Химиотерапия неоперабельных опухолей органов грудной и брюшной полости
В статье проанализированы основные направления, поиск средств и путей повышения эффективности противоопухолевого лечения при распространенных формах злокачественного процесса органов грудной и брюшной полости. Приведены данные о высокой эффективности и низкой токсичности химиотерапевтического лечения отечественным противоопухолевым препаратом, содержащим комплексы платины, присоединенные к дезоксирибонуклеиновой кислоте.
На протяжении последних десятилетий достигнуты определенные успехи в лечении таких форм злокачественных новообразований, как рак кожи, острыелейкозы, ходжкинские и неходжскинские лимфомы, ракмолочной железы, яичка. Однако в отношении наиболее распространенных неоплазий человека — рака легкого, желудка, яичника, поджелудочной железы, кишечника — существенный прогресс не достигнут, несмотря на очевидные достижения хирургической техники, совершенствование аппаратуры и методов лучевой терапии, испытание новых противоопухолевыхп репаратов. С 1922 по 1997 г. средняя продолжительность жизни больных раком основных локализаций изменилась (возросла) незначительно[1, 2]. В тоже время постоянно повышается(на 2,5–5% ежегодно) общаязаболеваемость злокачественными новообразованиями, которые являются причиной смерти 10–18% людей в мире, прочно занимая второе место в структуре смертности послесердечнососудистых заболеваний [3]. Практически все кардинальные проблемы онкологии далеки от окончательного решения [1, 4].
Химиотерапия (ХТ), наряду с хирургическим и лучевым лечением, является важнейшим направлением терапии больных онкологического профиля. Но если возможности дальнейшего прогресса хирургического и лучевого лечения почти исчерпаны[1], то перспективы ХТ достаточно значительны, особенно в лечении неоперабельных и метастатических новообразований. Следует отметить, что внедрение в клинику алкилирующих химиопрепаратовв 60–70егоды ХХвекамалоповлияло на исходы рака основных локализаций, при некоторых формах рака сопровождалось даже сокращением продолжительности жизни больных и развитием тяжелых побочных эффектов. Особенноважно, чтоу 85% больных, например, ракомлегкого, напротяжениикурса ХТ развивались отдаленные метастазы [5]. Пессимизм в отношении ХТ при раке был в 80е годы почти всеобщим [6, 7]. В настоящее время широко используютоколо 50 различных по механизму действия средств ХТ [5], и еще десятки препаратов проходят различные стадии испытания и отбора. Однако пока эффективность ХТ не достигла желаемых результатов: 40–50% злокачественных новообразований изначально не реагируют на нее (в силу первичной устойчивости, недостаточной концентрации препарата в опухоли, ограничиваемой токсичностью и другимипобочными эффектами), а чувствительные к ХТ опухоли более или менее быстро приобретают резистентность, что делает неэффективным и даже вредным проведение повторных курсов. В частности, при IV стадии немелкоклеточного рака легкого ни один из алкилирующих препаратов не вызывал ответа более чем у 20% больных.
Важнейшим, поистине революционным прорывом в области ХТ опухолей в 80е годы XX столетия, стало применение препаратов платины, противоопухолевую активность которых открыли в 1969 г. [9].
Через 8 лет после открытия противоопухолевой активности координационных соединений платины, в 1977 г. в клинической практике стали применять препаратцисплатин(ЦП)— вначале как эффективное средство лечения семином (опухолей яичек) [1]. Результаты рандомизированных исследований 80хгодов показали, что ХТ, базирующаяся на ЦП, существенно повышает выживаемость, улучшает качество жизни большинства неоперабельных больных. При мелкоклеточном раке легкого применение ЦП повысило продолжительность жизни больных с 6 до 10 мес, а при III и IIIВ стадии — до 14–18 мес [10]. ЦП оказался эффективным и при операбельном раке легкого с наличием метастазов в лимфатических узлах[5]. Сейчас этот препарат применяют при лечении злокачественных новообразований легкого, головыишеи, мочеполовойсферы (прежде всего рака яичника), ЛОРорганов, молочной железы, а также остеогенной саркомы, меланомы, нейробластомы и др. [11, 12]. Применение ЦП и карбоплатина (КП) повысило выживаемость больных ракомлегкого IVстадиис 10 до 16–26 нед, а годичнаявыживаемость достигла 15–25% [13].
