РОЛЬ АГОНИСТОВ ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА РЕЛИЗИНГ ГОРМОНА И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Teillac Р.

Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ) все шире применяют в последнее десятилетие. Цельданногообзора– оценитьзначение агонистов ЛГРГ в лечении больных раком предстательной железы (РП). Проанализированы данные о наиболее значимых рандомизированных клинических испытаниях (); спроецированы в плоскость существующих рекомендации Европейской ассоциации урологии (ЕАУ). Агонисты ЛГРГ являются частью терапевтической стратегии при прогрессирующем или метастатическом РП. Сегодня агонисты ЛГРГ все шире применяют в качестве неоадъювантного или адъювантного лечения больных ранним или локализированным РП. Аналоги ЛГРГ применяют как адъювантную гормональную терапию после радикальной простатэктомии, а также неоадъювантно или адъювантно в сочетании с лучевой терапией (ЛТ). Неоадъювантный курс агонистов ЛГРГ с ЛТ может дать клинические преимущества для пациентов с ранними или локализованными формами заболевания, а также с низкими оценками по шкале Глисона (Gleason). Для пациентов с высокими оценками по шкале Глисона и с поражением лимфатических узлов адъювантная терапия агонистами ЛГРГ является стандартом лечения. Пациентам, у которых после радикального лечения повышается уровень специфического антигена предстательной железы(ПСА), гормональную терапию часто применяют по интермиттирующей схеме, однако результаты такого лечения остаются неоднозначными. При прогрессирующем РП применяют максимальную андрогенную блокаду, комбинирование агониста ЛГРГ с антиандрогеном. Однако в связи с увеличением выражености побочных эффектов и очень небольшим улучшением выживаемости применение такой терапевтической стратегии недостаточно обосновано. Терапия агонистами ЛГРГ важна как для лечения при ранних стадиях, так и при прогрессирующем РП. Необходимы дополнительные исследования, чтобы более точно определить оптимальные схемы применение агонистов ЛГРГ в группах пациентов различного риска.


ВВедение

Согласно наблюдениям и аитие и прогрессирование рака предстательной железы (РП) зависит от наличия андрогенов, таким образом

в качестве стандартной терапии прогрессирующего РП, обеспечивающей подавление тестостеров на (Тс) или деприрацию, долгое время использовали овхиэктомию или прием эстрогенов [1]. Однако обе формы кастрации сопряжены с рядом проблем. Необратимость овхиэктомии ограничивает ее применение при прогрессирующем РП. Лечение эстрогенами связано с существенным повышением сердечнососудистой заболеваемости и смертности [2]. Это объясняет необходимость поисков новых способов нехирургической кастрации. В 1971 г.

yи открыли лютеинирирующего гормона

велиринг гормон (ЛГРГ), что повлекло за собой разработку терапии агонистами ЛГРГ в качестве способа медикаментозной кастрации.

Обоснование терапии агонистами ЛГРГ. Циклически гипоталамус вырабатывает ЛГРГ, который также наз

ывают гонадотропинврелирин гормоном(ГнРг). Этот малый пептид характеризуется очень коротким периодом полувыдедения, что очень важно, поскольку гормон в оботном кровеносном русле гипофиза остается активным очень небольшой период времени. Через

воротную вену ЛГРГ поступает к передней доле гипофиза, где связывается с ЛГРГ рецептором и стимулирует синтез и секрецию как лютеинирирующего гормона (ЛГ), такифолликулостимулиюующего гормона(ФСГ). Циркуляторный ЛГ попадает в системный круг кровообращения и воздействует на железистые клетки яичек (Лейдига). В резуьтате подобного взаимодействия активизируются внутриклеточные механизмы синтеза и выделения Тс. Более 90% Тс циркулирует в кровеносном русле в форме комплексов с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с альбумином. В несвязанной форме остается лишь очень небольшая часть(±10%), которая и обеспечивает клеточную активацию. При повышении уровня Тс происходит автоматическая регулировка уровня за счет отрицательной обратной связи, тормозящая выделение ЛГРГ гипоталамусом и, следовательно, выделение ЛГ гипофизом. В результате снижается синтез и выделение Тс клетками Лейдига [3–5].

Вырабатываемый клетками Лейдига Тс по системному кругу кровообращения транспортируется к другим органам, включая и предстательную железу. В клетках предстательной железы Тс преобразуется 5едуктазой вдигидротестостерон (ДГТс). ДГТс отличается более высоким сходством к внутриклеточным (внутриядерным) рецепторам андрогенов (РА), чем Тс. После связывания ДГТс с рецептором в ядре клетки образуется комплекс, который в свою очередь связыается с промотором регулируемых гормоном генов, что в итоге приводит к повышению синтеза специфического антигена предстательной железы (ПСА) и факторов роста [3–5].

