РЕЦИДИВЫ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия несмотря на появление новых методов комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки (РПК) не отмечают заметного прогресса в улучшении отдаленных результатов [1, 4, 8]. Продолжает оставаться острой проблема, связанная с появлением локорегиональных рецидивов, которые наряду с отдаленными метастазами являются главной причиной смерти этой категории больных [3, 10]. К основным причинам низкой эффективности лечения больных с рецидивами рака прямой кишки (РРПК) относят позднюю диагностику рецидивов, несвоевременное начало их лечения и недостаточно разработанные способы повторных хирургических вмешательств, которые сопровождаются частыми осложнениями [6, 8]. Почти у 50% пациентов к моменту диагностики рецидива имеются признаки генерализации процесса, которые являются основной преградой для проведения радикального лечения [2, 10, 12, 13]. Выяснение причин, способствующих появлению РРПК, позволяет определить риск их возникновения и объективизировать лечебную тактику [3, 4, 7, 11].

Цель данной работы — улучшение результатов лечения больных РРПК.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подвергнуты анализу сведения о 1490 больных, радикально оперированных по поводу РПК в Крымском республиканском клиническом онкологическом диспансере (КРКОД) за период с 1.01.79 г. по 31.12.98 г. и прослеженных в отдаленные сроки. Среди 1490 больных было 825 (55,4 ± 1,3%) жен-

щин и 665 (44,6 ± 1,3%, р < 0,001) мужчин в возрас-

те от 17 до 87 лет. Лица возрастом старше 60 лет составили 54,8 ± 1,3% (816 из 1490). Опухоль в ста-

дии Т1 диагностирована у 52 (3,5 ± 0,5%) больных,

Т2 — у 83 (5,6 ± 0,6%), Т3 — у 1039 (69,7 ± 1,2%),

Т4 — у 316 (21,2 ± 1,1%); N0 — у 912 (61,2 ± 1,3%),

N1 — у 441 (29,6 ± 1,2%), N2 — у 137 (9,2 ± 0,7%);

І стадия (T1-2N0M0) диагностирована у 135 (9,1 ± 0,7%), ІІ (T3-4N0M0) — у 777 (52,1 ± 1,3%),

ІІІ (T1-4N1-2M0) — у 578 (38,8 ± 1,3%) больных.

При гистологическом исследовании у большинства пациентов — 1240 из 1490 (83,2 ± 1,0%) была диагностирована аденокарцинома различной степени дифференцировки: высоко дифференцированная — у 736 (59,4 ± 1,4%), умеренно дифферен-

цированная — у 328 (26,4 ± 1,3%), низко диффе-

ренцированная — у 176 (14,2 ± 1,0%); у 152 (10,2 ±

0,6%) — слизистая аденокарцинома; у 48 (3,2 ±

0,5%) — перстневидноклеточный рак; у 33 (2,2 ±

0,4%) — плоскоклеточный рак; у 17 (1,1 ± 0,3%) — недифференцированный рак. Первичная опухоль локализовалась у 210 (14,1 ± 0,9%) больных в ректосигмоидном отделе прямой кишки, у 316 (21,2 ± 1,1%) — в верхнеампулярном отделе, у 450 (30,2 ±

1,2%) — в среднеампулярном, у 434 (29,1 ± 1,2%) — в нижнеампулярном и у 80 (5,4 ± 0,6%) в анальном отделе. В зависимости от распространения опухоли по окружности кишечной стенки выявлялено, что у 541 (36,3 ± 1,2%) из 1490 больных первичная опухоль была циркулярной, у остальных 949 (63,7 ± 1,2%) она занимала часть окружности (менее 1/2) кишечной стенки (р < 0,001). У 552 (37,0 ± 1,2%) из 1490 больных были выявлены явления стеноза прямой кишки, проявлявшегося субкомпенсированной непроходимостью толстой кишки, у 938 (63,0 ± 1,2%) больных явлений стеноза не выяв-

