ЛИМФОМА ХОДЖКИНА: ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ У БЕРЕМЕННЫХ

Возможность и оптимальные сроки наступления беременности и родов у пациенток, получавших в анамнезе лечение по поводу лимфомы, являются проблемой, отношение к которой меняется на протяжении последних десятилетий. Долгое время считалось, что течение лимфомы Ходжкина (ЛХ) усугубляется беременностью, а сама болезнь негативно влияет на ход беременности и родов, но недавние исследования показали, что это не совсем так. Как правило, беременные женщины с ЛХ имеют типичные проявления заболевания. Лечение этих пациенток должно быть индивидуальным, в мировой практике оно планируется междисциплинарной командой, состоящей из гематолога или химиотерапевта, лучевого терапевта, акушера-гинеколога, неонатолога, педиатра и психолога. Выбор диагностических и лечебных процедур зависит от их информативности, эффективности и отсутствия или минимизации токсичности для плода. Лечение включает в себя химиотерапию (ХТ) либо химиолучевую терапию (ХЛТ). Возможность использования обеих терапевтических опций зависит от срока беременности. Основные токсические риски для плода приходятся на I триместр беременности, поэтому лечения в этот период следует избегать; оно должно быть отложено до II триместра. Если лечение не может быть отложено до конца I триместра беременности и требует ранней ХТ, пациентке должен быть предложен терапевтический аборт. Большинство из этих женщин потенциально могут быть

излечены, останутся фертильными, у них возможно наступление повторных беременностей.

Лимфомы по частоте занимают 4-е место среди наиболее частых злокачественных опухолей, диагностируемых у беременных женщин, после рака молочной железы, шейки матки и яичников [1]. Число женщин с одновременным течением ЛХ и беременности составляет, по разным оценкам, от 1/1000 до 1/6000 случаев [1, 2]. Большинство сообщений в литературе свидетельствуют, что характеристика и прогноз ЛХ у беременных существенно не отличаются от таких небеременных [3–13]. Только 3 исследования отмечают несколько большую долю случаев поздних стадий заболевания среди беременных женщин или большую , чем ожидалось, частоту ЛХ в течение первых 6 мес послеродового периода. Предполагается, что этот факт можно объяснить задержкой в установлении диагноза, так как симптомы болезни имитируют дискомфорт во время беременности [9, 12, 14]. Единого мнения о влиянии ЛХ на течение беременности, роды, частоту спонтанных абортов, преждевременных родов и исход для плода не существует. Имеется сообщение о 22 больных, наблюдавшихся с 1958 по 1984 гг., у 12 из них диагноз был установлен до наступления беременности; 16 получали ЛТ; 1 (в I триместр беременности) — ХТ; остальные — комбинированную ХЛТ. Различий в стадии на момент постановки диагноза, исходе для матери или исходе беременности в сравнении с аналогичной группой небеременных па-

циенток выявлено не было [15]. По данным публикаций, в период с 1983 по 1995 гг. выявлено 24 пациентки с ЛХ, которые получали ХТ во время беременности [16]. У 3 из них беременность завершилась терапевтическим абортом, все они получили ХТ (MOPP, MOP, ABVD или сочетанную ХЛТ) в I триместр беременности, и во всех 3 случаях у плода было выявлено несколько аномалий. У двух женщин произошли спонтанные аборты после ХТ (MOPP, винбластин и прокарбазин), начавшиеся с I триместра беременности. Один плод имел несколько аномалий, 3 детей были рождены с аномалиями и умерли, 2 матери этих детей получали ХТ в течение I триместра, а 3-я получала винбластин, винкристин и прокарбазин, начиная с 25 нед беременности. 15 детей родились здоровыми и оставались таковыми в течение в среднем 9 (от 0 до 17) лет после рождения; 5 матерей этих детей получали ХТ в течение I триместра. Описаны 26 пациенток, получавших ABVD, ABD, EBVD или MOPP (из них 10 — в течение I триместра), у которых родились 26 нормальных детей [17]. В этой же публикации проанализированы данные о 84 детях, матери которых получали ХТ во время беременности. Рост, развитие, успеваемость и поведение этих детей были нормальными. В кроветворной, почечной, печеночной и сердечной функциях нарушения не наблюдались, результаты цитогенетических исследований были нормальными. При среднем сроке последующего наблюдения 18 лет (от 6 до 29 лет) не сообщалось о развитии у этих детей рака или гематологических злокачественных новообразований. У 12 из них родились нормальные дети, без врожденных аномалий, но в дальнейшем их родители отказались от клинических и лабораторных исследований [17]. Также описаны данные о ходе беременности, родов и последующем развитии 20 детей, рожденных от родителей с лимфомами [32]. 13 женщин с ЛХ родили 16 детей, у 3 мужчин было 3 дочери. Родители были пролечены только ЛТ в 1 случае, только ХТ — в 2, ХТ (COPP/ABVD) с последующей ЛТ — в 13. Параметры младенцев во время родов и последующее физическое и умственное развитие были нормальными. Только 1 девочка (с последующим наблюдением до 10,5 года) родилась с пороками развития конечностей, генетически не связанными с предыдущим лечением матери, чей 2-й ребенок был нормальным.

