ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ МЕЛАТОНИНОБРАЗУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭПИФИЗА ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: СВЯЗЬ С РИТМИЧНОСТЬЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТИМУСА И КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Киркилевский С.И., Югринова Л.Г., Лукашенко А.В.

Исследованы циркадианные колебания концентрации мелатонина (М) и кортизола, титра тимического сыворточного фактора (ТСФ) у больных раком пишевода и кардии в возрасте от 50 до 73 лет. Установлено, что у 45% больных уровень М вечером (21.00) существенно выше, чем утром (9.00), как и у здоровых людей. У 55% больных значение показателя вечером не изменялось или даже снижалось. У пациентов с сохраненным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза титр ТСФ значительно повышался в темное время суток. В случае изменения ритмичности функции эпифиза титр ТСФ оставался неизмененным в течение суток. Суточные колебания концентрации кортизола более выражены у пациентов с измененным ритмом функции эпифиза, чем у больных с сохраненным ритмом. Обсуждаются возможные механизмы нарушения циркадианных взаимоотношений функционального состояния эпифиза, тимуса и коры надпочечников у больных онкологического профиля.


Известно, что циркадианные биоритмы физиологических процессов обеспечивают адаптацию организма к таким периодически изменяющимся условиям внешней среды, как освещенность и температура [1]. Нарушения параметров биоритмов сопряжены с развитием целого ряда заболеваний, к которым можно отнести и злокачественные новообразования [1, 2].

Эпифиз является основным синхронизатором циркадианной программы многих функций организма благодаря ритмическому синтезу и секреции основного гормона мелатонина (М) [3, 4], обладающего значительным влиянием на уровне гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, гормоны которой чрезвычайно важны для развития адаптационных реакций организма [3, 5]. Центральный орган иммунной системы — тимус — также включается в реализацию подобных реакций путем изменения характера и интенсивности эндокринной функции [6, 7]. Показано, что у здоровых людей циркадианный и цирканнуальный ритмы уровня одного из гормонов тимуса — тимического сывороточного фактора (ТСФ) — синхронизированы не только с ритмическими колебаниями иммунологических показателей, но и концентрации глюкокортикоидов [8, 9].

При развитии новообразований различного генеза выраженность изменений функционального

состояния эпифиза, тимуса и коры надпочечников коррелирует с клиническим течением заболевания и ослаблением адаптационных возможностей организма [10, 11]. Однако циркадианные взаимоотношения активности этих желез при опухолевом процессе недостаточно изучены. Вместе с тем такие исследования могут не только углубить понимание патогенеза заболевания, но и обосновать хронобиологические подходы к его диагностике и терапии.

Цельработы—изучение особенностей циркадианного ритма мелатонинобразующей функции эпифиза при некоторых злокачественных новообразованиях, а также оценка связи этого ритма с ритмами эндокринной функции тимуса и глюкокортикоидной функции коры надпочечников.

оБЪЕКТ И МЕТоДЫ ИССЛЕДоВАНИЯ

В исследование включены больные раком пищевода и кардии (РПиК) (2-40-30-1) в возрасте от 50 до 73 лет (11 человек). Во всех случаях диагноз подтвержден гистологически. Из данных литературы, а также из ранее полученных нами результатов известно об изменении функционального состояния эпифиза и гипофизарно-надпочечниковой системы при этом виде новообразований [10, 12].

Кровь для исследований брали из локтевой вены с интервалом 12 ч: в 9.00 и 21.00. Период обследования — октябрь–ноябрь. Сыворотку хранили при –20 °С не более 2 мес. Концентрацию М в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом, используя наборы «-125 («- surc, ельгия).

Эндокринную функцию тимуса оценивали по титру ТСФ [13]. Результаты представляли в виде 2 титра ТСФ. Глюкокортикоидную функцию коры надпочечников исследовали по уровню в сыворотке крови кортизола, используя иммуноферментный метод (набор «иотехнол фирмы «Хема, Россия).

