ГЕНЕАЛОГІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ СПАДКОВОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Рак молочної залози (РМЗ) — одна з найбільш актуальних медико-соціальних проблем. За даними ВООЗ щорічно у світі реєструється понад 1 млн нових випадків РМЗ. Захворюваність на РМЗ у багатьох країнах світу має тенденцію до зростання; за зведеними даними популяційного ракового реєстру європейських країн злоякісні пухлини молочної залози за частотою займають перше місце серед усіх пухлин у жінок [46]. В Україні РМЗ посідає також перше місце [16]. У країнах, де впроваджені загальнонаціональні програми мамографічного скринінгу, показано, що регулярне профілактичне обстеження жінок і доклінічне виявлення захворювання приводить до зниження смертності внаслідок цієї патології на 25–30% [19, 36]. Помітне зниження смертності та збільшення тривалості життя хворих на РМЗ пов’язане також з прогресом ад’ювантної терапії, появою нових високоефективних хіміопрепаратів та гормональних засобів [3, 17, 21].

Значну цінність для раннього виявлення та пла-

нування адекватного лікування хворих на РМЗ, а також для профілактики цієї патології має інформація стосовно механізмів її виникнення, прогресії та біологічних особливостей росту пухлини [6, 10, 14]. Сучасні уявлення щодо механізмів розвитку злоякісних пухлин грунтуються на досягненнях у галузі молекулярної біології та генетики, згідно з якими злоякісна трансформація розглядається як складний і багатоетапний процес накопичення у клітинах мутацій і змін у функціонуванні геному [22, 29].

Відкриття генів BRCA1 і BRCA2 та їх причетності до виникнення пухлин молочної залози — один із визначних моментів у вивченні РМЗ. На сьогодні відомо, що поширеність BRCA1/2 мутацій серед населення коливається, за оцінками різних авторів, від 1 на 500 до 1 на 2000 осіб [53, 57, 60]. Зародкова мутація в одному з алелей цих генів зумовлює високий рівень розвитку спадкових форм раку. Ген BRCA1 був картований на довгому плечі 17-ї хромосоми [31], у 1994 р. він виділений за допомогою позиційного клонування [51]. Результати подальших робіт показали, що мутацію гена BRCA1 виявляють у членів сімей хворих на РМЗ, рак шлунка та яєчника. Цей ген кодує білок, що складається з 1863 амі-

нокислот і містить цинк-фінгер-домен в амінотермінальній ділянці. Маса білка — 220 кДа. Ділянка хромосоми 17q21 при РМЗ часто зазнає делецій, які можуть бути як соматичні, так і зародкові, що відповідно призводить до розвитку спорадичних і спадкових форм РМЗ. Ген BRCA2 був картований на 13-й хромосомі (13q12-13) і клонований у тому ж 1994 р. Це величезний ген, що складається з 27 екзонів (11 385 пар основ) і кодує білок з 3418 амінокислот [53, 61].

BRCA1 та BRCA2 – гени-супресори, які забезпечують негативну регуляцію клітинної проліферації. Інактивація обох алелей кожного з них призводить до злоякісної трансформації клітини. Ці гени кодують протеїни, що виявляють головним чином у клі- тинах, які диференціюються, під час G1- і S-фази клітинного циклу. Білки цих генів беруть участь у регуляції проліферації та диференціації різних тканин організму, а також у клітинній відповіді на пошкодження ДНК, а саме у репарації гомологічних рекомбінацій, з’єднанні негомологічних кінців та репарації вирізок нуклеотидів, у регуляції транскрипції. На сьогодні ідентифіковано більш ніж 100 різноманітних зародкових мутацій, локалізованих у різних ді- лянках BRCA1 та BRCA2 [39, 41]. Тип успадкування обох генів – аутосомно-домінантний. Дитина має 50% ймовірність успадкування мутації, коли ця мутація наявна в одного з батьків. Через великі розміри цих генів тестування мутацій у них досить утруднене. Проблемою є також велика кількість (декілька сотень) різнорідних мутацій, розсіяних по всій довжині генів. І хоча для деяких регіонів встановлені мутації, які там найчастіше відзначають, міграція населення та міжрегіональні і навіть міжрасові шлюби, що все частіше реєструють у розвинених країнах, утруднюють прицільне тестування. Генетичний дефект, що передається із покоління у покоління і є фактором генетичної схильності до виникнення злоякісного росту у носіїв спадкових мутацій, може бути виявлений у клітинах за допомогою сучасних молекулярно-біологічних методів дослідження [18, 21]. Це питання — предмет пильної уваги дослідників у багатьох країнах світу (США, Італія, Англія, Швеція, Польща) [26, 38, 46, 53].

