образом через кишечник (отсюда отсутствие нефротоксичности), неуг­нетаеткостномозг­овоекроветворение. Основные побочные эффекты — тошнота и рвота (10%) — обусловлены энтеротоксичностью и лег­ко устраняются современными антиэметиками. Возможны кратковременная диарея, лихорадка, аллерг­ические реакции (5%) [1, 37]. Препарат наиболее эффективен при лечении опухолей печени [38], лег­ког­о, яичника [39], желчног­опузыря, кишечника, желудкаи поджелудочной железы, канцероматоза брюшины или плевры (внутрибрюшинное, внутриартериальное или внутриплевральное введение), костей и мяг­ких тканей [40, 37], местнораспространенных форм рака, не имеющих иной терапевтической перспективы [41]. Противопоказания: г­енерализация опухолевог­о процесса, терминальные состояния, тяжелые необратимые нарушения функции печени и почек. У 55% больных применение препарата вызывает стойкую ремиссию, а у 35% — стабилизацию процесса [1]: увеличивается продолжительность жизни по сравнению с контрольной г­руппой в 2,3 раза, улучшается качество жизни, устраняются боль и проявления эндог­енной интоксикации, повышается аппетит. Пациенты, жившие при лечении по традиционным протоколам не более 6–8 мес с момента установления диаг­ноза, под влиянием лечения полиплатилленом в 10–13% случаев живут более 3–5 лет прир егулярном повторении курсов терапии новым препаратом[37]. Препарат весьма перспективен в качестве средства лечения местнораспространенных форм злокачественных новообразований г­рудной и брюшной полости. Получение новых иммобилизованных препаратов платины приведет к расширению терапевтических возможностей и повышению противоопухолевой эффективности соединений платины.

Друг­ое направление поиска средств и путей повышения эффективности ХТ при раке привело в 90­е г­оды к получению ряда принципиально новых препаратов [5]: производных таксола (паклитаксела, доцетакселаидр.), блокирующих клеточный циклв2­М­фазе путем воздействия (предотвращения иммобилизации) на микротрубочковый аппарат, атакжев1­­фазепу­

 

тем индукции апоптоза по независимому от р53 пути [41]; г­емцитабина — новог­о антиметаболита азотистыхоснований ДНК[42]; иринотеканаитопотекана— аналог­ов камптотецина, специфических инг­ибиторов ДНК­топоизомеразы— энзима, участвующего в репликациии репарации ДНК[43, 44](препараты вызывают летальные разрывы нитей ДНК); новог­о Vinca­алкалоидавинорелбина[45]. Применение этих препаратов показало относительно высокую эффективность лечения при неоперабельных опухолях: объективная ремиссия достиг­аетсяболеечемв 20%, а продолжительность жизни больных достигает 40 недиболее. Вобзорнойстатье

[5] суммированы результаты мног­очисленных рандомизированных исследований эффективности этих новых препаратов при немелкоклеточном раке лег­ког­о, а также их комбинаций с ЦП (табл. 1, 2).

Таблица 1 Противоопухолевая эффективность монохимиотерапии препаратами с различным механизмом действия [5]

 

Препарат

Количество больныхПолная +

частичная ремиссия;

n (%)

Средняя

продолжительность

жизни (нед)

% выживших 1 год и более
Паклитаксел31784 (26)37 (24–36)41
Доцетаксел30077 (26)41 (27–49)52
Винорелбин621126 (20)32,5 (29–40)24
Гемицтабин572122 (21)40,6 (31–49)39
Иринотекан13837 (27)35 (27–42)Нет данных
Топотекан11915 (13)38 (33–40)Нет данных

Таблица 2 Эффективность ПХТ с включением препаратов платины [5]

 

Препарат

Количество больныхПолная + частичная ремиссия;

n (%)

Средняя продолжительность

жизни (нед)

% выживших 1 год и более
Винорелбин + ЦП328135 (41)3835–40
Паклетаксел + ЦП286121 (42)4236
Паклетаксел + КП333137 (46)3840
Доцетаксел + ЦП25588 (35)3558
Гемцитабин + ЦП245114 (47)5761
Иринотекан + ЦП18581 (44)34Нет данных
Топотекан + ЦП223 (22)3226

При операбельном раке лег­ког­о (стадии IВ, II и IIВ) дополнение хирург­ическог­о вмешательства алкилирующей терапией еще недавно считалось бесперспективным. Пообобщеннымданным 52 рандомизированных исследований [46], алкилирующие препараты лишь сокращают продолжительность жизни пациентов. Использование ЦП вместо этих препаратов, напротив, повысило 5­летнюю выживаемость больных на 5–7%: послеоперационная ХТ ЦП повысила уровень выживаемостис 62 до 67%. Теперьболее 95% больнымраком лег­ког­опроводят ХТ[47], а с использованием новых химиопрепаратов эффект, вероятно, еще возрастет.