Результаты подвергали статистической обработке, оценивая их по критерию Стьюдента [14].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ оБСУЖДЕНИЕ

image

image

image

При индивидуальном анализе ритма функции эпифиза выявлено, что обследованные больные различались по характеру изменений концентрации М в зависимости от времени суток. Так, у 5 из 11 больных концентрация М вечером выше, чем утром ( 0,05), что соответствовало картине циркадианного ритма функционирования эпифиза у здоровых людей того же возраста [15]. Эти пациенты включены в группу с сохраненным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза. У остальных 6 больных, напротив, значения показателя вечером не повышались, а в ряде случаев в 21.00 были даже ниже, чем в 9.00. Эти больные включены в группу пациентов с измененным (монотонным, инвертированным) ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза. Результаты особенностей циркадианного ритма концентрации М у больных РПиК обеих групп представлены на рисунке.

 

image image image image

 

image image

image

image

image

Рисунок. Концентрация М в сыворотке крови больных РПиК в зависимости от времени суток: — больные с сохраненным, — с измененным ритмом эпифиза

*р 0,05 по сравнению с утром.

В дальнейшем оценку характера ритмов титра ТСФ и концентрации кортизола у больных проводили в зависимости от характера ритма мелатонинобразующей функции. Результаты исследований представлены в таблице. Установлено, что у больных с сохраненным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза титр ТСФ повышался в вечернее время суток, тогда как у пациентов с измененным ритмом функции железы значения показателя в разное время суток не различались. У больных концентрация в крови кортизола снижалась вечером независимо от особенностей ритма функции эпифиза, однако в случае изменения ритма последнего — более выражено (в 18 раз). У пациентов обеих групп значения показателя утром превышают таковые у здоровых людей [8, 15]. Наряду с этим у больных с измененным ритмом функции эпифиза, концентрация кортизола вечером существенно ниже величин, регистрируемых у здоровых людей [15]. Таким образом, у больных РПиК особенности циркадианного ритма уровня ТСФ и кортизола зависят от характера ритмичности мелатонинобразующей функции эпифиза.

Таблица Титр ТСФ и концентрация кортизола в сыворотке крови больных

РПиК в зависимости от времени суток и особенностей ритма мелатонинобразующей функции эпифиза

ПоказателиВремя исследований, ч
9.0021.00
Больные с сохраненным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза
Титр ТСФ, log24,0 ± 0,65,6 ± 0,5*
Кортизол, нмоль/л925,6 ± 205,6117,2 ± 35,3*
Больные с измененным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза
Титр ТСФ, log25,3 ± 0,84,8 ± 0,5
Кортизол, нмоль/л709,6 ± 151,239,0 ± 12,9*, **

*Статистически отличается от показателя в 9.00 (р < 0,05); ** статистически отличается от показателя в 21.00 у больных с сохраненным ритмом функции эпифиза (р < 0,05).

Установлено, что у 6 из 11 обследованных больных концентрация М в вечернее время суток не повышалась. Отсутствие подъема уровня гормона в крови в темное время суток может быть связано со снижением его синтеза в эпифизе в результате уменьшения активности ключевых ферментов и структурных изменений в железе, с уменьшением количества и/или чувствительности пинеальных -адренорецепторов к стимуляции норадреналином, с дисбалансом нейромедиаторов в мозге, а также с изменением метаболизма М при опухолевом процессе [4, 16–18]. По данным ряда авторов наличие и выраженность изменений мелатонинобразующей функции эпифиза в значительной степени зависит от локализации опухоли, ее биологических свойств и стадии заболевания [12]. Так, при начальных стадиях опухолевого процесса и относительно хорошо дифференцированных новообразованиях концентрация М в крови и моче может даже повышаться, что, по мнению авторов, свидетельствует об адаптивной роли гормона в организме. Полученные результаты согласуются с данными литературы. Среди обследованных больных повышение концентрации М в 21.00 отмечали преимущественно у пациентов со стадией заболевания, тогда как его отсутствие характерно для пациентов с метастазами в лимфатических узлах и отдаленных органах (– стадия).

Известно, что М в организме выступает главным сигналом, синхронизируещим функцию эндокринных желез с колебаниями освещенности и температуры окружающей среды [3, 4]. Показано, что в случае повышения концентрации М в крови в вечернее время суток усиливается также и эндокринная функция тимуса. При этом М способен влиять на эпителиальный компонент тимуса не только прямо, но и опосредовано. Так, в эпителиальных клетках железы выявлены высокоаффинные рецепторы к М, а повышение уровня тимического гормона в супернатанте культивированной стромы тимуса стареющих животных мы отмечали при добавлении к последней физиологических концентраций М [19, 20]. Сопряженность характера ритмичности мелатонинобразующей функции эпифиза и эндокринной функции тимуса у больных онкологического профиля с различной стадией заболевания свидетельствует о том, что нарушение циркадианного ритма мелатонинобразующей функции эпифиза — важное патогенетическое звено изменений ритмичности эндокринной функции тимуса при опухолевом процессе. Ранее нами получены данные о сопряженности изменений цирканнуального ритма функций эпифиза и тимуса у больных онкологического профиля [9].