Однако вскоре отметили тяжелое побочное действие ЦП — нефротоксичность. Препарат второго поколения КП менее нефротоксичен, но вызывает угнетение функции костного мозга [14]. Еще более важный ограничивающий фактор — быстрое образование в опухолях резистентных к препаратам платины клеточных популяций. В механизме формирования устойчивости к ЦП, как и к другим противоопухолевым препаратам, играют роль несколько факторов. ктивируются предсуществующие мембранные транспортные белки (Ргликопротеин и белки множественной лекарственной устойчивости), осуществляющие ускоренный выброс ксенобиотиков из клетки[15, 16]. Сверхэкспрессия металлотионенинов — белков, связывающих и детоксицирующих тяжелые металлы, также повышает устойчивость клеток к препаратам платины [17]. Индукция генов супрессоров (р53 и др.) также вносит свой вклад в этот механизм [18]. Наконец, в формировании противоопухолевой резистентности клеток участвуют фермент глютатионтрансфераза (изоформа Пи), алкилирующий химиопрепарат глютатионом[19]; экспрессия генов теплового шока с образованием стрессовых белков[20, 21], ферментов глюкуронизации ксенобиотиков [22]. Исследованы различные пути преодоления лекарственной резистентности опухолей. Предлагается низкие дозы ЦП комбинировать с другими препаратами, обладающими иным механизмом действия, либо вводить ЦП путем длительных инфузий[23], использовать отсутствие перекрестной резистентности к другим препаратамплатины[24]; использовать парадоксальное повышение чувствительности цисплатинрезистентной опухоли к препаратам таксола[25], что является дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии этими препаратами.
Препараты платины и по сей день остаются базисным компонентом большинства схем полихимиотерапии (ПХТ), несмотря на серьезные ограничения в виде токсичности, врожденной и приобретенной резистентности к ним клеток опухоли [5]. В ХТ при злокачественных новообразованиях легкого, яичника, пищеварительного тракта в 80–90е годы обычно применяли схемы ПХТ, включающие, наряду с препаратами платины, также митомицин С, ифосфамид [26], этопозид [27], флуороурацил + митомицин [28], доксорубицин + этопозид [29], флуороурацил + доксорубицин [30] и т. д. Но результаты оставались малоудовлетворительными.
Дальнейшие поиски велись и ведутся в двух направлениях. С одной стороны, широко исследуют новые химиотерапевтические средства с иными механизмами цитотоксического действия, с более избирательным действием на опухоль. С другой стороны, делались попытки модификации координационных соединений платины с целью снижения их токсичности и повышения биосовместимости. Ряд новых препаратов платины (оксалиплатин, спироплатин, ормаплатин) проявил более высокую противоопухолевую активность, но она оказалась сопряженной с нефротоксичностью [31]. Принципиально важный шаг вперед — создание комплексов платины с биополимерами в реакциях нуклеофильного замещения, обладающих существенно более высокой биосовместимостью и низкой токсичностью. Лидером в создании таких новых противоопухолевых комплексных препаратов, начиная с 1987 г., стал коллектив ученых Института онкологии
МН Украины [1, 32–36]. Установлено, что иммобилизацияцисдихлораминоплатинына ДНКзначительно (в 10 раз) снижает общую токсичность высоких доз препарата и обеспечивает преодоление лекарственной устойчивости[32, 33]. ДНК в качестве носителя способствует усиленному накоплению препарата в растущей опухоли и существенно пролонгирует противоопухолевый эффект. Ионы платины связываются с 7атомами гуанина и аденина в двухцепочечных молекулах ДНК и с фосфатными группами. В среднем на 4 депротонированных нуклеотидах полианиона ДНК фиксируются до 6 атомов платины. По мере деградации иммобилизованного препарата в растущей опухолевой ткани ионы платины освобождаются и образуют необратимые соединенияс ДНКопухолевыхклеток, чтои является основой эффекта. Полученный препарат (полиплатиллен) — родоначальник принципиально нового класса противоопухолевых препаратов платины. Препаратпрошел Iи II фазы клинических испытаний. В настоящее время начался его серийный выпуск заводом