ляли (р < 0,001). У 946 (63,5 ± 1,2%) из 1490 боль-

ных первичная опухоль была подвижной, у 544 (36,5 ± 1,2%) — малоподвижной (р < 0,001). В зависимости от формы роста: экзофитные опухоли диагностированы у 764 (51,3 ± 1,3%) из 1490 боль-

ных, смешанные — у 437 (29,3 ± 1,2%), эндофит-

ные — у 289 (19,4 ± 1,0%). Комбинированное лечение (неоадъювантная лучевая терапия + операция) было проведено 964 (64,7 ± 1,2%) из 1490 пациентов,

526 (35,3 ± 1,2%) проводилось только хирургическое лечение (р < 0,001). Трансанальные удаления опухоли (ТАУ) были выполнены 38 (2,5 ± 0,4%) больным с высоким риском абдоминальных операций, обусловленным декомпенсированной сопутствующей патологией, при экзофитных опухолях с глубиной инвазии Т1-Т2; чрезбрюшинные резекции (ЧБР) — 205 (13,8 ± 0,9%), брюшноанальные резек-

ции (БАР) — 468 (31,4 ± 1,2%), операции Гартмана

(ОГ) — 262 (17,6 ± 1,0%), брюшнопромежностные

экстирпации (БПЭ) — 517 (34,7 ± 1,2%). Комбинированные оперативные вмешательства произведены 274 (18,4 ± 1,0%) из 1490 больных. У 514 (34,5 ±

1,2%) из 1490 больных при поступлении в стационар в анализе крови была отмечена исходная лимфопения (менее 19%), у 976 (65,5 ± 1,2%) больных процентное содержание лимфоцитов в периферической

тем их разделения на 3 большие группы дисперсионных факторных комплексов (Фк): 1-я группа (Фк1) — факторы, связанные с биологическими особенностями организма; 2-я (Фк2) — факторы, связанные с первичной опухолью; 3-я (Фк3) — факторы, связанные с характером проводимого лечения. На первом этапе МДА был определен вклад долей влияния организованных и неорганизованных факторов в развитие РРПК по каждому комплексу. В комплексе Фк1 вклад долей влияния неорганизованных факторов составил 84,98, организованных — 15,02% (р < 0,05); в Фк2 — 9,54 и 90,46% (р < 0,05); в

Фк3 — 89,89 и 10,11% (р < 0,05) соответственно. Так

как дисперсионный анализ для каждого комплекса представлял собой самостоятельное статистическое исследование, то в дальнейшем для простоты анализа представлялось рациональным нормировать вклады интересующих нас организованных факторов по всем трем комплексам к 100,0%. Такой метод позволял интегрально оценивать изучаемые вклады влияния всех организованных факторов. Интегральный критерий по комплексам Фк1, Фк2 и

Фк3 рассчитывали как арифметическую сумму со-

ставляющих их факторов. В результате анализа об-

щего вклада факторных комплексов в развитие рецидива, сформированные комплексы разделились

крови было в пределах нормы (р < 0,001).

За проанализированный период времени локо-

на группу менее значимых — Фк1 (12,99%, р < 0,05)

региональные РРПК были диагностированы у 154 (10,3 ± 0,8%) из 1490 больных. У 86 (55,8 ± 4,0%) па-

циентов рецидивная опухоль локализовалась внутрикишечно, у 68 (44,2 ± 4,0%, р < 0,05) — внекишечно. Для получения более достоверных данных об эффективности лечения больных РРПК, нами также проанализированы сведения о 43 пациентах с рецидивами, которые были радикально оперированы по поводу РПК в других лечебных учреждениях, а при выявлении рецидивов получили различные виды лечения в КРКОД в указанный период времени. У 8 пациентов рецидивы диагностированы после ЧБР, у 16 — после БАР, у 9 — после ОГ, у 10 — после БПЭ. Таким образом, общее число больных с РРПК проанализированное в работе, составило 197 человек, 126 (64,0 ± 3,4%) женщин и 71

(36,0 ± 3,4%, р < 0,001) мужчин. Возраст больных

с рецидивами варьировал от 22 до 78 лет.