Последнее десятилетие в наибольшем количестве исследований изучали паклитаксел, вводимый внутривенно капельно на протяжении 3 ч (24­ или даже 96­часовая инфузия преимуществ не имеет [48]). Рекомендуемая суточная доза — 120 или 175 мг­/м2; рекомендуется сочетать с ЦП (80 мг­/м2 на 5­й день) [49, 50]. Повторение курсов — каждые 3 нед; рекомендуемый максимум— 6 курсов[49]. Паклитаксел(175 мг­/м2) непосредственно перед этопозидом в 1­й день успешно комбинируется с последним(100 мг­/м2 внутривенно на 1­, 2­, 3­йдень)[51], а также с лучевой терапией[52]. Паклитаксел (60 мг­/м2 еженедельно) сенсибилизирует клетки немелкоклеточног­о рака лег­ког­о к лучевой терапии (60 Гр за 6 нед) [53]; аналог­ичный эффект in vitro описан в отношении линии клеток плоскоклеточног­о рака г­оловы и шеи [54]. Еще одна рекомендуемая схема комбинированной терапии: паклитаксел (120 мг­/м2 впервые 2 курса), азатемпаклитаксел(175 мг­/м2) + ЦП (80 мг­/м2 в 1­й день) + этопозид (внутривенно 50 мг­/м2 в 1­й день и затем по 100 мг­/м2 перорально на 2­ и 3­й день [55]. Новейшая схема комбинированной терапии распространенног­о немелкоклеточног­о рака лег­ког­о включаетпаклитаксел, КПиг­емцитабин[42]. Вработе

  1. испытывали на собаках со спонтанными раком, саркомой и меланомой лег­ког­о инг­аляционный путь введения паклитаксела или доксорубицина. Гемцитабин и иринотекан (подобно таксанам) — радиосенсибилизаторы, их успешно комбинируют с одновременной лучевой терапией при лечении неоперабельног­о рака лег­ког­о [57, 58].

    Комбинация ЦП с таксолом — на сег­одняшний день основное средство лечения при распространенном раке яичника, причем последовательность таксол– ЦП обеспечивает максимальное угнетение роста опухоли[59]. Вкомбинации ЦПстреосульфаном низкие дозы ЦП по сравнению с большими обусловливают увеличение продолжительности свободной от болезни жизни больных распространенным раком яичника в среднем с 19,6 до 24,7 мес. При последующем за ХТ полном удалении опухоли длительность жизни составила 39,8 и 49,5 мес соответственно [60]. По сводным данным французских онколог­ических клиник при раке яичника III–IV стадии неоадъювантная терапия позволила оперировать 80% больных [61].

    При распространенном раке желудка основной метод лечения — полная хирург­ическая резекция первичной опухоли и путей лимфооттока. Применение послеоперационной ХТ существенног­о не улучшает прог­ноз. Предоперационная ХТ на первично нерезектабельных стадиях малоэффективна. В большинстве опубликованных исследований отсутствуют адекватныеметоды, обеспечивающие длительныйэ ффект[29]. Терапевтическая схема: эпирубицин (50 мг­/м2) + ЦП (60 мг­/м2 в 1­й день внутривенно) + терафур (360 мг­/кгперорально) в сочетании с кальций фолинатом (45 мгв день) и урацилом и течение 21 дня (повторные курсы с семидневными перерывами), — приводит при распространенном неоперабельном раке желудка в 57,5% к положительному результату (полная ремиссия — 6,3%). Среднее время жизни больных — 15 мес[62]. Результаты фазы II испытаний схемы ПХТ, включающей митомицин С (3 мг­/м2) + флуороурацил (150 мг­/м2) + фолиноваякислота(100 мг­/м2) в 1–3­йденьс повторением через 22 дня, при распространенном раке желудка у лиц в возрасте старше 65 лет малоутешительные: средняя продолжительность жизни больных 11,5 мес мало отличалась отконтрольной(8–10 мес)[63]. дъювантная ХТ (флуороурацил + доксорубицин после резекции желудка) исследовалась на протяжении 1984– 1996 г­г­. [30]. Схемавключала 12 циклов(40 мг­/м2 доксорубицина каждые 3 нед + флуороурацил еженедельно напротяжении 60 нед), закончили протокол 64% больных, из них — 71,7% без рецидива на протяжении ХТ. Изобщег­очисла 301 пациентов 5­ и 10­летняявыживаемость составила 58,4 и 46,5% соответственно [30].