Дисфункції гена BRCA1 належить одне із провідних значень у розвитку як спадкового, так і спорадичного РМЗ. При спорадичному РМЗ встановлено значне зниження експресії мРНК BRCA1, зниження функціональної активності білка, одним із механізмів якого є функціональна інактивація гена. Асоційовані з пухлиною зміни ДНК в основному являють собою делеції та інсерції, що призводять до зсуву рамки зчитування, а також до нонсенс-мутації (стоп-мутації). Наслідком усіх цих пошкоджень ДНК є порушення синтезу протеїну [28, 56]. Тумор-супресорна дія BRCA1 у епітелії молочної залози полягає також і у прямій взаємодії з альфа-рецепторами естрогенів (α-РЕ) та пригніченні їх транскрипційної активності через блокування ДНК-зв’язуючого елемента. Мутація BRCA1 порушує взаємодію BRCA1 з α-РЕ, внаслідок чого активується канцерогенез і посилюється проліферація клітин РМЗ [59]. Відзначено кореляцію між експресією BRCA1 і такими параметрами пухлини як розмір, стан лімфатичних вузлів та ступінь злоякісності. Встановлено також, що частіше порушення експресії BRCA1 відзначають у протоковому РМЗ [45]. Виявлено асоціацію між експресією BRCA1 та рівнем стероїдних гормонів [33].

Перше повідомлення, в якому представлені ві- домості про факт сімейного накопичення РМЗ, належить відомому французькому хірургу Paul Broca і опубліковано у 1866 р. Він простежив долю 38 членів родини своєї дружини у 5 поколіннях і встановив, що 10 із 24 жінок померли внаслідок РМЗ. Показано, що сімейний анамнез — один із найважливі- ших факторів схильності до розвитку РМЗ. Вже чітко доведено, що такий фактор, як наявність у сім’ї родичів хворих на РМЗ, значно підвищує ризик розвитку даного захворювання. У 1962 р. W. Albano і співавтори [23] виділили особливу нозологічну одиницю — спадковий РМЗ, у межах якого цілком можливе існування різних генетично детермінованих форм і синдромів. Автори не виключають також існування у популяції двох захворювань: спадкового та спорадичного РМЗ. До спадкових форм відносять пухлини членів сімей, де були хворі на рак, (кровні родичі) і хворих з деякими рідкими синдромами, що успадковуються моногенно (онкогенетичні синдроми). Спадкові новоутворення характеризуються рядом характерних ознак. H. Lynch [48] ще у 1984 р. на основі вивчення родоводів (деякі з яких включали понад 100 родичів) запропонував критерії для виді- лення спадкового раку у цілому і РМЗ зокрема. Для спадкових форм РМЗ характерні такі ознаки: 1) факт сімейного накопичення; 2) вертикальна передача захворювання; 3) ранній вік початку захворювання; 4) двосторонність або поліфокусність ураження, специфічні пухлинні асоціації. Факт сімейного накопичення (3 і більше встановлень діагнозу) і ранній вік маніфестації захворювання є кардинальними ознаками усіх випадків спадкового раку, у тому числі і РМЗ [5]. Крім того, для спадкових форм раку харак-

терно виникнення першої, так званої родоначальної мутації у гермінальних клітинах предка, що забезпечує наявність такої мутації у генотипі усіх клі- тин (як статевих, так і соматичних) нащадків [6, 8]. За теорією А. Knudson [42], для злоякісної трансформації необхідні щонайменше дві мутації. Але у сім’ях із спадковим РМЗ гени здорових родичів без клінічних проявів захворювання вже можуть нести одну мутацію, оскільки перша мутація відбулася у зародкових клітинах. Клітини всіх тканин у такому організмі несуть патологічний ген і для маніфестації РМЗ у соматичних клітинах повинна відбутися ще одна мутація.