Для анализа роли изучаемых факторов в развитии рецидивов был использован многофакторный дисперсионный анализ (МДА) с применением техники расчетов трехфакторных неортогональных комплексов [5]. В работе использованы современные клинические, эндоскопические, рентгенологические, ультразвуковой, гистологические, цитологические, лабораторные и статистические методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В начале исследования была произведена систематизация всех организованных факторов пу-

и Фк3 (8,75%, р < 0,05) и выражено значимых — Фк2 (78,26%, р < 0,01).

Наиболее значимое и достоверное влияние на частоту рецидивирования (ЧР) в комплексе Фк1 (рис. 1) оказывали: фактор возраста (60,25%, р < 0,05) и фактор процентного содержания лимфоцитов в периферической крови (36,45%, р < 0,05). У лиц возрастом до 40 лет ЧР были выявлены в 4 раза выше по сравнению с пациентами возрастом 40 лет

и старше (38,2 ± 5,9 против 9,0 ± 0,8%, р < 0,001). Достоверно чаще РРПК выявляли у больных с исходной лимфопенией (менее 19%), по сравнению с пациентами, у которых уровень лимфоцитов в периферической крови был в пределах нормы (24,9 ± 1,9 и 2,7 ± 0,5% соответственно, р < 0,001). Наименьшее (3,30%, р < 0,05), хотя и достоверное влияние на ЧР в комплексе Фк1 оказывал фактор половой

принадлежности пациентов. У женщин РРПК были

выявлены чаще по сравнению с мужчинами (12,0 ± 1,1 и 8,3 ± 1,1% соответственно, р < 0,05).

Рис. 1. Вклад (%) влияния факторов комплекса Фк1 в развитие РРПК: *достоверность суждения р < 0,05.

Самым весомым и в высокой степени значимым в наших наблюдениях был комплекс Фк2 (рис. 2). Наиболее существенное влияние на ЧР по сравнению с другими факторами оказывал фактор формы роста опухоли. Если при экзофитной форме роста РРПК были выявлены лишь у 1,6 ± 0,5% больных, то при эндофитных опухолях они диагностирова-

ны у 38,1 ± 2,9% (p < 0,001). РРПК достоверно чаще выявлены у больных с низкодифференцированным железистым и плоскоклеточным раком по сравнению и с высокои умереннодифференцированными аденокарциномами (соответственно 26,3 ± 2,1 и 3,9 ± 0,6%, p < 0,001). Нами отмечено достоверное увеличение ЧР при поражении опухолью всех слоев кишечной стенки и особенно при распространении за ее пределы (параметры Т3 и Т4) по сравнению с больными, у которых глубина инвазии опухолью кишечной стенки соответствовала параметрам Т1 и Т2 (10,9 ± 0,8 и 4,4 ± 1,8% соответственно, р < 0,01). При отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах рецидивы были выявлены в 3 раза реже, чем при поражении метастазами (5,7 ± 0,8 и 17,6 ± 1,6% соответственно, р < 0,001). Наиболее часто РРПК были выявлены при III стадии заболевания (17,6 ± 1,6 против 5,7 ± 0,8% при I и II стадиях р < 0,001). Существенное влияние на ЧР оказывала локализация опухоли: чем дистальнее располагалась опухоль в прямой кишке, тем чаще выявляли рецидивы. Так, при локализации опухоли в анальном отделе прямой кишки РРПК были выявлены нами почти в 4 раза чаще, чем в ректосигмоидном отделе (22,5 ± 4,7 и 5,7 ± 1,6% соответственно, р < 0,001). Риск рецидивирования возрастал у больных с циркулярными (18,1 ± 1,7%), малоподвижными (17,6 ± 1,6%) опухолями, с явлениями стеноза прямой кишки (19,0 ± 1,7%), по сравнению с нециркулярными (5,9 ± 0,8%), подвижными РПК(6,1 ± 0,8%), без явлений стеноза (5,2 ± 0,7%) (р < 0,001 для всех пар сравнения).