Опосредованный путь влияния эпифиза на эндокринную функцию тимуса включает изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [3, 21]. Известно, что избыток глюкокортикоидов в крови приводит к угнетению эндокринной функции тимуса и наоборот [22]. Однако, подобного изменения в функционировании тимуса у больных РПиК не выявлено. Так, несмотря на повышенную концентрацию кортизола в утреннее время суток титр ТСФ оставался в пределах нормальных величин. Это отчасти может быть связано с изменением количества и/или чувствительности рецепторов к глюкокортикоидам на клетках тимуса, экспрессия которых в свою очередь контролируется М [23]. Полученные данные свидетельствуют об изменении характера циркадианных отношений тимуса и коры надпочеников у больных онкологического профиля.

При РПиК изменены также циркадианные отношения коры надпочечников и эпифиза. Показано, что у больных с измененным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза диапазон суточных колебаний концентрации кортизола в крови существенно больше, чем у больных с сохраненным ритмом функции железы. Из данных литературы известно, что не только резкое уменьшение амплитуды циркадианных ритмов, но и ее значительное увеличение со снижением адаптационных возможностей организма и ухудшением клинического течения различных заболеваний [1]. Не исключено, что у больных РПиК подобное изменение циркадианного ритма концентрации кортизола свидетельствует оперенапряжении глюкокортикоидной функции коры надпочечников.

В свою очередь изменение биоритмов функционирования эпифиза, тимуса и коры надпочечников при канцерогенезе может иметь значение для нарушения ритмичности функционального состояния периферического звена иммунной системы [9, 10]. Поскольку имеет важное значение для течения опухолевого процесса [11], исследовали его содержание в крови у больных. Оказалось, что у всех обследованных пациентов как с сохраненным, так и с измененным ритмом функции эпифиза уровень

утром и вечером не различался, что характерно и для здоровых людей аналогичного возраста [15]. Вместе с тем у больных с измененным ритмом мелатонинобразующей функции эпифиза значения показателя утром были ниже, чем у здоровых людей (соответственно 9,1 ± 1,4 и 14,5 ± 1,7 г/л, р 0,05). Известно, что избыток при опухолевом процессе может блокировать клеточно-опосредованные иммунные реакции [11]. В то же время показано, что недостаточное содержание в организме пожилых людей в определенной степени способствует затяжному течению патологических процессов [24]. Не исключено, что одна из причин дефицита

связана со снижением концентрации М у больных онкологического профиля, так как установлено стимулирующее влияние гормона на активность С4+-лимфоцитов [25].

Таким образом, для больных онкологического профиля (в частности при РПиК) характерны не только изменения функционального состояния эпифиза, тимуса и коры надпочечников [22], но и расстройства их циркадианных взаимоотношений. По мере распространения опухолевого процесса десинхронизация усиливается. Поскольку основные методы лечения новообразований могут привести как к появлению, так и к усилению десинхроноза функций эндокринных желез [1], мы считаем обоснованным включение М как синхронизирующего средства в схемы лечения больных онкологического профиля. Это подтверждается эффективностью влияния М на восстановление циркадианных взаимоотношений функционального состояния тимуса и коры надпочечников у пожилых людей [8]. Ранее высказано мнение о целесообразности проведения оценки циркадианных ритмов концентрации М, ТСФ и кортизола у больных онкологического профиля с целью повышения эффективности выявления отклонений показателей от нормальных величин [9]. В данном исследовании получено подтверждение важности использования хронобиологических подходов к оценке функционирования эпифиза, тимуса и коры надпочечников у больных этой категории. Именно исследование циркадианных ритмов активности эндокринных желез, а не только утренних значений показателей, позволяет выявить наличие нарушения их функций.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Комаров ФИ, Раппопорт СИ. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада-Х, 2000. 488 с.

  2. Fillipski E, King VM, Li XM, et al. Hs crcd cck s cr umr rrss. JC 2002; 94 (9): 690–7.

    3. Reiter RJ. Exrm bsrvs rd h uy

    f m u -rd dsss. Успехи геронтол 1999; (3): 121–32.