Одним із методів встановлення ролі спадкових факторів у розвитку новоутворень є клініко-генеалогічний метод. Для цього складають і аналізують родовід, визначають агрегацію злоякісних пухлин, тип спадковості, оцінюють ризик можливого розвитку раку у членів родини [5, 13, 15, 20, 21]. Слід зазначити, що причини сімейної агрегації злоякісних пухлин різного генезу можуть бути як генетичними (спадкова передача мутантного гена із покоління у покоління), так і негенетичними (шкідливі умови праці, вплив канцерогенних факторів різної природи на членів сім’ї). Враховуючи це, клініко-генеалогічний аналіз — необхідна ланка для визначення родин з агрегацією новоутворень, характеру і причин їх асоціацій. Обчислення результатів клініко-генеалогічного дослідження проводиться за допомогою генетико-математичного аналізу, невід’ємною частиною якого є сегрегаційний аналіз [2, 4]. З цією метою створюються і впроваджуються комп’ютерні програми для аналізу сімей і вивчення епідеміології мультифакторних хвороб [5], а також для скринінгу родичів тих пацієнтів, які хворіють на рак [1, 9]. Такі дослідження дадуть можливість формувати групи ризику, проводити селективний скринінг, визначати долю ризику виникнення онкологічної патології, здійснювати індивідуальний підхід на етапі доклінічної діагностики та профілактики раку [3, 11].

Результати дослідженя [7], проведеного у 5 районах Москви, свідчать, що характер розподілу захворювань у сім’ях відповідає аутосомно-домінантному типу успадкування; частка хворих на РМЗ до загальної кількості членів родини віком 35 років і більше наближається до 50%. Відзначена висока частота білатерального ураження молочних залоз (17,4%) та наявність первинно-множинних злоякісних пухлин. Залежно від характеру накопичення РМЗ і пухлин інших анатомічних локалізацій у сім’ях пробандів такі родоводи розділені на три групи: 1) сім’ї з накопиченням тільки РМЗ (органоспецифічний) — 25,7%; 2) сім’ї з накопиченням РМЗ, що асоціюється з іншими пухлинами жіночої репродуктивної системи (яєчник, ендометрій) — 27,8%; 3) сім’ї з синдромом Lynch 2 — це накопичення у сім’ях злоякісних новоутворень різної локалізації (молочна залоза, яєчники, ендометрій, товстий кишечник, шлунок, передміхурова залоза) — 46,5%.

З генетичної точки зору особливий інтерес становлять сім’ї хворих на двосторонній (білатеральний) РМЗ, наявність якого більш характерна для спадкових форм цього захворювання. У жінок молодого віку, особливо у 35–40 років, з сімейно обтяженим анамнезом двостороннє ураження виявляли у 17%, у той час як у жінок віком біля 50 років — тільки у 8% хворих на РМЗ. У середньому двосторонній РМЗ виявляли у 10% сімей з обтяженим на РМЗ анамнезом [18].

Встановлено, що успадкування різних клінічних форм РМЗ не однакове. У жінок репродуктивного віку становить 62,4 ± 6,9%, що у 1,6 раза вище ніж у жінок в постменопаузальний період — 39,1 ± 7,1%. На основі різних коефіцієнтів успадкування, що отримали для прета постменопаузального РМЗ, висловлено припущення, що ці форми захворювання генетично гетерогенні. Отримані у подальшому дані показали, що пременопаузальний РМЗ є більш генетично обтяженим по відношенню до постменопаузального раку [8].

Нові досягнення молекулярної біології та генетики підтвердили значення клініко-генеалогічних досліджень у хворих онкологічного профілю. Виявити носіїв дефектного алеля антионкогена, для яких ризик виникнення злоякісної пухлини становить майже 100% дозволяють молекулярно-генетичні методи, що широко впроваджуються у клінічну практику. При цьому група індивідуумів, які потребують обов’язкового тестування, практично може обмежитись родичами І та ІІ ступеня спорідненості тих пацієнтів, у яких у генотипі встановлена наявність мутованого ракового гена [37].