Вторые источники андрогена — надпочечники,

вырабатывающие примерно 5% общего количества андрогеновв. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует надпочечники вырабатывать такие андрогены, как андростендион и дигидроэпиандростерон. Оба андрогена в периферической ткани и в самих надпочечниках преобразуются в Т[3–].

При первом приеме агонисты ЛГРГ вырыбают временный выброс гипофизарного ЛГ. Одновременно это приводит к повышению концентрации Тс в плазме крови до концентрации, намного превосходящей значения до лечения (феномен вспышки) [7]. В клинических ситуациях феномен вспышки можно предупредить кратковременным параллельным назначением антиандрогенов [8].

В среднем через 3–4 нед рецепторы ЛГРГ гипофиза становятся нечувствительными, что приводит к снижению сывороточных концентраций Тс до кастрационного уровня 50 нг/дл [7, 9–11]. В этой регуляции основную роль играют два фактора: во-первых, постоянное, а не циклическое (как в естественных условиях) поступление агониста ЛГРГ, во-вторых, гиперстимуляция рецептовов с развитием нечувствительности за счет стабильного поддержания концентрации агониста ЛГРГ в крови >100пг/мл [12].

Применение агонистов ЛГРГ при лечении пациентов с различными стадиями РП. По причине необратимости хирургической кастрации и благоприятного профиля побочных эффектов агонисты ЛГРГ сегодня широко применяют при терапии ванних, так и поздних стадий РП [13, 14]. В статье рассматриваются литературные данные, посвященные применению агонистов ЛГРГ в качестве: адъювантной терапии после радикальной простатэктомии; неоадъювантной и адъювантной терапии с лучевой терапией (ЛТ); гор

мональной терапии (ГТ) после биохимического вецидива; ГТ при распостраненном РП; ГТ при метастатическом РП; также кратко описывается профиль побочных эффектов этих препаратов.

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПРи РАнниХ СТАдиЯХ РП

Поскольку определение ПСА как маркеров РП получило широкое распространение, диагностика

ранних стадий РП существенно улучшилась. Сегодня РП все чаще диагностируют на ранних стадиях, у больных достаточно молодого возраста (30 лет) и у мужчин с низкими уровнями ПСА и Тс [15, 18].

Определение стадии РП на ранних этапах заболевания является не точным, поскольку в 50% случаев опухоль, клинически диагностированную как Т2, во время проведение радикальной простатэктомии определяют как ТЗ [17]. Теоретически выявленный на ранних стадиях РП излечим, что соответствует 100% 5-летней выживаемости пациентов с диагностированным на этой стадии раком [18].

Стандартной терапией пациентов с ранней формой заболевания [19–21] является радикальное лечение, в частности радикальная простатэктомия, а также и другие его формы, например облучение фокусированным ультразвуком высокой интенсивности () и/или ЛТ (ЛТ внешним пучком () и брахитерапия) (ис. 1).

Радикальную простатэктомию можно рассматривать как терапию, обеспечивающую излечение,

в случае отсутствия опухолевых клеток по краю иссечения. Однако у некотовых пациентов хирургия может оказаться неудачной вследствие неполного иссечения раковой ткани из-за неправильного определения стадии заболевания до операции или не выявленных микрометастазов. В результате применения неоадъювантного курса ГТ уменьшается стадия

заболевания и предупреждается наличие положительного края [22]. Однако следует обратить внимание, что неоадъювантная ГТ перед радикальной простатэктомией может вырывать фиброз и таким образом осложнить выполнение операции. Кроме того, достаточно трудно оценить патологию по шкале Глисона и дать отдаленный прогноз. Поэтому сегодня нет четких рекомендаций по применению неоадъювантной ГТ перед радикальной простатэктомией [23, 24]. Вместе с тем после операции ГТ

рекомендована в качестве адъювантного курса. Рост

оставшихся локальных раковых клеток или невыявленных микрометастазов может вызвать быстрое прогрессирование болезни. При позитивных лимфатических узлах назначение адъювантной ГТ сразу же после радикальной простатэктомии позволяет повысить выживаемость пациентов [15, 25, 2]. Одним из вадикальных вариантов лечения является ЛТ внешним пучком () [27, 28] и имплантация