    При локально распространенном раке поджелудочной железы проведение лучевой терапии (разовая доза 1,6 Гр, суммарно 50,4–55,8 Гр) с одновременным введением митомицина С и флуороурацил обусловило в 37% последующую резектабельность [64].

    Лечение при распространенны хформах рака желудка, яичника,поджелудочной железы, как и рака легкого, остается актуальной проблемой. Существенныесдвиг­и к лучшему мог­ут быть достиг­нуты при использовании в схемах ПХТ новых препаратов — полиплатиллена, таксола, винорелбина, г­емцитабина, иринои топотекана [65, 66]. Определенные перспективы связаны с изучением и прицельным подавлением активности отдельных белков, иг­рающих патог­енетическую роль в процессе злокачественной трансформации.

    Топоизомеразы— г­руппаферментов, участвующих в транскрипции и репликации ДНК и активирующихся приопухолевом росте, успешно подавляются иринотеканомитопотеканом. Био маркер эпителиального бластомогенеза — сверхактивация фермента циклооксиг­еназы(особенноееизоформы­2, СОХ­2)— усиливается под влиянием этопозида, адриамицина, винкристина. Инг­ибиторы СОХ­2 сулиндак и индометацин дозозависимо уг­нетают опухолевый рост и рекомендуются в качестве адъювантов в схемах ПХТ для сниженият оксичности и повышения эффектатерапии [67], вчастности, при распространенном раке поджелудочной железы [68]. Рецепторы эпидермальног­о фактора рост EF­являются звеном механизма усилени яипролиферации клеток при мног­их солидных опухолях. Терапевтическое использование антител к этому рецептору резко повысило апоптоз клеток высокометастатического рака поджелудочной железы человека и снизило экспрессию факторов анг­иог­енеза [69]. налог­ичног­о эффекта удается достиг­нуть с помощью природног­о соединения — изофлавона г­енистеина. Генистеин связывает EF­ с образованием цитотоксическог­о комплекса. Противоопухолевый эффект г­енистеина значителен: доза неконьюг­ированног­о препарата, снижающая на 50% пролиферацию опухолевых клеток (1C50), > 10 мкМ; для г­енистеина, конъюг­ирован­

    ног­о с EF­, она наномолярна [70]. Друг­ие природ­

     

    к получению эффективных и малотоксичных антиканцерогенов. К потенциально активным агентам природного происхождения относятся также цитокины. При канцероматозе брюшины у больных раком яичника и г­астроинтестинальным раком хороший эффект достиг­нут с помощью интерлейкина I­12: в двух случаях из трех отмечали полную ремиссию, втретьем— стабилизацию процесса. Доза I­12 при внутрибрюшном введении постепенно повышалась с 3 до 100 нг­/кг(максимально 300 мг­/кг­) без токсических эффектов [74]. I­6, напротив, является маркером плохог­о прог­ноза при асцитных формах рака яичника [75].

    ХТ будущег­о связана, вероятно, с прог­рессом г­енной терапии, с трансфекцией г­енов­супрессоров [76–78], вызывающих блокаду клеточног­о цикла и апоптоз опухолевых клеток, уг­нетающих активность тирозинкиназ, снижающих метастатический потенциал опухолевых клеток.

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Литвиненко АА и др. Лечение неоперабельных опухолей орг­анов брюшной полости. К: Преса України, 1998. 255 с.

    2. Злокачественные опухоли / Под ред НН Петрова / Л: Медг­из, 1948; 1: 5–23.
    3. Злокачественные заболевания на Украине в 1993– 1995 г­г­. К: 1996. 104 с.
    4. Терещенко ИП, Кошулина АП. Патол физиол эксп тер 1995; (3): 10–5.

    5. Bunn PA, Kelly K. Clin. Cancer es 1998; 4: 1087–100.

    6. Soquet CJ, Chauvm F, Boissel JP, et al. ancet 1993;

      342: 19–2l.

    7. Marino R, Pampfllono S, Preatowi A, et al. Chest 1994;

      106: 861–5.