Методи молекулярної біології, зокрема полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), дають можливість виявляти навіть одну малігнізовану клітину в оточенні більш ніж 10 000 нормальних [27, 37]. Однак проведення ПЛР для виявлення наявності мутації в BRCA1/2 у родичів пробандів є процесом коштовним і досить складним [29]. Це пов’язано з великим розміром генів BRCA1 та BRCA2 і з тим, що мутація може бути локалізована у будь-якому місці цих генів. Тому проведення цього аналізу в Україні родичам пробанда у практичній медицині здебільшого не реальна, у зв’язку з чим слід проводити активний пошук нових критеріїв, що будуть характеризувати спадковий і неспадковий РМЗ. Дослідження такого напрямку зараз проводять і у багатьох країнах сві- ту, де перевагу віддають методам, що характеризують біологічні особливості пухлини і більш доступні у клінічній практиці.

Дослідження біологічних характеристик спорадичного та спадкового РМЗ, проведені рядом авторів, виявили їх деякі особливості. Це насамперед стосується гістологічного типу пухлин, ступеня їх диференціювання, розміру, гормонального статусу пухлини тощо [34, 43, 44, 47]. Так показано, що за гістологічним типом РМЗ, зумовлений мутацією гена BRCA1, частіше медулярний або атипово-ме-

дулярний [58, 63]. Результатами дослідження, у яке увійшла група з 244 хворих на спадковий РМЗ, показано, що характерним типом є інфільтративний РМЗ, інші типи пухлин виявляють значно рідше (92,39 і 7,61% відповідно); у групі хворих із спорадичним РМЗ показники становили 70,76 і 29,24% відповідно [8]. За даними [54] при спадковому РМЗ пухлини мають нижчий ступінь диференціювання, ніж при спорадичному. Французькими дослідниками встановлено, що у хворих на спадковий РМЗ третій ступінь злоякісності пухлини виявлений у 57% пацієнток, у пацієнтів із спорадичним РМЗ — лише у 27% [59].

Результати дослідженнь мітотичного режиму у пухлинах різного генезу показали не тільки підвищення мітотичного індексу як показника кількості клітин, що діляться, але значну кількість і великий спектр патологічних мітозів у них [24, 41]. Ці мітози можуть бути пов’язані з порушеннями структури і функції хромосом, мітотичного апарата клітини і є джерелом генетичного дисбалансу пухлинної популяції, який корелює із ступенем диференціювання новоутворень [43]. Мітотичний індекс — важливий біологічний показник, що характеризує пухлину і визначає характер клінічного перебігу захворювання. За даними цієї ж групи вчених найвищі показники мітотичного індексу виявлені у пухлинах хворих на спадковий РМЗ порівняно з пацієнтами із спорадичним РМЗ (72 та 36% відповідно).

Відомо, що на перебіг РМЗ істотно впливає вік початку захворювання. Результатами досліджень [7] показано, що частота РМЗ значно зростає у хворих віком 30–39 років, досягаючи максимуму у пацієнтів віком 40–49 років, при цьому відзначають двогорбу криву розподілу з другим максимумом у 60– 69 років. Рядом дослідників [43, 49, 58] також відзначено, що спадковий РМЗ характеризується більш ранньою маніфестацією. За даними цих авторів вік маніфестації РМЗ коливається у середньому від 37 до 46 років. При спорадичному РМЗ цей показник за даними досліджень тих же авторів становить від 45 до 52 років. Інша особливість спадкового РМЗ — початок захворювання у більш ранньому віці у кожному подальшому поколінні. Більш ранній середній вік маніфестації раку відзначено у третьому поколінні членів сімей порівняно з першим і другим поколінням. Це характерна ознака для багатьох домінантних спадкових хвороб і хвороб із спадковою схильністю [18].