радиоактивных источников (брахитерапия) [29, 30]. Цель неоадъювантной ГТ в этом случае — уменьшить размер опухоли и сузить поле облучения.

image image

Рис. 1. Стратегия лечения пациентов с ранними стадиями РП

Комбинирование ГТ с радикальной простатэктомией. Результаты ряда исследований уже показали улучшение локального контроля и выживаемости пациентов, получившим адъювантную ГТ после радикальной простатэктомией. Так, Н. и соатоы [31] провели ветроспективный анализ результатов лечения пациентов с РП стадии p3b, которым проводили адъювантную ГТ. Выживаемость, включая и причинно-следственную выживаемость (95 против 87% в контрольной группе), выживаемость без системного прогрессирования (90 против 78%) и без биохимического прогрессирования (27 против 23%), за десятилетний период достоверно улучшились. Исследование 7887 Восточной объединенной онкологической группы () [25, 27] также предоставило информацию об адъювантной ГТ у пациентов с метастазами в лимфатических узлах, выявленными при радикальной простатэктомии. Отдаленные результаты среднего периода наблюдения 7,1 года [25] показали, что общая смертность составила только 15% у пациентов, получаюших адъювантную ГТ, а в группах с другими схемами терапии этот показатель достигал 35% (p = 0,02). Биохимический рецидив заболевания (уровни ПСА)

ровник у 33% пациентов, получаюших ГТ, против 82% в других группах лечения (p < 0,001). По сравнению с другими группами лечения общая выживаемость достоверно выше среди пациентов, получаюших ГТ сразу же после операции (рис. 2). Результат скорректированного анализа после 10-летнего периода наблюдения [20] также подтвердил, что общая выживаемость и РП-специфическая выживаемость достоверно выше (соответственно р = 0,025, и р = 0,001) среди пациентов, получаюших адъювантную ГТ.

Рекомендации ЕАУ (Европейская ассоциация урологов). Согласно рекомендациям ЕАУ радикальная простатэктомия является стандартом лечения для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет [32]. Немедленная андрогенная де-привация в качестве адъювантного курса у пациентов с позитивными лимфатическими узлами после

вадикальной простатэктомии обеспечивает достоверно более высокие показатели выживаемости.

Рис. 2. По сравнению с группой отсроченной терапии общая выживаемость достоверно выше среди пациентов, получаюших ГТ незамедлительно [25]. Данные изменены с разрешения авторов. ©1999 Массачусетское медицинское общество. Все права охраняются законом об авторском праве

Комбинация ГТ с ЛТ. В ряде исследований Онкологической группы лучевой терапии () изучали эффективность комбинации ГТ и ЛТ и получили отличные результаты во всех случаях. Результатами исследования 810 [33] выявлено статистически достоверное повышение (р < 0,001) выживаемости без прогрессирования среди пациентов (Т2-Т4), получаюших неоадъювантную ГТ (30%), по сравнению с пациентами, получаюшими лучевую монотерапию (15%). Отдаленные результаты 8-летнего наблюдения [34] показали, что неоадъювантная ГТ обеспечивает лучший локальный контроль, снижает вероятность возникновения отдаленных метастазов, обеспечивает более высокую безрецидивную выживаемость и снижает связанную с прогрессированием РП смертность пациентов. Применение ГТ статистически достоверно обеспечивало улучшение у пациентов с низкой и средней градацией РП (оценки по шкале Глисона 2–3).

В исследовании Европейской исследовательской организации лечения рака () 2283 [35] лучевую монотерапию сравнирали с адъювантной ГТ после облучения у 415 пациентов с РП Т1Т4N0. Отдаленные результаты среднего периода наблюдения (45 мес) показали, что общая 5-летняя выживаемость, РП-специфическая выживаемость и безрецидивная выживаемость в случае комбинации с адъювантной гормональной депривацией выше, чем при лучевой монотерапии. Отдаленные результаты 36 месячного периода наблюдения [30] подтвердили эти данные (табл. 1). Также проводили 2 исследования (85–31 [37, 38] и 92–02 [39]), которых изучали дополнительные эффекты адъювантной ГТ по сравнению с лучевой монотерапией. Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически досторевное улучшение по рсем исследуемым параметрам, кроме общей 5-летней выживаемости. Однако анализ подгрупп показал, что среди пациентов с оценками по шкале Глисона 8– 10 общая выживаемость достоверно выше у пациентов, получаюших адъювантную ГТ.