«Новофарм». Полиплатиллен преимущественно накапливается в клетках опухоли, выводится главным образом через кишечник (отсюда отсутствие нефротоксичности), неугнетаеткостномозговоекроветворение. Основные побочные эффекты — тошнота и рвота (10%) — обусловлены энтеротоксичностью и легко устраняются современными антиэметиками. Возможны кратковременная диарея, лихорадка, аллергические реакции (5%) [1, 37]. Препарат наиболее эффективен при лечении опухолей печени [38], легкого, яичника [39], желчногопузыря, кишечника, желудкаи поджелудочной железы, канцероматоза брюшины или плевры (внутрибрюшинное, внутриартериальное или внутриплевральное введение), костей и мягких тканей [40, 37], местнораспространенных форм рака, не имеющих иной терапевтической перспективы [41]. Противопоказания: генерализация опухолевого процесса, терминальные состояния, тяжелые необратимые нарушения функции печени и почек. У 55% больных применение препарата вызывает стойкую ремиссию, а у 35% — стабилизацию процесса [1]: увеличивается продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой в 2,3 раза, улучшается качество жизни, устраняются боль и проявления эндогенной интоксикации, повышается аппетит. Пациенты, жившие при лечении по традиционным протоколам не более 6–8 мес с момента установления диагноза, под влиянием лечения полиплатилленом в 10–13% случаев живут более 3–5 лет прир егулярном повторении курсов терапии новым препаратом[37]. Препарат весьма перспективен в качестве средства лечения местнораспространенных форм злокачественных новообразований грудной и брюшной полости. Получение новых иммобилизованных препаратов платины приведет к расширению терапевтических возможностей и повышению противоопухолевой эффективности соединений платины.
Другое направление поиска средств и путей повышения эффективности ХТ при раке привело в 90е годы к получению ряда принципиально новых препаратов [5]: производных таксола (паклитаксела, доцетакселаидр.), блокирующих клеточный циклв2Мфазе путем воздействия (предотвращения иммобилизации) на микротрубочковый аппарат, атакжев1фазепу
тем индукции апоптоза по независимому от р53 пути [41]; гемцитабина — нового антиметаболита азотистыхоснований ДНК[42]; иринотеканаитопотекана— аналогов камптотецина, специфических ингибиторов ДНКтопоизомеразы— энзима, участвующего в репликациии репарации ДНК[43, 44](препараты вызывают летальные разрывы нитей ДНК); нового Vincaалкалоидавинорелбина[45]. Применение этих препаратов показало относительно высокую эффективность лечения при неоперабельных опухолях: объективная ремиссия достигаетсяболеечемв 20%, а продолжительность жизни больных достигает 40 недиболее. Вобзорнойстатье
[5] суммированы результаты многочисленных рандомизированных исследований эффективности этих новых препаратов при немелкоклеточном раке легкого, а также их комбинаций с ЦП (табл. 1, 2).
Таблица 1 Противоопухолевая эффективность монохимиотерапии препаратами с различным механизмом действия [5]
Препарат | Количество больных | Полная + частичная ремиссия; n (%) | Средняя продолжительность жизни (нед) | % выживших 1 год и более |
Паклитаксел | 317 | 84 (26) | 37 (24–36) | 41 |
Доцетаксел | 300 | 77 (26) | 41 (27–49) | 52 |
Винорелбин | 621 | 126 (20) | 32,5 (29–40) | 24 |
Гемицтабин | 572 | 122 (21) | 40,6 (31–49) | 39 |
Иринотекан | 138 | 37 (27) | 35 (27–42) | Нет данных |
Топотекан | 119 | 15 (13) | 38 (33–40) | Нет данных |
Таблица 2 Эффективность ПХТ с включением препаратов платины [5]
Препарат | Количество больных | Полная + частичная ремиссия; n (%) | Средняя продолжительность жизни (нед) | % выживших 1 год и более |
Винорелбин + ЦП | 328 | 135 (41) | 38 | 35–40 |
Паклетаксел + ЦП | 286 | 121 (42) | 42 | 36 |
Паклетаксел + КП | 333 | 137 (46) | 38 | 40 |
Доцетаксел + ЦП | 255 | 88 (35) | 35 | 58 |
Гемцитабин + ЦП | 245 | 114 (47) | 57 | 61 |
Иринотекан + ЦП | 185 | 81 (44) | 34 | Нет данных |
Топотекан + ЦП | 22 | 3 (22) | 32 | 26 |
При операбельном раке легкого (стадии IВ, II и IIВ) дополнение хирургического вмешательства алкилирующей терапией еще недавно считалось бесперспективным. Пообобщеннымданным 52 рандомизированных исследований [46], алкилирующие препараты лишь сокращают продолжительность жизни пациентов. Использование ЦП вместо этих препаратов, напротив, повысило 5летнюю выживаемость больных на 5–7%: послеоперационная ХТ ЦП повысила уровень выживаемостис 62 до 67%. Теперьболее 95% больнымраком легкогопроводят ХТ[47], а с использованием новых химиопрепаратов эффект, вероятно, еще возрастет.