Згідно з деякими даними пухлини при спадковому РМЗ більші за розміром, ніж пухлини при спорадичному РМЗ. Група вчених з Curie Breast Cancer Group (Париж, Франція) у 2000 р. провела порівняльний аналіз характеристики пухлин 183 пацієнток з РМЗ. У пацієнтів із спадковим РМЗ середній діаметр пухлин становив 36 мм, а у хворих із спорадичним РМЗ — у середньому 28 мм [46]. У пухлинах при спадковому РМЗ частіше відсутні рецептори естрогенів і прогестерону (РЕ і РП) порівня-

но із пухлинами при спорадичному раку [59]; це ж підтверджують і вчені з Curie Breast Cancer Group [44]. За даними їх досліджень, РЕ-позитивний статус мали 32% хворих на спадковий і 63% хворих на спорадичний РМЗ. Позитивний РП-статус відзначено у 35% пацієнтів із спадковим і у 72% — із спорадичним РМЗ. Згідно з даними дослідження британських вчених [55], тільки у 10% хворих на РМЗ з BRCA1-мутацією позитивний РЕ-статус у пухлині, порівняно з хворими на спорадичний РМЗ, де цей показник становив 65%. Стосовно хворих з BRCA2- мутацією, то кількість пухлин з позитивним РЕ-статусом у них становить 66%. За даними голандських вчених [61] позитивний РЕ-статус виявлений у пухлинах 36% хворих з мутацією BRCA1 та у 93% — з мутацією BRCA2 порівняно з 65% при спорадичному РМЗ. РП виявляли у 30% хворих з мутацією BRCA1 та у 100% — з мутацією BRCA2 проти 66% при спорадичному РМЗ. Протилежні дані наводять інші дослідники. Так, згідно з дослідженями вчених з Росії у хворих на спадковий РМЗ виявлено більш високий рівень рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах порівняно з хворими на спорадичний РМЗ (36,9 проти 29,06%) [8].

Одна з найважливіших характеристик будь-якої пухлини — здатність до метастазування у регіонарні лімфатичні вузли або віддалені від пухлини органи. За даними [53] регіонарні лімфатичні вузли при спадковому РМЗ уражуються частіше, ніж при спорадичному. Протилежні дані отримані у дослідженні [59]: у хворих на спадковий РМЗ метастази у регіонарні лімфатичні вузли виявляли у 30 проти 40% — у хворих із спорадичним РМЗ. Щодо віддалених метастазів у хворих із спадковим РМЗ, ряд вчених висловлює думку, що здатність метастазувати гематогенно і спричиняти цим появу віддалених метастазів при спадковому РМЗ більша, ніж здатність до метастазування у регіонарні лімфатичні вузли лімфогенним шляхом [50]. Отже, властивість пухлини спричиняти ранні віддалені метастази при спадковому РМЗ може нівелювати прогностичне значення наявності чи відсутності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах [33].

Важливою характеристикою клінічного перебі- гу злоякісних захворювань вважається виживаність хворих. За даними російських онкологів 5-річна виживаність хворих із спадковим РМЗ вища, ніж хворих із спорадичним [8, 7]. Протилежні дані отримані у дослідженнях вчених із Західної Європи [44, 62]. Результатами робіт цих дослідників показано, що мутації у генах BRCA1 та BRCA2 є незалежним фактором, що негативно впливає на тривалість життя хворих на РМЗ. Дані щодо гіршої виживаності у хворих із спадковим РМЗ отримані у дослідженні [59]: 5-річна виживаність при спадковому РМЗ — 80%, при спорадичному — 91%. Вважають [53, 56], що виживаність хворих із спадково зумовленим захворюванням залежить від певних особливостей імунітету осіб — носіїв мутації у генах BRCA1 та BRCA2.