Таблица 1 Отдаленные результаты при среднем периоде наблюдения 66 мес

[35]

Показатели

ЛТ

ЛТ + ГТ

Количество умерших, n

78

50

Смертность вследствие РП, n

42

12

5-летняя безрецидивная выживае-

мость, % (95% ДИ)

40 (32–18)

74 (67–81)#

5-летняя общая выживаемость, %

(95% ДИ)

62 (52–72)

78 (72–84)*

5-летняя специфическая выживае-

мость, % (95% ДИ)

79 (72–86)

94 (90–98)**

5-летняя выживаемость без биохими-

ческих признаков болезни, % (95% ДИ)

45 (30–60)

76 (69–83)#

5-летняя общая вероятность отдален-

ных метастазов, % (95% ДИ)

29,2 (22,7–35,6)

9,8 (5,4–14,2)#

5-летняя общая вероятность локоре-

гиональных нарушений, % (95% ДИ)

16,4 (10,8–22,1)

1,7 (0–3,7)#

#р = 0,0001; *р = 0,0002; **р = 0,0001.

Рекомендации ЕАУ. Согласно рекомендациям ЕАУ 2005, ЛТ — стандарт лечения пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет, не согласных на радикальную операцию и для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 5–10 лет, которым операция не показана, а также при плохо дифференцированных опухолях. Если у пациентов диагностироыана плохо дифференцированная опухоль, то применение в течение 2–3 лет неоадъювантной/адъювантной ГТ с ЛТ значительно предпочтительнее по сравнению с применением лучевой монотерапии. В общем, у пациентов, получавших с ЛТ неоадъювантную ГТ, обеспечивался лучший локальный контроль опухолевого процесса [32].

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПАЦиенТОВ С ПОВышАЮЩиМиСЯ УРОВнЯМи ПСА

Примерно у 25–40% пациентов, которым выполняли простатэктомию или ЛТ, втечение последующих 10 лет возникает биохимический рецидив [40, 41]. Это

распространенная проблема, с которой сталкиваются

врач и ипациенты. Очевидно, что таким пациентам необходима ГТ, но основной вопрос в том, когда ее начинать. Установлено, что у этих больных средний период до метастазирования составляет 8 лет, а средний срок до смерти после появления метастазов — 5 лет [42]. ГТ можно начинать сразу после того, как начинают повышаться уровни ПСА или же при появлении симптомов. Если ГТ начинать сразу после начала повышения уровня ПСА, пациент будет получать ее достаточно долгий период времени (10 лет), что в свою очередь связано с риском возникновения побочных эффектов вследствие длительной андрогенной депривации [43]. Поскольку такие пациенты чаще всего относительно молоды и не имеют других заболеваний, подобная терапия поможет не только улучшить их выживаемость, но и сохранить нормальное качество жизни (КЖ). Поэтому для таких пациентов разработали стратегию интермиттирующей ГТ [44]. Интермиттрующая гормональная терапия (ИГТ) направлена как на задержку появления гормонорезистентных клеток РП, так и на снижение риска побочных эффектов и стоимости лечения. ГТ продолжают, пока уровень ПСА не достигнет исходного значений (чаще всего < 4 нг/мл) и возобновляют, когда уровень ПСА начинает снова расти или превышает заданный порог(например от 5 до 20 нг/мл)[45, 47]. . и соавторы [47] опубликовали отчет о проспективном исследовании применения ИГТ в качестве стратегии лечения пациентов с растущим уровнем ПСА. Отдаленные результаты (в среднем 48 мес наблюдения) показали, что ни у одного пациента не отмечали гормонорезистентное прогрессирование. Недавно опубликованы результаты и других исследований, в которых оценивали эффективность ИГТ. В канадских исследованиях [48] участвовало 109 пациентов с биохимическим рецидивом после облучения. ИГТ продолжали до снижения уровня ПСА< 4 нг/мл и возобновляли, только когда 3 изменения подряд показывали рост ПСА > 4 нг/млиуровни Тс< 0,5 нмоль/л. Все пациенты отмечали улучшение КЖи у 80% пациентов через 24 нед после прекращения терапии восстанавливались нормальные уровни Тс. D. pи соавторы [49] опубликовали результаты 10-летнего исследования у 233 пациентов, которым после ЛТ, радикальной простатэктомии или проводили ИГТ. терапию агонистами ЛГРГ
прекращали при снижении ПСА< 4 нг/мл и возобновляли, когда уровни ПСА повышались> 20 нг/мл, а также если наклон графика роста ПСА за прошлые 3 мес составлял более, чем 5 нг/мл в месяц или при рецидивве болевого и мочевых симптомов. Боль и средней степени тяжести осложнения мочеиспускания отмечены только у 2,5% пациентов, при этом больные оценивали их как терпимые. Восстановление нормальных уровней Тс у этих пациентов занимало примерно 5–6 мес. В 1999 году М.С. и соавторы [11] определили, что в течение в мес после фармакологической кастрации (длительность 25–82 мес) с помощью агонистов ЛГРГ сывороточные уровни Тс стабильно оставались ниже нижней границы нормы. Недавно M.. [50] определил, что после 1 инъекции агониста ЛГРГ(трехмесячное депо) средняя продолжительность кастрационных сывороточных уровней Тс составляла 5,5 мес(3,5– 10 мес). Методика определения времени очередного педения агонистов ЛГРГ по уровням Тс представляется эффективной, безопасной и достаточно снижающей стоимость лечения.

