НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ I–IIIА СТАДИИ У ЖЕНЩИН С СОХРАНЕННОЙ МЕНСТРУАЛЬНООВАРИАЛЬНОЙ ФУНКЦИЕЙ КАК В МОНОРЕЖИМЕ, ТАК И В СОЧЕТАНИИ С ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

Лечение больных раком молочной железы (РМЖ) — чрезвычайно сложная проблема и, пожалуй, ни для одной другой локализации не характерно такое разнообразие подходов и их противоречивость. В связи с изменением взглядов на природу этого заболевания стало очевидным, что максимальный объем местнорегионарного хирургического вмешательства не решает проблему радикальности излечения. В то же время радикальная мастэктомия приводит к стойкой инвалидизации 33–43% женщин, тогда как 95% перенесших органосохраняющие операции возвращаются к прежней трудовой деятельности. Ощущение ущербности, изменение отношений с половым партнером, депрессия и страх влияют на социальнопсихологическую адаптацию, ведут к перемене образа жизни, разводам. У многих женщин страх перед потерей молочной железы приводит к позднему обращению к врачу, что значительно ухудшает прогноз.

В последние три десятилетия пересматривают принципиальные подходы к лечению больных РМЖ. Это касается прежде всего объема оперативного вмешательства. Накопленный клинический опыт и результаты изучения факторов прогноза свидетельствуют, что при РМЖ объем операции не оказывает решающего влияния на результаты лечения. В последние годы в связи с большим вниманием к органосохраняющим методам хирургического вмешательства, а также благодаря накоплению данных о механизмах гормонального канцерогенеза и эстрогензависимости РМЖ все чаще делаются попытки неоадъювантной гормонотерапии (НГТ), прежде всего на основе антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Неоадъювантная терапия рассматривается как уникальная возможность тестирования нового тера-

певтического подхода или как способ определения потенциального значения биологических факторов в оценке дальнейшего клинического течения и исхода заболевания. В случаях НГТ больные РМЖ получают лечение de novo; результаты оценивают в кратчайшие сроки, исчисляемые месяцами, а не годами (как при проведении адъювантной терапии). К преимуществам неоадъювантного лекарственного лечения относят следующие моменты: воздействие на микрометастазы; уменьшение массы опухоли и, соответственно, объема выполнения оперативного этапа; определение индивидуальной чувствительности опухоли к использованным противоопухолевым агентам. Известно, что клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии. Важность этого факта cостоит в том, что он позволяет в случаях резистентности опухоли определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения. Эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при местнораспространенном РМЖ. При выраженном клиническом эффекте рецидивы и метастазы возникают реже и сроки их появления увеличиваются.

Принимая во внимание гормонозависимость РМЖ и неблагоприятность прогноза заболевания у фертильных женщин, важнейшей составляющей лечения больных в настоящее время является гормонотерапия, которая предполагает выключение функции яичников и антиэстрогенную терапию.

Как компонент комбинированного и комплексноголечения РМЖ и метод локорегионарного воздействия на опухолевый процесс используют лучевую те-

рапию (ЛТ). Ряд исследователей считают, что применение предоперационной ЛТ обеспечивает улучшение результатов лечения и снижение частоты рецидивов. Как правило, проводят фракционированное предоперационное облучение молочной железы, подмышечной, поди надключичной областей в СОД, эквивалентной 42–50 Гр. Эти дозы способны обеспечить летальное повреждение 90–96% субклиническихопухолевых комплексов в ткани, окружающей молочную железу, в регионарных зонах, где потом будут выполнять хирургические манипуляции. Впослеоперационный период может появиться необходимость провести облучения парастернальной зоны на стороне поражения при локализации опухоли в медиальных

квадрантах железы (СОД 42–46 Гр).

Частое сочетание РМЖ с фибромиомой тела матки и гиперпластическими процессами в эндометрии рассматривают как показатель эстрогензависимости этих опухолей. Несмотря на широкое распространение такой патологии, ее эндокринологические аспекты изучены явно недостаточно.

Изложенное послужило обоснованием цели нашего исследования — оценить эффект НГТ торемифеном (Фарестон, «Орион») у больных РМЖ с сохраненной менструальноовариальной функцией (как в монорежиме, так и в сочетании с ЛТ) и возможность выполнения в последующем органосохраняющего лечения; дополнительной целью исследования было определение влияния Фарестона на эндометрий и миометрий.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 40 женщин в возрасте 30–55 лет с сохраненной менструальноовариальной функцией, с наличием в молочной железе опухоли (по данным маммограммы и УЗИ) от 2,0 до 5,5 см, со стадией заболевания Т1-3N0-2М0, с положительным рецепторным статусом (ER(+), PR(-) > 50 fmol/mg) и экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (Нer­2/neu) не более 2(+). У всех больных имела место сопутствующая гинекологическая патология (лейомиома/гиперплазия эндометрия/аденомиоз).