Відчутний прогрес у діагностиці та покращанні раннього виявлення РМЗ, а також можливість диференціювання спадкової та спорадичної форми цієї патології захворювання на молекулярному рівні є передумовою до визначення раціональних підходів у лікуванні. Здатність пухлини реагувати на той чи інший вид терапії також буде визначатися її біологічними особливостями. У публікаціях останніх років з’явилися дані, що чутливість до хіміопрепаратів певних груп хворих на спадковий РМЗ відрізняється від такої у хворих на спорадичний РМЗ [40]. Насамперед це може бути пов’язано з функціями протеїну, що кодується геном BRCA1 і відповідає за репарацію ДНК при її пошкодженні (у тому числі і хіміотерапевтичними сполуками) та за регуляцію клітинного циклу [35]. Це у першу чергу стосується препаратів, що пошкоджують ДНК (найчастіше алкілуючі сполуки) та препаратів, які впливають на веретено поділу клітини під час мітозу (таксани та алкалоїди барвінка) [30, 64]. Результатами експериментальних досліджень встановлено, що стовбурові клітини мишачих ембріонів із пошкодженим геном BRCA1 більш чутливі до мітоміцину, препаратів платини (карбоплатину та оксаліплатину) і препаратів, що впливають на топоізомеразу І (іринотекан, топотекан), ніж клітини дикого типу з неушкодженим BRCA1. При цьому чутливість до препаратів з групи антиметаболітів (флуороурацил) в ембріональних клітинах з ушкодженим BRCA1 не була змінена [52]. При лікуванні хворих на РМЗ визначне місце належить також і гормональній терапії. Проте чутливість до гормональної терапії відзначають не завжди. За даними багатьох дослідників висока експресія РЕ є позитивною прогностичною ознакою, навпаки, низька експресія РЕ може бути причиною розвитку резистентності [55].

Таким чином, згідно з даними літератури, між спадковою та спорадичною формою РМЗ існують генетичні відмінності, що зумовлюють відмінності біологічних властивостей цих пухлин, які до теперішнього часу остаточно не з’ясовані. Не дивлячись на те, що кількість хворих на спадковий РМЗ значно менша порівняно з кількістю хворих на спорадичний, ці хворі потребують особливої уваги. Крім того, ризик захворіти на РМЗ серед близьких родичів таких хворих протягом життя може досягати 50%. Оскільки біологічні характеристики пухлини зумовлюють застосування певних схем лікування, то і підходи до терапії хворих на спадковий РМЗ повинні відрізнятися від загальноприйнятих. Враховуючи факт, що до цього часу в Україні не проводилось досліджень щодо біологічних особливостей спадкових і спорадичних РМЗ та розробки підходів до проведення відповідної терапії хворих залежно від обтяженості родоводів, питання дотепер залишається актуальним і перспективним.

Все вище зазначене свідчить про необхідність проведення клініко-генеалогічних досліджень для визначення спадкового компонента схильності до

виникнення пухлин з метою розробки індивідуального підходу до проведення оптимальних схем лікування хворих на РМЗ, у розвитку якого встановлений фактор спадковості.

ЛІТЕРАТУРА

1. Акуленко ЛВ, Брюзгин ВВ, Базыма ИН и др. Медикогенетический подход в диагностике рака. Вопр онкол 1991; 37 (2): 211–5.

2. Акуленко ЛВ. Организационно-методические принципы системного подхода к прoфилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных новообразований (на примере семейного рака органов женской репродуктивной системы): [Авто-реф. дис … д-ра мед наук]. М: 1995. 42 с.

3. Білинський БТ, Шпарик ЯВ. Сучасні проблеми медикаментозної терапії раку грудної залози. Львів: Галицька видавнича спілка, 2001. 160 с.

4. Бородай НВ, Клюшин ДА. Клинико-генеалогическое обследование больных раком молочной железы. Онкология 1999; (4): 290–3.

5. Ганина КП. Роль генетического компонента в онкологии. Цит и генет 1993; 27 (4): 96–104.

6. Гарькавцева РФ. Генетический анализ наследственного предрасположения и прогнозирование рака молочной железы. Маммология 1996; (3): 3–10.

7. Гарькавцева РФ, Гарькавцев ИВ. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований. Вопр онкол 1999: 45 (1): 38–44.

8. Карпович МП. Сравнительный анализ клинических, морфологических и прогностических особенностей «семейного» и спорадического рака молочной железы. Вестн Онкол научн центра РАМН 1999; (4): 38–41.

9. Карпухин АВ, Поспехова НИ, Любченко ЛН и др. Частоты олигонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или яичников. Доклады Академии наук (ДАН). М: 2002; 383 (5): 1–4.

10. Косцик НР. Генетична та середовищна компонента у розвитку екозалежних тиропатій. Практ медицина 1999; 3 (4): 111–4.