Рис. 2. Вклад (%) влияния факторов комплекса Фк2 в развитие РРПК: 1 — локализация, 2 — подвижность, 3 — распространение по окружности и стеноз, 4 — гистоморфологические критерии, 5 — форма роста, 6 — глубина инвазии, 7 — состояние регионарных лимфоузлов; *достоверность суждения р < 0,05.

В третьем комплексе (Фк3) наиболее значимыми были факторы объема операции и метода лечения больных (рис. 3). Применение комбинирован-

ного метода лечения с использованием предоперационной лучевой терапии достоверно снижало ЧР в сравнении с хирургическим методом (9,0 ± 0,9 против 12,7 ± 1,5%, р < 0,05). Рецидивы чаще выявляли после выполнения комбинированных хирургических вмешательств по сравнению с некомбинированными (37,2 ± 2,9 и 4,3 ± 0,6% соответственно,

р < 0,001). Вклад фактора «вид операции» в Фк3 (таблица) — незначительный (1,0%) и не оказывает достоверного влияния на частоту появления рецидивов (р > 0,05).

Рис. 3. Вклад (%) влияния факторов комплекса Фк3 в развитие РРПК: *достоверность суждения р < 0,05

Таблица Частота РРПК после различных видов вмешательств

Результатом проведенного МДА стала разработка многофакторной системы прогнозирования (МСП) развития РРПК, которая включала: метод количественного расчета риска развития рецидива с определением трех степеней риска, а также алгоритм мониторинга состояния больных с оптимизацией диагностических и лечебных мероприятий [9]. Установлены три степени риска развития РРПК: низкая — больные с расчетным значением коэффициента рецидивирования менее 25% (риск развития рецидива — 3,49 ± 0,56%); средняя — больные с расчетным значением коэффициента рецидивирования от 25 до 50% (риск развития рецидива — 22,11 ± 2,08%); высокая — больные с расчетным значением коэффициента рецидивирования более 50% (риск развития рецидива — 93,55 ± 4,41%). Для определения эффективности МСП изучены сроки диагностики рецидивов, резектабельность в зависимости от локализации и выживаемость в двух репрезентативных группах больных, наблюдавшихся по традиционной схеме мониторинга (172 пациента, оперированные в 1997–1998 гг.) и по МСП с оптимизацией мониторинга и диагностики (162 пациента, оперированные в 1999–2000 гг.) [9]. Использование МСП позволило за счет ранней диагностики повысить резектабельность при внутрикишечных рецидивах с 45,5 ± 15,0 до 90,0 ± 9,5% (р < 0,05),

при внекишечных — с 40,0 ± 15,5 до 61,5 ± 13,5%

(р < 0,05), а 3-летнюю выживаемость с 42,9 ± 10,8 до 73,9 ± 9,2% (р < 0,05).

Результаты анализа наших наблюдений определили наличие зависимости локализации рецидивов от вида хирургического лечения РПК: после сфинктерсохраняющих операций (ССО) достоверно чаще были обнаружены внутрикишечные рецидивы по сравнению с внекишечными (7,9 ± 0,9 и 1,6 ± 0,4% соответственно, р < 0,05), после БПЭ — чаще выявлены внекишечные рецидивы и крайне редко внутрикишечные (10,2 ± 1,3 и 0,6 ± 0,3%, р < 0,05). Подавляющее большинство рецидивов после ССО (79,2–85,0%) локализовалось в области анастомозов (после ЧБР и БАР) и ушитой культи прямой кишки (после ОГ).