Последнее десятилетие в наибольшем количестве исследований изучали паклитаксел, вводимый внутривенно капельно на протяжении 3 ч (24 или даже 96часовая инфузия преимуществ не имеет [48]). Рекомендуемая суточная доза — 120 или 175 мг/м2; рекомендуется сочетать с ЦП (80 мг/м2 на 5й день) [49, 50]. Повторение курсов — каждые 3 нед; рекомендуемый максимум— 6 курсов[49]. Паклитаксел(175 мг/м2) непосредственно перед этопозидом в 1й день успешно комбинируется с последним(100 мг/м2 внутривенно на 1, 2, 3йдень)[51], а также с лучевой терапией[52]. Паклитаксел (60 мг/м2 еженедельно) сенсибилизирует клетки немелкоклеточного рака легкого к лучевой терапии (60 Гр за 6 нед) [53]; аналогичный эффект in vitro описан в отношении линии клеток плоскоклеточного рака головы и шеи [54]. Еще одна рекомендуемая схема комбинированной терапии: паклитаксел (120 мг/м2 впервые 2 курса), азатемпаклитаксел(175 мг/м2) + ЦП (80 мг/м2 в 1й день) + этопозид (внутривенно 50 мг/м2 в 1й день и затем по 100 мг/м2 перорально на 2 и 3й день [55]. Новейшая схема комбинированной терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого включаетпаклитаксел, КПигемцитабин[42]. Вработе
- испытывали на собаках со спонтанными раком, саркомой и меланомой легкого ингаляционный путь введения паклитаксела или доксорубицина. Гемцитабин и иринотекан (подобно таксанам) — радиосенсибилизаторы, их успешно комбинируют с одновременной лучевой терапией при лечении неоперабельного рака легкого [57, 58].
Комбинация ЦП с таксолом — на сегодняшний день основное средство лечения при распространенном раке яичника, причем последовательность таксол– ЦП обеспечивает максимальное угнетение роста опухоли[59]. Вкомбинации ЦПстреосульфаном низкие дозы ЦП по сравнению с большими обусловливают увеличение продолжительности свободной от болезни жизни больных распространенным раком яичника в среднем с 19,6 до 24,7 мес. При последующем за ХТ полном удалении опухоли длительность жизни составила 39,8 и 49,5 мес соответственно [60]. По сводным данным французских онкологических клиник при раке яичника III–IV стадии неоадъювантная терапия позволила оперировать 80% больных [61].
При распространенном раке желудка основной метод лечения — полная хирургическая резекция первичной опухоли и путей лимфооттока. Применение послеоперационной ХТ существенного не улучшает прогноз. Предоперационная ХТ на первично нерезектабельных стадиях малоэффективна. В большинстве опубликованных исследований отсутствуют адекватныеметоды, обеспечивающие длительныйэ ффект[29]. Терапевтическая схема: эпирубицин (50 мг/м2) + ЦП (60 мг/м2 в 1й день внутривенно) + терафур (360 мг/кгперорально) в сочетании с кальций фолинатом (45 мгв день) и урацилом и течение 21 дня (повторные курсы с семидневными перерывами), — приводит при распространенном неоперабельном раке желудка в 57,5% к положительному результату (полная ремиссия — 6,3%). Среднее время жизни больных — 15 мес[62]. Результаты фазы II испытаний схемы ПХТ, включающей митомицин С (3 мг/м2) + флуороурацил (150 мг/м2) + фолиноваякислота(100 мг/м2) в 1–3йденьс повторением через 22 дня, при распространенном раке желудка у лиц в возрасте старше 65 лет малоутешительные: средняя продолжительность жизни больных 11,5 мес мало отличалась отконтрольной(8–10 мес)[63]. дъювантная ХТ (флуороурацил + доксорубицин после резекции желудка) исследовалась на протяжении 1984– 1996 гг. [30]. Схемавключала 12 циклов(40 мг/м2 доксорубицина каждые 3 нед + флуороурацил еженедельно напротяжении 60 нед), закончили протокол 64% больных, из них — 71,7% без рецидива на протяжении ХТ. Изобщегочисла 301 пациентов 5 и 10летняявыживаемость составила 58,4 и 46,5% соответственно [30].