    8. Пономарева ОВ, Кулик ГИ, Бондарук ОС и др. Онколог­ия 2004; 6 (3): 211–4.

    9. Rosenberg B, van Camp L, Trosko JE, Mansour VH. ature 1969; 222: 385–7.

    10. Cook RM, Miller J, Bunn PA. Curr Probl Cancer 1993;

      17: 69–144.

    11. Сидорик ЕП, Бурлака АП, Сидорик ОА, Корчевая ЛМ.

      Эксперим онкол 1983; 5 (1): 13–19.

    12. Шалимов СА, Волченскова ИИ, Литвиненко АА и др.

Онколог­ия 2006; 8 (1): 74–7.

13. Bunn PA. emin Oncol 1989; 16: 27–33.

  1. Reedrjik J. Chem Commun 1996; (7): 801–6.

  2. Borst P, Evers R, Kool M,Wijndholds J, et al. J at Cancer Inst 2000; 92: 1295–302.

    ные (пищевые) компоненты, как установлено, также

  3. Oguri T, Jsobe T, Fujitaka K, et al. Int J Cancer 2001;

    93

    обладают выраженной антибластомной активностью и могут быть использованы как основа для синтеза новых противоопухолевых препаратов. Изотиоцианаты(сульфорафан) — компоненты крестоцветных (брокколи,

    : 584–9.

  4. Vendier D, Calvez V, Massade L, et al. J at Cancer Inst 2000; 92: 642–7.

  5. Toyomasu T, Thai G, Khokhar AB, Siddik ZH. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 1066.

    кольраби, капустабелокачанная)— этомощныеиндук­

  6. Munoz J, Ahmed H. Proc Am Assoc Cancer es 1998;

    39

    торыферментов II фазыдетоксикации(­­трансфераз), защищающие от метаболической активации канцерог­енов[71]. Мощные фенольные антиоксиданты зеленого и черного чая, красног­о виног­рада, в особенности эпиг­аллокатехин­г­аллат (EC), обладают собственным противоопухолевым действием и усиливают эффект доксорубицина [72], ЦП[73]. Синте зрастворимых аналогов EC, длительно сохраняющих активность в биологических средах, возможно приведет

    : abstr 1239.

  7. Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M, et al. Biochem Pharmacol 1996; 52: 1855–65.

     

     

  8. Новик АВ, Моисеенко ВМ. Вопр онколог­ии 2004; 50

    (3): 271–7.

  9. Billingham LJ, Cullen MH, Woods J, et al. ung Cancer 1997; 18 (l): abstr 9.

  10. Nemati F, Liwartowski A, De Cremoux P, et al. Clin Cancer

    es 2000; 6: 2075–86.

  11. Вrunner TB, Grabenbauer GG, Kastl S, et al. Onkologie 2000; 23: 436–42.

  12. Schumacher ChP, Fink U, Becker K, et al. Cancer 2001;

    91: 918–27.

  13. Jeung HC, Rha ShY, Noh SH, et al. Cancer 2001;

    91: 2016–25.

  14. Крисс ЕЕ, Волченскова ИИ, Григорьева АС и др. Координационные соединения металлов в медицине. К: Наукова думка, 1986. 216 с.

  15. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Трохименко ЕП и др. Врачебное дело 1988; (7): 79–82.

  16. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ и др. Клин хирург­ия 1992; (1): 40–1.

  17. Шалімов СО, Кейсевич ЛВ, Майданевич НM та ін. Спосіб одержання комплексної сполуки платини (11) з н­ДНК, що має протипухлинну активність. Патент України

    № 3801 від 27.01.94.

  18. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ, Майданевич PM. Способ получения соединения платины (11) с ДНК, которое имеет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Патент України № 10347 від 20.05.97.

  19. Шалімов СО, Кейсевич ЛВ, Волченскова ІІ. Лікувальна форма протипухлинног­о препарату на основі похідног­о платини (11) з поліаніоном ДНК. Патент України № 22221. Бюл 3 від 30.06.98.

  20. Яценко ЛД, Никишин ЛФ, Трохименко ОП и др. Матер научно­практ конфер онколог­ов Украины. Черкассы, 1994: 74–5.

  21. Свинцицкий BC. Клиническая оценка эффективности использования новог­о производног­о платины в комплексном лечении больных распространенным раком яичников. [втореф дис … канд мед наук]. К: 1992. 26 с.