Для определения источника рецидивов, нами была изучена ЧР в зависимости от дистальной границы резекции прямой кишки, в результате чего было установлено, что рецидивы выявляли одинаково часто, как при удалении 3 см кишечной стенки ниже опухоли (8,5 ± 2,6%), так и при расширении границы резекции до 5 см (8,0 ± 1,5%) и более (7,5 ± 1,2%, р > 0,05), то есть уровень резекции прямой кишки не оказывал влияния на ЧР. Кроме этого, было произведено патогистологическое изучение дистальной и проксимальной линии резекции прямой кишки в 50 удаленных макропрепаратах после БАР и ОГ, при котором в 12 случаях глубина инвазии опухолью кишечной стенки соответствовала параметру — Т3, а в 38 — Т4. Ни в одном из 300 срезов изученных препаратов по линиям резекции кишечной стенки (проксимальной и дистальной) нами не выявлено опухолевых элементов. Полученные данные свидетельствовали о том, что наиболее вероятным источником появления внутрикишечных рецидивов являлись раковые клетки, имплантировавшиеся на раневых поверхностях по линии кишечных швов.

Установлено, что после ССО 80,9 ± 4,2% РРПК выявляют в ближайшие 18 мес, что свидетельствует о лучших возможностях их диагностики по сравнению с рецидивами после экстирпаций прямой кишки, 62,5 ± 6,5% которых выявлено позже 18 мес.

Из 197 больных с РРПК 84 (42,6 ± 3,5%) прове-

дено радикальное лечение, 71 (36,0 ± 3,4%) — пал-

лиативное, 42 (21,3 ± 2,9%) — симптоматическое.

120 (60,9%) больным произведены оперативные вмешательства: 84 выполнены радикальные операции, 10 — паллиативные, 21 — симптоматические, 5 — пробные. Операбельность при РРПК составила 60,9 ± 3,5%, резектабельность — 42,6 ± 3,5%. Как операбельность, так и резектабельность при внутрикишечных РРПК оказалась достоверно выше (70,9 ± 4,2 и 48,7 ± 4,6%) по сравнению с внеки-

шечными (46,2 ± 5,6 и 33,7 ± 5,3% соответственно, р < 0,05).

У 37,5 ± 4,4% всех оперированных по поводу РРПК развивались различные осложнения. Послеоперационная летальность составила 5,0 ± 2,0%.

Наибольшее число интраи послеоперационных осложнений (76,9%) отмечено при выполнении брюшнопромежностной экстирпации низведенной кишки (БПЭНК). Данные осложнения привели к расширению объема оперативных вмешательств, значительной кровопотере, нарушениям абластики, увеличению продолжительности операции. Для профилактики осложнений, связанных с трудностями выделения низведенной кишки из рубцовых сращений, нами был разработан малотравматичный способ радикального лечения РРПК (патент Украї- ни № 57449, 16.06.2003. Бюл. № 6, «Спосіб хірургічного лікування рецидивів раку прямої кишки») при локализации опухоли в области колоанального анастомоза — промежностная ампутация низведенной кишки в сочетании с колостомией (ПАНК), позволяющий (по сравнению с БПЭНК) сократить продолжительность операции в 2 раза, уменьшить объем кровопотери в 10 раз и избежать интраоперационных осложнений без ущерба для радикализма. Данный способ хирургического вмешательства показан при наличии рецидивной опухоли в области колоанального анастомоза, локализующейся не выше 7 см от заднепроходного отверстия, что особенно важно у больных преклонного возраста с тяжелой сопутствующей патологией и осложненным течением заболевания. Всего нами было произведено 10 ПАНК. Интраоперационных осложнений и летальных исходов не было, послеоперационное — одно (нагноение лапаротомной раны).