     

     

    4. Touitou Y. Hum d m. Cc rvc.

    Ex r 2001; 36 (7): 1083–100.

    1. Старение мозга /Под ред. В.В. Фролькиса/ Л: Наука, 1991. 356 с.

    2. Лабунець ІФ, Драгунова ВО, Магдич ЛВ, Копилова ГВ. Вплив модуляції функції тимуса на цирканнуальний ритм функціонального стану кісткового мозку у мишей лінії СВА різного віку. Пробл старения и долголетия 2005; 14 (1): 22–33.

    3. Molinero P, Soutto M, Benot S, et al. s rssb fr h cur crs bsrvd srum d

      hymus f hyms h1 d hymu ccrs rs

      d hums. J urmmu 2000; 103 (2): 180–8.

    4. Лабунець ІФ. Вплив факторів епіфіза на ритмічні коливання ндокринної функції тимуса при старінні. уков мед вісник 2002; 6 (3–4): 168–71.

    5. Лабунец ИФ, Гриневич ЮА. Особенности ритмических колебаний иммунологических показателей при опухолевых заболеваниях. Онкология 2004; 6 (1): 16–22.

    6. Labunets IF, Grinevich YuA. Acvy f h d,

      hymus d hyhys-dr sysm cc s. Ex c 2003; 25 (2): 138–42.

    7. Гриневич ЮА, Каменец ЛЯ, Билынский БТ, Лобода ВИ. Иммунология и иммунотерапия опухолей молочной железы. К: Здоров’я, 1990. 176 с.

    8. Кветная ТВ, Кветной ИМ. Мелатонин как биологический маркер опухолевого роста /Под ред ФИ Комарова, СИ Раппопорта, НК Малиновской, ВН Ансимова/ Мелатонин в норме и патологии. М: ИД Медпрактика-М, 2004: 285–304.

    9. Bach JF, Dardenne M, Bach MA. msr f cr- cu hymc hrm mus d m. rs Prc 1973; 1: 99–104.

    10. Лакин ГФ. иометрия. М: Высшая школа, 1990. 350 с.

    11. Лабунець ІФ, Шатило ВБ, Магдич ЛВ. Циркадіанні взаємовідносини функцій тимуса, епіфіза та гіпофізарнонадниркової системи у молодих людей і людей похилого віку. Ендокринол 2004; 9 (1): 70–7.

    12. Анисимов ВН, Попович ИГ, Забежинский МА. Влияние мелатонина на опухолевый рост /Под ред ФИ Комарова, СИ Раппопорта, НК Малиновской, ВН Ансимова/ Мелатонин в норме и патологии. М: ИД Медпрактика-М, 2004: 255–84.

    13. Нервная система и противоопухолевая защита /Под ред КП алицкого/ К: Наукова думка, 1983. 256 с.

    14. Петров СВ. Морфофункциональная характеристи-

21 Ferrari E, Arcaini A, Gornati R, et al. P d ury-

drcrc fuc hysc d s d- m. Ex r 2000; 35 (9–10): 1239–50.

  1. Иммунобиология гормонов тимуса /Под ред ЮА Гриневича и ВФ Чеботарева/ К: Здоров’я, 1989. 160 с.

  2. Saintz RM, Mayo JC, Reiter RJ, et al. ru-

    s uccrcds rcr swr s c c

    hymus. FASE 1999; 13 (12): 1547–56.

  3. Бутенко ГМ. Старение иммунной системы. Пробл старения и долголетия 1998; 7 (3): 100–8.

    25. Maestroni GJ. d h mmu-hmc sysm. Adv Ex d 1999; 460: 395–405.

    ка шишковидной железы при раке различной локализации.

    Вопр онкологии 1984; 30 (9): 29–34.

    1. Savino W, Dardenne M. urdcr cr f hymus

      hysy. Edcr rvws 2000; 21 (4): 412–43.

    2. Лабунец ИФ, Бутенко ГМ, Драгунова ВА, Азарско ва МВ. Влияние vr факторов эпифиза на способность тимуса к секреции гормонов и клеточный состав костного мозга взрослых и старых мышей линии СВА. Пробл старения и долголетия 2003; 12 (4): 343–8.


Без коментарів » Додати коментар