Рекомендации ЕАУ. Согласно рекомендации ЕАУ 2005 г. ГТ показана пациентам с повышающимися уровнями ПСА, поскольку после радикальной терапии рост уровней ПСА > 0,2 нг/мл может указывать на наличие остаточных очагов или рецидива заболевания [32]. Поскольку интермиттирующая ГТ улучшает КЖ пациентов и может быть так же эффективна, как и непрерывная ГТ, пациентам с повышающимся уровнем ПСА рекомендована интенмиттирующая схема ГТ.

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии РАСПРОСТРАненнОГО РП

Традиционное определение «распространенный» РП включает пациентов с опухолью, которая выходит за пределы капсулы предстательной железы, но безз метастазов и поражения лимфатических узлов [17, 51, 52]. Однако некоторые классификации в эту группу включают и пациентов с повышающимся уровнем ПСА. Прогрессирующее< заболевание часто определяют как опухоли стадий Т3Ь-Т4N0М0 или Т1-Т4N1М0 или Т3N0М0 или стадии С по классификации [52].

image

Рис. 3. Субъективные реакции при применении агонистов ЛГРГ сравнимы с таковыми после овхиэктомии [58] (: симптомы нижних мочевых путей)

. Dby[18] сообщил, что у 18% пациентов с локально распространенным РП, соответствоваюшим определению «распространенный как», показатель 5-летней выживаемости составил 94%. В большинстве случаев распространенный РП чувствителен к гормонам [53]. .. D [54] сообщил, что андрогенная депривация обеспечивает временное прекращение опухолевого роста у 30% пациентов с распространенным заболеванием, а показатель субъективной реакции может достигать 80%. Поэтому терапевтические методики направлены главным образом на подавление выработки Тс [40, 53].

Сравнение агонистов ЛГРГ с орхиэктомией. До появления агонистов ЛГРГ для пациентов с распространенным РП овхиэктомию считали стандартом лечения. Овхиэктомию и агонисты ЛГРГ характеризуют подобные профиль безопасности и эффективность (рис. 3, табл. 2); оба метода терапии обусловливают одинаковое снижение уровня Тс, субъективные и объективные показатели ответа и частоту невосприимчивости терапии [55–58]. Однако пациенты чаще предпочитают терапию агонистами ЛГРГ, чем овхиэктомию, что объясняется психологическим стрессом вследствие удаления яичек и необратимостью процедуры хирургической кастрации [13, 14].

Агонисты ЛГРГ — основная схема лечения. Результаты ряда исследований [59–63] продемонстрировали, что агонисты ЛГРГ эффективно снижают сывороточные уровни Тс ниже кастрационного уровня 50 нг/дл. У большинства пациентов (> 95%) кастрационные уровни достигаются уже через 3–4 нед после первой инъекции агониста ЛГРГ. Данные о возможном снижении уровня Тс до 20 нг/дл, которого можно достичь при овхиэктомии, ограничены. В данной работе также приведен комплексный обзор по этой теме [4].

Таблица 2 Объективная реакция на введение агонистов ЛГРГ

и при двусторонней орхиэктомии [55, 56, 58]

Полный ответ (%)

Частичный ответ (%)

Прогрессирование заболева-

ния (%)

Средний общий период выжи-

вания (лет)

ЛГРГ (n = 148а)

0

71

11

2,1

Орхиэктомия (n = 144а)

0

72

6

1,9

ЛГРГ (n = 138б)

4

17

9

2,3

Орхиэктомия (n = 145б)

4

21

10

2,6

ЛГВГ (n = 55в)

0

36

16

1,3

Орхиэктомия (n = 49в)

0

33

19

1,1

аKaisaryи соавторы, r r1991; бVgezang и соавторы, rgy1995;

вParmar и соавторы r r1987.