Частота повторных рецидивов после радикаль-

ных операций, произведенных по поводу РРПК, составила 31,0 ± 5,0%. 3-летняя выживаемость после радикального лечения РРПК — 52,6 ± 5,5, 5-летняя — 29,6 ± 4,9%, средняя продолжительность жизни — 4,5 ± 0,4 года, медиана времени жизни — 4,3 года. 3-летняя выживаемость после радикальных БПЭНК составила 75,0 ± 12,5, ПАНК — 71,4 ± 17,1% (р > 0,05); 5-летняя — 41,7 ± 14,2 и

42,9 ± 18,7% соответственно (р > 0,05). Таким образом, предложенный нами метод ПАНК не уступает в радикальности БПЭНК. Средняя продолжительность жизни после паллиативных операций составила — 14,2 мес, после симптоматических операций — 8,6 мес, после пробных операций — 7,8 мес. Наиболее благоприятные отдаленные результаты при паллиативном лечении были получены после проведения химиолучевой терапии (средняя продолжительность жизни — 13,1 мес, медиана времени жизни — 13,0 мес), наименее благоприятные — после химиотерапии (средняя продолжительность жизни — 7,0 мес, медиана времени жизни — 6,5 мес).

ВЫВОДЫ

1. Использование МСП развития РРПК с оптимизацией мониторинга и диагностики у больных РПК после радикального лечения позволяет за счет ранней диагностики и своевременного начала лечения повысить резектабельность больных с внутри-

   кишечными рецидивами с 45,5 ± 15,0 до 90,0 ± 9,5% (р < 0,05), с внекишечными — с 40,0 ± 15,5 до 61,5 ± 13,5% (р < 0,05), 3-летнюю выживаемость —

   с 42,9 ± 10,8 до 73,9 ± 9,2% (р < 0,05).

2. Радикальное хирургическое лечение возможно у 42,6% больных РРПК с 3-летней выживаемостью — 52,6 ± 5,5, 5-летней — 29,6 ± 4,9%.

3. Разработанный нами способ хирургического лечения внутрикишечных РРПК после брюшноанальных резекций предупреждает возникновение интраи послеоперационных осложнений без ущерба для радикализма вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондарь ГВ, Башеев ВХ. Перспективы хирургии рака прямой кишки. Журн АМН Украины 1996; 2 (4): 644–55.

2. Бондарь ГВ, Ладур АИ, Псарас ГГ. Радикальная комбинированная резекция толстой кишки по поводу рецидива рака. Клин хирургия 2001; (3): 53–5.

3. Браун ЕМ, Кикоть ВА. Причины и факторы прогноза возникновения местного рецидива рака прямой кишки. Клін хірургія 1996; (6): 39–41.

4. Кныш ВИ. Рак ободочной и прямой кишки. Москва: Медицина, 1997. 304 с.

5. Плохинский НА. Биометрия. Москва: Издво МГУ, 1970. 362 с.

6. Севостьянов СИ, Воробьев ГИ. Диагностика и хирургическое лечение рецидивов рака прямой кишки. Хирургия 1996; (1): 23–6.

7. Ульянов ВИ. Факторы прогноза при раке прямой кишки. Баку, 1985. 142 с.

8. Федоров ВД. Рак прямой кишки. Москва: Медицина, 1987. 320 с.

9. Черипко ОН. Многофакторная система прогнозирования развития рецидивов рака прямой кишки и ее влияние на эффективность их лечения. Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохраненния 2005; 141 (Ч. 3): 83–7.

10. Шалімов СО, Кикоть ВО, Сорокін БВ та ін. Сучасні підходи до лікування місцевих рецидивів раку прямої кишки. Наукпракт конф з міжнарод участю. «Онкологія–ХХІ»: Тез доп (Київ, 9–10 жовтня, 2003 р.) Київ, 2003: 17–8.

11. Шальков ЮЛ, Куцый АС, Котенко АЕ и др. Рецидивы рака прямой кишки: оценка прогностических факторов //

    Матер Х з’їзду онкологів України. Крим, 10–12 жовтня, 2001. Сімферополь, 2001: 139–40.

12. Huguier M, Houry S, Barrier A. Local recurrence of cancer of rectum. Am J Surgery 2001; 182 (5): 437–9.

13. Law WL, Chu KW. Resectionof local recurrence of rectal cancer results. World J Surgery 2000; 24 (4): 486–90.