Всем больным было проведено обследование,

включающее УЗИ молочной железы, подмышечных и надключичных областей (до и после неоадъювантного лечения); маммографию (до и после неоадъювантного лечения); рентгенографию органов грудной клетки; осмотр гинеколога; УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза (TV-датчиком); верификацию опухоли путем трепанбиопсии (определяли гистологическую структуру опухоли, экспрессию рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), Нer-2/neu); пункционную биопсию регионарных лимфоузлов (при увеличении последних); диагностическое выскабливание полости матки с иммуногистохимическим исследованием (определение ER, PR, маркера пролиферации Ki–67 до лечения и после операции).

При общеклиническом обследовании значительных нарушений не выявлено. Сопутствующая соматическая патология у пациенток всех групп распределилась следующим образом: сердечнососудистая патология — у 26%, хронический холецистопанкреатит — у 18%, тромбофлебит сосудов нижних конечностей — у 15%.

Больные распределены на 4 группы по 10 человек в каждой (табл. 1). Отбор больных в группы производили путем рандомизации по порядковому номеру. Проведено следующее неоадъювантное лечение:

1. я группа — НГТ (Фарестон в дозе 60 мг/сут в монорежиме 2 мес);

2. я группа — неоадъювантная лучевая терапия (НЛТ) + НГТ — дробное фракционирование на молочную железу и зоны лимфооттока (Фарестон 60 мг/сут);

3. я группа — НЛТ — дробное фракционирование на молочную железу и зоны лимфоттока;

4. я группа — неоадъювантная полихимиотерапия (НПХТ) (по схеме FAC 2 курса).

Таблица 1 Характеристика больных, включенных в исследование

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке эффекта неоадъювантного лечения путем проведения маммографии констатированы следующие изменения размеров опухоли: в 1-й группе — стабилизация (100%); во 2-й — частичная регрессия (70%), полная регрессия (30%); в 3-й — стабилизация (30%), частичная регрессия (60%), полная регрессия (10%); в 4-й — стабилизация (80%), частичная регрессия (20%) (табл. 2).

Таблица 2 Изменение размеров опухоли в молочной железе по данным

маммографии до и после лечения

Все больные были прооперированы в объеме радикальной секторальной резекции по Блохину или РМЭ (по показаниям и в зависимости от эффекта неоадъювантного лечения) с одномоментной экстирпацией матки с придатками (табл. 3). Оценку лечебного патоморфоза в опухоли (по Лавниковой) проводили во всех группах (табл. 4).

Таблица 3 Распределение (%) пациенток по объему операции

Таблица 4 Распределение (%) пациенток по степени лечебного

патоморфоза в опухоли

Полученные результаты свидетельствуют, что в группе больных, которым проводили комбинированное неоадъювантное лечение с использованием дистантной гамматерапии (дробное фракционирование) и Фарестона, зафиксирован наибольший эффект (как клинически, так и по данным маммографии, подтвержденный патогистологическим исследованием с определением степени патоморфоза в опухоли), что соответственно, позволило выполнить органосохраняющее лечение максимальному количеству больных. Проведение неоадъювантного лечения Фарестоном в монорежиме (60 мг/сут) не позволило достичь регрессии опухоли. Хорошие результаты получены в группе пациенток, получавших НЛТ в монорежиме, однако по эффективности этот метод воздействия уступает комбинации НЛТ + НГТ (Фарестон). Не были достигнуты значимые результаты при проведении НПХТ по схеме FAC — некоторое уменьшение объема опухоли, определяемое клинически, не подтверждено ни на маммограммах ни при патогистологическом исследовании.

При оценке гинекологического статуса воздействия Фарестона на эндои миометрий следует отметить, что путем проведения сонологического (УЗИ до и после лечения), морфологического («Д» выскабливание долечения и оценка операционного материала после экстерпации матки с придатками) и иммуногистохимического исследования (оценка рецепторного статуса и индекса пролифе-

рации до и после лечения) подтверждено отсутствие влияния Фарестона на эндои миометрий.

ВЫВОДЫ

1. Промежуточные результаты исследования свидетельствуют, что применение в неоадъювантном режиме ГТ (Фарестон) в сочетании с ЛТ у женщин фертильного возраста и в пременопаузе с эстрогензависимым РМЖ приводит к более выраженному лечебному патоморфозу в опухоли и повышает возможность выполнения органосохраняющих операций в сравнении с другими использованными методами неоадъювантного лечения (ЛТ или ГТ в монорежиме, ПХТ по схеме CMF).

2. Представляется целесообразным применить Фарестон в высокой дозировке (180–240 мг) в монорежиме и в последующем оценить эффект лечения.