Примерно у 90% пациентов уровни ПСА снижались на 90% исходного значения и попадали в диапазон нормы (< 4 нг/мл) [2, 3, 5]. Подобное снижение уровней ПСА вместе с улучшением показателей общей выживаемости за 3–4 летний период [–9] убедительно свидетельствуют, что при применении агонистов ЛГРГ выживаемость без прогрессирования повышается.

Использование агонистов ЛГРГ сопровождается улучшением КЖ пациентов. Уменьшалась выаженность болевого симптома у 40–80% пациентов [58, 70, 71], мочевых симптомов — примерно у

80% [58, 70], общее состояние улучшалось примерно у 50% пациентов [58, 71].

Сравнение ранней и отложенной терапии. Следующий вопрос касается оптимального времени начала терапии агонистами ЛГРГ. Большинство врачей начинают андрогенную депривацию сразу после постановки диагноза, надеясь таким образом повысить выживаемость пациентов. Вместе с тем применение андрогенной депривации после появления симптомов (отложенная терапия) может оказаться столь же успешным, как и применение интермиттирующей терапиии. Первое исследование, посвященное этой теме, — исследоание M[72]. В 1985 г. 49 пациентов с бессимптомным распространенным РП получали лечение сразу же после постановки диагноза, а 45 пациентов другой группы получали терапию только после появления симптомов. Наиболее продолжительное торможение прогрессирования достигалось у пациентов, получавших раннюю терапию. На основании этого наблюдения Mпредложил рассматривать раннюю андрогенную депривацию как более предпочтительный вариант лечения, чем отложенную терапию. Однако следует отметить, что часть пациентов в контрольной группе ни разу не принимала препаратов андрогенного подавления до самой смерти. В недавно законченном исследовании , ..

и соавторы [73] также изучали отложенную и раннюю схемы ГТ. Это исследование показало 23% трендполь у раннего лечения, однако отличие не было статистически достоверным. Итак, по причине противоречирости результатов при раннем и отложенном начале ГТ рыботой или иной формы следует оставить

за пациентом после разъяснения ему ожидаемых преимуществ раннего лечения и потенциальных преимуществ КЖ при отложенной терапии.

Максимальная андрогенная блокада. Кастрация мужчин обеспечивает существенное снижение уровней Тс, но производство Тс надпочечниками не прекращается. Поэтому после кастрации определяют относительно высокие уровни ДГТ (у 40%) и Тс (у 5– 10%). Считают, что для пациентов с РП предпочтительнее максимальная андрогенная блокада (МАБ) (или, как ее еще называют, полная андрогенная блокада, или комбинированная андрогенная блокада (КАБ)). В этом случае агонисты ЛГРГ применяют для подавления выработки Тс и дополнительно используют антиандрогены для подавления эффектов андрогенов надпочечников [13, 4, 53, 54].

Начиная с 1982 г. проведен ряд рандомизирован

ных исследований, результаты которых показали, что применение МАБ достоверно повышает выживаемость по сравнению с контролем [74, 75]. Однако последние исследования не подтвердили эти первые

результаты. Объединенная группа исследователей

рака предстательной железы (

bp, ) провела метанализ данных 22 рандомизированных исследований [7]. Тренд благоприятного влияния МАБ выявляли по общей заболеваемости (5против 58%) и 5-летней выживаемости (20,2 против 22,8%), но отличия были статистически недостоверны по всем изучаемым критериям. Результаты исследования 2000 г.

показали преимущества применения нилутамида и/или флутамида, но при этом средняя выживаемость не улучшалась. Недавно b

выполнен обзор применения МАБ в терапии пациентовс распространенным РП [78]. За 5-летний период наблюдения достоверно улучшались выживаемость без прогрессирования (коэффициент отличий КО = 1,38) и выживаемость без опухоли (КО = 1,22), а также общая выживаемость. Однако частота побочных эффектов выше среди пациентов, принимаюших МАБ, и возникаюшие побочные эффекты стали причиной прекращения терапии у > 10% пациентов, по сравнению с группой монотерапии агонистами ЛГРГ — всего 4%. Таким образом, минимальные преимущества не компенсируют столь сильное увеличение количества побочных эффектов. Сегодня МАБ уже не является стандартной терапией пациентов с прогрессирующим РП.