При локально распространенном раке поджелудочной железы проведение лучевой терапии (разовая доза 1,6 Гр, суммарно 50,4–55,8 Гр) с одновременным введением митомицина С и флуороурацил обусловило в 37% последующую резектабельность [64].
Лечение при распространенны хформах рака желудка, яичника,поджелудочной железы, как и рака легкого, остается актуальной проблемой. Существенныесдвиги к лучшему могут быть достигнуты при использовании в схемах ПХТ новых препаратов — полиплатиллена, таксола, винорелбина, гемцитабина, иринои топотекана [65, 66]. Определенные перспективы связаны с изучением и прицельным подавлением активности отдельных белков, играющих патогенетическую роль в процессе злокачественной трансформации.
Топоизомеразы— группаферментов, участвующих в транскрипции и репликации ДНК и активирующихся приопухолевом росте, успешно подавляются иринотеканомитопотеканом. Био маркер эпителиального бластомогенеза — сверхактивация фермента циклооксигеназы(особенноееизоформы2, СОХ2)— усиливается под влиянием этопозида, адриамицина, винкристина. Ингибиторы СОХ2 сулиндак и индометацин дозозависимо угнетают опухолевый рост и рекомендуются в качестве адъювантов в схемах ПХТ для сниженият оксичности и повышения эффектатерапии [67], вчастности, при распространенном раке поджелудочной железы [68]. Рецепторы эпидермального фактора рост EFявляются звеном механизма усилени яипролиферации клеток при многих солидных опухолях. Терапевтическое использование антител к этому рецептору резко повысило апоптоз клеток высокометастатического рака поджелудочной железы человека и снизило экспрессию факторов ангиогенеза [69]. налогичного эффекта удается достигнуть с помощью природного соединения — изофлавона генистеина. Генистеин связывает EF с образованием цитотоксического комплекса. Противоопухолевый эффект генистеина значителен: доза неконьюгированного препарата, снижающая на 50% пролиферацию опухолевых клеток (1C50), > 10 мкМ; для генистеина, конъюгирован
ного с EF, она наномолярна [70]. Другие природ
к получению эффективных и малотоксичных антиканцерогенов. К потенциально активным агентам природного происхождения относятся также цитокины. При канцероматозе брюшины у больных раком яичника и гастроинтестинальным раком хороший эффект достигнут с помощью интерлейкина I12: в двух случаях из трех отмечали полную ремиссию, втретьем— стабилизацию процесса. Доза I12 при внутрибрюшном введении постепенно повышалась с 3 до 100 нг/кг(максимально 300 мг/кг) без токсических эффектов [74]. I6, напротив, является маркером плохого прогноза при асцитных формах рака яичника [75].
ХТ будущего связана, вероятно, с прогрессом генной терапии, с трансфекцией геновсупрессоров [76–78], вызывающих блокаду клеточного цикла и апоптоз опухолевых клеток, угнетающих активность тирозинкиназ, снижающих метастатический потенциал опухолевых клеток.
ЛИТЕРАТУРА
Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Литвиненко АА и др. Лечение неоперабельных опухолей органов брюшной полости. К: Преса України, 1998. 255 с.
- Злокачественные опухоли / Под ред НН Петрова / Л: Медгиз, 1948; 1: 5–23.
- Злокачественные заболевания на Украине в 1993– 1995 гг. К: 1996. 104 с.
Терещенко ИП, Кошулина АП. Патол физиол эксп тер 1995; (3): 10–5.