11. Любченко ЛН, Гарькавцева НИ, Поспехова НИ и др. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сб «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний». М, 2003: 44–7.

12. Молекулярная клиническая диагностика. Методы /Под ред С. Херрингтона/ М: Мир, 1999: 395–427.

13. Налескина ЛА, Ганина КП, Осинская ЕВ, Бородай НВ. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ родословных больных раком молочной железы киевского региона. Цитол и генет 1995; 29 (5): 60–4.

14. Нефедов МД, Трубников ВИ, Гарькавцева РФ. Генетика рака молочной железы. Генетика 1988; 24 (8): 1456–61.

15. Полищук ЛЗ, Несина ИП, Новак ЕЕ. Рак яичника: генетические изменения и их связь с клиническими особенностями опухолевого процесса. Онкология 2002; 4 (1): 9–13.

16. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Украї- ні в 2003–2004. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Націон канцер-реєстру Украї- ни. К: 2003; (6): 29.

17. Семиглазов ВФ. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения операбельного рака молочной железы. Матер 6-й Рос онкол конфер, тез докл. Москва, 2002: 10–2.

18. Соркин ВМ. Клинико-генеалогический анализ родословных при множественных злокачественных опухолях с поражением молочной железы. Онкология 2001; 3 (4): 256–9.

19. Хайленко ВА. Ранняя диагностика рака молочной железы. Матер 6-й Рос онкол конфер, тезисы докл. Москва, 2002: 61–5.

20. Чудина АП. Заполнение генетической анкеты онкологическими больными как метод выявления наследственной предрасположенности к раку. Рос онкол журн 1998; 1: 55–7.

21. Шпарик ЯВ. Гормональна терапія раку грудної залози: роль летрозолу. Посібник для лікарів. Львів: Галицька видавнича спілка, 2001: 96 с.

22. Abeliovich D, Kaduri L, Lerer I, et al. The founder mutations 185del and 5382insC BRCA1 and 6174del in BRCA2 appear in 60% of ovarian cancer and 30% of early onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Amer J Hum Genet 1997; 60: 505–14.

23. Albano W, Recabaren J, Lynch H, et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1962; 50: 360–3.

24. Chang J. Robustness, scalability, and integration of a wound-response gene expression signature in predicting breast cancer survival. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 3738–43.

25. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. Ibid 1991; 48: 232–42.

26. Claus K, Machakova E, Vos D, et al. Mutation analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in the Belgian population. Biomed 2: Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999: 4–43.

27. Crescenzi M, Seto M, Herzig GP, et al. Thermostable DNA polymerase chain amplification of t (14; 18) chromosome breakpoints and detection of minimal residual disease. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4869–73.

28. Esteban J, Baker J, Cronin M, et al. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer: multi-gene RT-PCR assay of paraffinembedded tissue. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 850.

29. Ganguly A, Rock MJ, Prockop DJ. Confirmation-sensitive gel electrophoresis for rapid detection of single-base difference in double stranded PCR product and DNA fragments: evidence for solvent-induced bends in DNA heteroduplexes. Proc Nat Acad Sci USA 1993; 90: 10325–9.

30. Gasparini G, Gaffo O, Barni S, et al. Vinorelbine is an active antiproliferative agent in pretreated advanced breast cancer patients: a phase II study. J Clin Oncol 1994; 12: 2094–101.

31. Gauther SA, Harrington P, Russel P, et al. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis. Amer J Hum Genet 1996; 58: 451–6.

32. Goffin JR, Chappius PO, Begin LR, et al. Impact of germline BRCA1 mutations and overexpressions of p53 on prognosis and response to treatment following breast carcinoma: 10-year follow up data. Cancer 2003; 97: 527–36.

33. Gudas JM, Nguyen H, Li T, et al. Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells. Cancer Res 1995; 55: 4561–5.

34. Hamann U, Sinn H. Survival and tumor characteristics of German hereditary breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2000; 59: 185–92.

35. Hilton JL, Geisler JP, Rathe JA, et al. Inactivation of BRCA1 and BRCA2 in ovarien cancer. J Nat Cancer Inst 2002; 94: 1396–406.

36. Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Engl j Med 1998; 339: 974–84.