Рекомендации ЕАУ. Если подытожить, то для пациентов с диагнозом прогрессирующего РП ЕАУ 2005 г. рекомендует ГТ в качестве стандартного лечения. Для таких пациентов радикальная терапия как отдельно, так и в комбинации с ГТ не показана [32].

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии МеТАСТАТиЧеСКОГО РП

Пациенты с метастатическим раком могут быть разделены на 3 группы. 1-ю группу составляют пациенты с распространенным заболевания и ровлечением лимфатических узлов, для которых оценивают возможность радикальной терапии. Во 2-ю группу вошли пациенты с высоким уровнем ПСА, без симптомов или с бессимптомными костными метастазами или же с метастазами в мягких тканях. В 3-ю группу — пациенты с болевненными метастазами [79]. . Dby[18] установил, что у 11% пациентов на момент постановки диагноза РП уже метастатический. 5-летняя выживаемость таких пациентов очень низкая (лишь 31%), следовательно, лечение пациентов с болевненными метастазами носит в основном паллиативный характер. По общему мнению, таким пациентам нужна ранняя терапия [79] и в данном случае ГТ является терапией выбора. В отличие от других стадий заболевания, пациентам с метастатическим РП предпочтительна комбинация агонистов ЛГРГ со стероидными антиандрогенами [75, 80]. Пациентам с множественными болезненными поражениями костной ткани в качестве паллиативной терапии также показаны бифосфонаты [81], лучевая терапия [82] или

стронций 89 [83].

Рекомендации МAУ. Для пациентов с диагностированной метастатической формой заболевания ЕАУ 2005 в качестве стандартного лечения рекомендуется ГТ [32].

ПОБОЧные деЙСТВиЯ АГОниСТОВ ЛГВГ

Наиболее распространенные побочные дейстия агонистов ЛГРГ включают приливы, снижение либидо, анемию, импотенцию, астению/утомляемость/пассивность, гинекомастию, болевненность и тошноту/рвоту [59, 5, 70, 84–8]. Приливы возникают у 50–70% пациентов, гинекомастия – у 5– 15%. Вероятность импотенции и ослабления либидо существенно отличается. В некоторых исследованиях [70] сообщалось, что частота этих побочных эффектов достигает 80–100%, а в других работах [59, 5, 84] — только 1–2%. Столь низкие показатели скорее всего вызваны нежеланием пациентов сообщать средения такого рода. Об астении и утомляемости сообщали примерно 9–15% пациентов, а о тошноте или рвоте — 0–13%. Как правило, необходимость в преждевременном прекращении лечения (достаточно надежный индикатор побочных эффектов) при терапии агонистами ЛГРГ возникает достаточно редко (0–4% по сравнению с 4–10%

в случае терапии антиандрогенами) [57].

Важной проблемой у пациентов, получающих длительную андрогенную депривацию, является остеопороз. Врачи должны тщательно наблюдать за развитием остеопороза и настоятельно рекомендовать пациентам отказаться от курения, а также принимать витамин Д и пищевые добавки кальция [87, 88].

Хорошо известно, что в первую неделю лечения агонистами ЛГРГ возрастают уровни Тс. Следовательно, клиническое обострение болезни можно определить у 13% пациентов с распространенным раком [18]. Пациенты могут отмечать обострение признаков и симптомов болезни. В клинической практике подобное обострение можно подавить приемом нестероидных антиандрогенов, в частности флутамидом, бикалутамидом или нилутамидом. Эти андрогены назначают за 2 нед до первой инъекции агониста ЛГРГ и продолжают принимать 2 нед после нее [8, 89, 90].

ВыВОды

О применении агонистов ЛГРГ собран большой объем документальных средений; эта схема является частью терапевтических стратегий лечения как при раннем, так и при прогрессирующем РП.

Клинические исследования четко обосновышают применение агонистов ЛГРГ в качестве адъювантной терапии после радикальной простатэктомии или неоадъювантной/адъювантной терапии с ЛТ в конкретных ситуациях. Наибольшие преимущества такого лечения можно достичь у пациентов с максимальным риском прогрессирования рака. Адъювантная ГТ после ЛТ предпочтительна у пациентов с высоким числом Глисона (8–10) при биопсии. Ряд исследований оценивали преимущества интермиттирующей ГТ для пациентовс биохимическим рецидивом рака (рост ПСА) после радикальной терапии. Результаты этих исследований пока неоднозначны. терапия агонистами ЛГРГ остается основной для пациентов с распространенным или метастатическим РП. Большая часть проведенных исследований рекомендует раннее применение агонистов ЛГРГ по сравнению с отложенной терапией после появления симптомов или боли у таких пациентов. Хотя агонисты ЛГРГ характеризуются благоприятным профилем побочных действий, однако врач обязательно должен оценивать риски длительной андрогенной депривации.