Bunn PA, Kelly K. Clin. Cancer es 1998; 4: 1087–100.
Soquet CJ, Chauvm F, Boissel JP, et al. ancet 1993;
342: 19–2l.
Marino R, Pampfllono S, Preatowi A, et al. Chest 1994;
106: 861–5.
Пономарева ОВ, Кулик ГИ, Бондарук ОС и др. Онкология 2004; 6 (3): 211–4.
Rosenberg B, van Camp L, Trosko JE, Mansour VH. ature 1969; 222: 385–7.
Cook RM, Miller J, Bunn PA. Curr Probl Cancer 1993;
17: 69–144.
Сидорик ЕП, Бурлака АП, Сидорик ОА, Корчевая ЛМ.
Эксперим онкол 1983; 5 (1): 13–19.
Шалимов СА, Волченскова ИИ, Литвиненко АА и др.
Онкология 2006; 8 (1): 74–7.
13. Bunn PA. emin Oncol 1989; 16: 27–33.
Reedrjik J. Chem Commun 1996; (7): 801–6.
Borst P, Evers R, Kool M,Wijndholds J, et al. J at Cancer Inst 2000; 92: 1295–302.
ные (пищевые) компоненты, как установлено, также
Oguri T, Jsobe T, Fujitaka K, et al. Int J Cancer 2001;
93
обладают выраженной антибластомной активностью и могут быть использованы как основа для синтеза новых противоопухолевых препаратов. Изотиоцианаты(сульфорафан) — компоненты крестоцветных (брокколи,
: 584–9.
Vendier D, Calvez V, Massade L, et al. J at Cancer Inst 2000; 92: 642–7.
Toyomasu T, Thai G, Khokhar AB, Siddik ZH. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 1066.
кольраби, капустабелокачанная)— этомощныеиндук
Munoz J, Ahmed H. Proc Am Assoc Cancer es 1998;
39
торыферментов II фазыдетоксикации(трансфераз), защищающие от метаболической активации канцерогенов[71]. Мощные фенольные антиоксиданты зеленого и черного чая, красного винограда, в особенности эпигаллокатехингаллат (EC), обладают собственным противоопухолевым действием и усиливают эффект доксорубицина [72], ЦП[73]. Синте зрастворимых аналогов EC, длительно сохраняющих активность в биологических средах, возможно приведет
: abstr 1239.
Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M, et al. Biochem Pharmacol 1996; 52: 1855–65.
Новик АВ, Моисеенко ВМ. Вопр онкологии 2004; 50
(3): 271–7.
Billingham LJ, Cullen MH, Woods J, et al. ung Cancer 1997; 18 (l): abstr 9.
Nemati F, Liwartowski A, De Cremoux P, et al. Clin Cancer
es 2000; 6: 2075–86.
Вrunner TB, Grabenbauer GG, Kastl S, et al. Onkologie 2000; 23: 436–42.
Schumacher ChP, Fink U, Becker K, et al. Cancer 2001;
91: 918–27.
Jeung HC, Rha ShY, Noh SH, et al. Cancer 2001;
91: 2016–25.
Крисс ЕЕ, Волченскова ИИ, Григорьева АС и др. Координационные соединения металлов в медицине. К: Наукова думка, 1986. 216 с.
Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Трохименко ЕП и др. Врачебное дело 1988; (7): 79–82.
Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ и др. Клин хирургия 1992; (1): 40–1.
Шалімов СО, Кейсевич ЛВ, Майданевич НM та ін. Спосіб одержання комплексної сполуки платини (11) з нДНК, що має протипухлинну активність. Патент України
№ 3801 від 27.01.94.
Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ, Майданевич PM. Способ получения соединения платины (11) с ДНК, которое имеет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Патент України № 10347 від 20.05.97.
Шалімов СО, Кейсевич ЛВ, Волченскова ІІ. Лікувальна форма протипухлинного препарату на основі похідного платини (11) з поліаніоном ДНК. Патент України № 22221. Бюл 3 від 30.06.98.
Яценко ЛД, Никишин ЛФ, Трохименко ОП и др. Матер научнопракт конфер онкологов Украины. Черкассы, 1994: 74–5.