37. Innis M, Gelfand D, Snisky J, et al. PCR protocols, a guide to methods and applications. Academic Press, San Diego, California: 1990. 213 р.

38. Johannson O, Idvall I, Anderson C, et al. Tumor biological features of BRCA1-inducted breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 1997; 33: 362–71.

39. Johannson O, Ranstam J, Borg A, et al. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a populationbased study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998; 16: 397–404.

40. Kennedy RD, Jennifer E, Quinn B, et al. The role of BRCA1 in the Cellular Response to Chemotherapy. J Nat Cancer Inst 2004; 96: 1659–68.

41. King MC, Wieand S, Jale K, et al. National Breast and Bowel Project NSABP-P breast cancer prevention trial. JAMA 2001; 286: 2251–6.

42. Knudson A. Genetics and cancer. Amer J Med 1980; 69: 1–3.

43. Lakhani S, Sloane J, Gusterson B, et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1138–45.

44. Lakhani S, Jacquemier J, Sloane J, et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1138–45.

45. Lee WY, Jin YT, Chang TW. Immunolocalisation of BRCA1 protein in normal breast tissue and sporadic invasive ductal carcinomas: a correlation with other biological parameters. Histopatology 1999; 34: 106–12.

46. Lemaire V. Quelle, est l’importance d’un atecedent familial commone facteur preditif de cancer du sein? Concour med 1994; 116 (5): 1119–20.

47. Loman N, Johannson O, Bendahl O, et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998; 83: 310–9.

48. Lynch H, Marcus J, Watson P, et al. Familial and hereditary breast cancer. Endocrine-Related Cancer. Amsterdam 1989: 9–15.

49. Malone K, Daling J, Neal C, et al. Frequency of BRCA1/ BRCA2 mutations in a population-based sample of young breast carcinoma cases. Cancer 2000; (88): 1393–402.

50. Marcus J, Watson P, Page D, et al. BRCA 2 hereditary breast cancer phenotype. Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 275–87.

51. Marcus J, Watson P, Page D, et al. Hereditary breast cancer pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: 697–709.

52. Moynahan ME, Cui TY, Jasin M. Homology-directed DNA repair, mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a Brca1 mutation. Cancer Res 2001; 61: 4842–50.

53. Nathanson K, Wooster R, Weber B, etal. Breastcancergenetics: what we know and what we need. Nat Med 2001; 7: 552–6.

54. Newman B, Mu H, Butler L, et al. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women. JAMA 1998; 279: 915–21.

55. Osin P, Gusterson BA, Philp E, et al. Predicted Antioestrogen Resistance in BRCA-associated Familial Breast Cancers. Europ J Cancer 1998; 34 (11): 1683–6.

56. Peto J, Collins N, Barfoot R, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 943–9.

57. Smigel K. Breast cancer prevention trial shows major benefit, some risk. J Nat Cancer Inst 1998; (90): 647–8.

58. Stefanie S, Jeffrey M, Per Eystein L, et al. GenomicsBased Prognosis and Therapeutic Prediction in Breast Cancer. J Nat Com Cancer Net 2005; 3 (3): 291–300.

59. Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, et al. Familial Invasive Breast Cancers: Worse Outcome Related to BRCA1 Mutations. J Сlin Oncol 2000; 18: 4053–9.

60. Szabo C, Neuhausen S, Devilee P, et al. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution. BCLC Familial Cancer 2003; 2: 177–8.

61. Verhood L, Berns E, Brekelmans C. Prognostic Significance of Germline BRCA2 Mutations in Hereditary Breast Cancer Patients. J Clin Oncol 2000; 18 (21): 119–24.

62. Verhoog L, Brekelmans C, Seynaeve C, et al. Survival and tumor chracteristics of breast cancer patients with germline mutations of BRCA 1. Lancet 1998; 351: 316–21.

63. Verhoog L, Brekelmans C, Seynaeve C, et al. Variable of tumor chracteristics in patients with breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3396–402.

64. Xu X, Qiao W, Linke SP, et al. Genetic interactions between tumor suppressors Brca1 and p53 in apoptosis, cell cycle and tumorigenesis. Nat Genet 2001; 28: 266–71.