ЛиТеРАТУРА

1.A1941; 43: 209–23.

2. NM. 1988; (7): 15–70.

3. yxp1995; 5 (2): 97–125.

4. 1999; 38 (2): 151–8.

5. 1994; 54 (15): 4091–5.

. M1991; 78 (3): 113–8.

7. 2001; 61 (14): 511–8.

8. y2001; 58 (2 pp1): 5–9.

9. 1993; 72 (12 pp): 3799–802.

10. () 2001; 13 (4): 291–5.

11. y1999; 53 (5): 898–902.

12. 1998; 60 (pp): 9–1.

13. в 2004;22 (14): 2927–41.

14. y2003; 61 (2 pp1): 3–7.

15. p2003; 4 (5): 351–2.

1. y2003; 62 (pp1): 20–8.

17. в 2003; 57 (3): 187–94.

18. 2002; 20 (3 pp1): 4–9.

19. pby. p: W.. py;

1998: 2547–4.

20. в 2004; 172: 38–41.

21. y2004; 63 (2): 297–300.

22. y1994; 44: 29–37.

23. NA199; 23 (4): 587–04.

24. D1999; 2 (2): 8–11.

25. N в M1999; 341: 1781–8.

2. в 2003; 169 (pp39): b1480.

27. в y2000; 46 (4): 823–32.

28. AM2000; 32 (1): 57–3.

29. в y1999;44(4): 789–99.

30. в y2001; 49 (1): 1–9.

31. в 2001; 166 (): 2208–15.

32. Ap. 2005 (M).

33. y1995; 45: 1–23.

34. в y2001;50:1243–52.

35. N в M1997; 337: 295–300.

3. 2002; 360: 103–8.

37. в 1997; 15: 1013–21.

38. в y2001; 49: 937–4.

39. в 2003; 21: 3972–8.

40. 2003; 2: 10–.

41. p 2004; 5: 179–87.

42. AMA 1999; 281: 1591–7.

43. 1999; 83: 11–70.

44. в 2000; 163: 132–42.

45. 2004; 9: 295–301.

4. 2004; 61 (4): 332–53.

47. 1999; 35 (pp1): 27–31.

48. Мо2000; 4 (3): 191–9.

49. 2003; 43 (3): 233–9.

50. в 2003; 169 (1): 251–5.

51. 2003; 8 (3): 259–9.

52. y() 1998; 12 (4): 499–505.

53. 2000; 5 (1): 3–44.

54. 1998; 5: 353–.

55. в 1991; 67 (5): 502–8.

5. y1995; 46 (2): 220–.

57. AM2004; 132 (7): 5–77.

58. в 1987; 59 (3): 248–54.

59. в 2002; 168 (3): 1199–203.

0. 2003; 92 (3): 22–31.

1. 1998; 60 (1): 33–40.

2. 2003; 70 (4): 31–20.

3. 1999; 83 (7): 801–.

4. pp2005; 4 (5): 14–9.

5. 2002; 24 (11): 1902–14.

. 199; 56 (pp1): 23–30.

7. 1998; 60 (pp2): 18– 24.

8. y199; 48 (): 894–900.

9. 2000; 37 (2): 205–11.

70. в M1990; 18 (pp): 114–25.

71. в Np199; 30 (4): 291–7.

72. в 1997; 79 (2): 235–4.

73. в 2004; 172 (3): 923–7.

74. M1982; 5 (4): 27–75.

75. N в M1989; 321 (7): 419–24.

7. 1995; 346 (8970): 25–9.

77. 2000; 355 (9214): 1491–8.

78. Dby2005.

79. N2001; 39 (pp): 15–21.

80. y1997; 49 (1): 71–8.

81. в N2003; 95 (17): 122–3.

82. в NM2004; 45 (8): 1358–5.

83 в NM2000; 27 (10): 1487–93.

84. y1998; 51: 271–.

85. N в M1984; 311: 1281–.

8. y2000; 55: 39–42.

87. в 2004; 172 (1): 2137–44.

88. D2001; 4 (3): 11–.

89. pв 1999; 29 (11): 52–70.

90. 2001; 66 (3): 135–9.


Без коментарів » Додати коментар