Свинцицкий BC. Клиническая оценка эффективности использования нового производного платины в комплексном лечении больных распространенным раком яичников. [втореф дис … канд мед наук]. К: 1992. 26 с.
Шалимов СА, Толстопятов БФ, Кейсевич ЛИ и др. Клин хирургия 1995; (6): 4–6.
Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ и др. Клин хирургия 1997; (2): 9–12.
Yoo YD, Park JK, Choi JY, et al. Clin Cancer es 1998;
4: 3063–8.
Kelly K, Mildiacel-Kamel N, Pan Z, et al. Clin Cancer es 2000; 6: 3474–9.
Liebes L, Potmesil M, Kim T, et al. Clin Cancer es1998;
4
Kelly K, Pan Zh, Wood ME, et al. Clin Cancer es 1999;
5: 3419–24.
Hershey AE, Kurzman JD, Forrest LJ, et al. Clin Cancer
es 1999; 5: 2653–9.
McGinn CJ, Sherwach DC, Lawrence TS. J at Cancer Inst 1996; 88: 1193–203.
Okishio K, Kudoh S, Kurichara N, et al. Cell Pharmacol 1996; 3: 247–52.
Yamamoto K, Kuchi Y, Hirata J, et al. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 1976.
Meride E, Ackermann S, Beck EP, et al. Onkologie 2000;
23: 232–8.
Ausquer Y, Leblanc E, Clough K, et al. Cancer 2001;
91: 2329–34.
Jeen YT, Yoon SY, Shin SW, et al. Cancer 2001;
92: 2288–93.
Hortung G, Hofhemz R, Buchheidt D, et al. Onkologie 2000; 23: 444–7.
Brunner TB, Grabenbauer GG, Kastl S, et al. Onkologie 2000; 23: 436–42.
Стенина МБ. Практ онкология 2004; 5 (2): 154–62.
Орлова РВ. Лекарственное лечение опухолей желудочнокишечного тракта 2005; 6 (1): 33–42.
Vairio H. Int J Cancer 2001; 94: 613–4.
Kokawa A, Kondo H, Gotoda T, et al. Cancer 2001;
91: 333–8.
Harbisow MT, Bruns CJ, Dawis DW, et al. Clin Cancer
es 1999; 5: abstr 31.
Uckiin FM, Narla RK, Jun X, et al. Clin Cancer es 1998;
4: 901–12.
Ye L, Zhang Y. Proc Am Assoc Cancer es 2001;
42: abstr 9650.
Немцова ЕР, Сергеева ТВ, Безбородова ОА и др. Рос онкол журн 2004; (3) 40–5.
Mimoto J, Matsuo K, Kiura K, et al. Proc Am Assoc Cancer
es 1998; 40: abstr 3502.
Lenzi R, Kudelka A, Veirschraegen C, et al. Clin Cancer
es 1999; 5: abstr 3805.
Coley HM, Reynolds LJ, Thomas H. Proc Am Assoc Cancer
es 2001;42: abstr 1322.
Son K. Proc Am Assoc Cancer es 1998; 39: abstr 3523.
Naruse J, Yoshino H, Minato K, et al. Int J Cancer 2000;
88: 377–383.
Nakagawa T, Tanaka S, Suzuki H, et al. Int J Cancer 2000;
88: 384–91.
: 545–57.
Eder JP, Supko JG, Lynch T, et al. Clin Cancer es1998;
4: 317–24.
Crewford J, Rourke M, Schiller JH, et al. J CIin Oncol 1996; 14: 2777–84.
- Comment in: Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. onsmall Cell ung Cancer Collaborative roup. Brit J Med 1995; 311: 889–90.
Yellan SB, Cella DF. J CIin Oncol 1995; 13: 1255–64.
Tan V, Herrera C, Einzroj AJ, Wienult H. Proc Am Assoc Cancer es 1995; 14: abstr 366.
Breathnach OS, Georgiadis MC, Schuler BC, et al. Clin Cancer es 2000; 6: 2670–6.
Giaccone G, Postmus P, Debruine C, et al. Proc Am Assoc Cancer es 1997; 16: abstr 460a.
Felip E, Massuti B, Camps C, et al. Clin Cancer es1998;
4: 2723–8.
52. Choy H. Int J Cancer 2001; 90: 113–27.
Без коментарів » Додати коментар