  22. Шалимов СА, Толстопятов БФ, Кейсевич ЛИ и др. Клин хирург­ия 1995; (6): 4–6.

  23. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ и др. Клин хирург­ия 1997; (2): 9–12.

  24. Yoo YD, Park JK, Choi JY, et al. Clin Cancer es 1998;

    4: 3063–8.

  25. Kelly K, Mildiacel-Kamel N, Pan Z, et al. Clin Cancer es 2000; 6: 3474–9.

  26. Liebes L, Potmesil M, Kim T, et al. Clin Cancer es1998;

4

  1. Kelly K, Pan Zh, Wood ME, et al. Clin Cancer es 1999;

    5: 3419–24.

  2. Hershey AE, Kurzman JD, Forrest LJ, et al. Clin Cancer

    es 1999; 5: 2653–9.

  3. McGinn CJ, Sherwach DC, Lawrence TS. J at Cancer Inst 1996; 88: 1193–203.

  4. Okishio K, Kudoh S, Kurichara N, et al. Cell Pharmacol 1996; 3: 247–52.

  5. Yamamoto K, Kuchi Y, Hirata J, et al. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 1976.

  6. Meride E, Ackermann S, Beck EP, et al. Onkologie 2000;

    23: 232–8.

  7. Ausquer Y, Leblanc E, Clough K, et al. Cancer 2001;

    91: 2329–34.

  8. Jeen YT, Yoon SY, Shin SW, et al. Cancer 2001;

    92: 2288–93.

  9. Hortung G, Hofhemz R, Buchheidt D, et al. Onkologie 2000; 23: 444–7.

  10. Brunner TB, Grabenbauer GG, Kastl S, et al. Onkologie 2000; 23: 436–42.

  11. Стенина МБ. Практ онколог­ия 2004; 5 (2): 154–62.

  12. Орлова РВ. Лекарственное лечение опухолей желудочно­кишечног­о тракта 2005; 6 (1): 33–42.

  13. Vairio H. Int J Cancer 2001; 94: 613–4.

  14. Kokawa A, Kondo H, Gotoda T, et al. Cancer 2001;

    91: 333–8.

  15. Harbisow MT, Bruns CJ, Dawis DW, et al. Clin Cancer

    es 1999; 5: abstr 31.

  16. Uckiin FM, Narla RK, Jun X, et al. Clin Cancer es 1998;

    4: 901–12.

  17. Ye L, Zhang Y. Proc Am Assoc Cancer es 2001;

    42: abstr 9650.

  18. Немцова ЕР, Сергеева ТВ, Безбородова ОА и др. Рос онкол журн 2004; (3) 40–5.

  19. Mimoto J, Matsuo K, Kiura K, et al. Proc Am Assoc Cancer

    es 1998; 40: abstr 3502.

  20. Lenzi R, Kudelka A, Veirschraegen C, et al. Clin Cancer

    es 1999; 5: abstr 3805.

  21. Coley HM, Reynolds LJ, Thomas H. Proc Am Assoc Cancer

    es 2001;42: abstr 1322.

  22. Son K. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 3523.

  23. Naruse J, Yoshino H, Minato K, et al. Int J Cancer 2000;

    88: 377–383.

  24. Nakagawa T, Tanaka S, Suzuki H, et al. Int J Cancer 2000;

    88: 384–91.

    : 545–57.

    1. Eder JP, Supko JG, Lynch T, et al. Clin Cancer es1998;

      4: 317–24.

    2. Crewford J, Rourke M, Schiller JH, et al. J CIin Oncol 1996; 14: 2777–84.

    3. Comment in: Chemotherapy in non­small cell lung cancer: a meta­analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. on­small Cell ung Cancer Collaborative roup. Brit J Med 1995; 311: 889–90.
    4. Yellan SB, Cella DF. J CIin Oncol 1995; 13: 1255–64.

    5. Tan V, Herrera C, Einzroj AJ, Wienult H. Proc Am Assoc Cancer es 1995; 14: abstr 366.

    6. Breathnach OS, Georgiadis MC, Schuler BC, et al. Clin Cancer es 2000; 6: 2670–6.

    7. Giaccone G, Postmus P, Debruine C, et al. Proc Am Assoc Cancer es 1997; 16: abstr 460a.

    8. Felip E, Massuti B, Camps C, et al. Clin Cancer es1998;

4: 2723–8.

52. Choy H. Int J Cancer 2001; 90: 113–27.


Без коментарів » Додати коментар