Стадирование лимфомы основано на анамнезе и физикальном обследовании, результатах гематологических и биохимических анализов, результатах тестирования костного мозга, при необходимости — исследовании спинномозговой жидкости и данных радиологического обследования. У беременных женщин обследования с помощью ионизирующего излучения следует избегать, за исключением рентгенологического исследования грудной клетки, что имеет незначительное воздействие на плод. Таким образом, компьютерная томография (КТ), лимфангиография (в настоящее время для процесса стадирования широко не используется), радиоизотопное исследование и позитронно-эмиссионная томография бере-

менным пациенткам противопоказаны. Вместо КТ может быть проведена магнитно-резонансная томография (МРТ), которая сопоставима по информативности для выявления лимфаденопатии, но менее информативна для выявления патологических лимфатических узлов (ЛУ) средостения [18]. Многие МРТ-исследования грудной клетки, брюшной полости и таза были проведены без заметных отрицательных последствий для плода [19]. Тем не менее в I триместр беременности рекомендуется использовать МРТ с осторожностью. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и эхокардиография могут быть использованы без какой-либо токсичности. Таким образом, во время беременности можно проводить высокоинформативное обследование, которое позволяет корректно стадировать заболевание, что определяет правильное лечение и прогноз.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут потенциально изменить эффективность и увеличить токсичность противоопухолевых агентов путем изменения их метаболизма или клиренса: увеличения объема плазмы в результате разведения; связывание препаратов изменяется из-за уменьшения концентрации сывороточного альбумина, а также за счет увеличения функциональной нагрузки на печень и почечной экскреции [20– 22]. Возможность преодоления противоопухолевыми препаратами трансплацентарного барьера обусловлена их физико-химическими характеристиками: пассивная диффузия возрастает с уменьшением молекулярной массы, увеличением растворимости и снижением протеинсвязывающей мощности. Большинство противоопухолевых препаратов имеют высокую способность к плацентарной диффузии [20, 23]. Потенциальное воздействие ХТ на плод зависит от нескольких факторов: времени экспозиции, типа препарата и дозовых режимов. В течение первых 2 нед после зачатия ХТ может привести к спонтанным абортам; в период органогенеза (со 2-й по 8-ю нед) проведение ХТ сопряжено с высоким риском индукции врожденных пороков развития, а после начала 3-го мес ХТ может привести к задержке роста и низкой массе тела ребенка при рождении. Точная степень риска возникновения аномалий развития плода после контакта беременных женщин с ХТ-агентами неизвестна. Во многих сообщениях описываются случаи как нормального, так и аномального развития плода, даже если ХТ проводили в течение I триместра беременности. Признано, что во время I триместра следует избегать применения антиметаболитов и алкилирующих агентов из-за токсичности для плода [22, 24]. Следует принять во внимание, что в литературе не встречаются сообщения о неблагоприятных исходах для плода в результате использования блеомицина, доксорубицина, даунорубицина, винбластина, винкристина. Риски, связанные с ХТ, увеличиваются при использовании комбинации с антиметаболитами (Ara-C) и алкилирующими агентами (циклофосфамид), которые быстро проникают через плаценту в высокой концентрации, в то время

как антрациклины проникают через плаценту не полностью. Риски также зависят от времени введения: у больных с солидными опухолями введение цитостатиков в I триместр в значительной степени сопряжено с большим количеством осложнений; кардиотоксичность и депрессия костного мозга связаны с более поздним применением, то есть во II триместр беременности и предродовой период. Наконец, риски зависят от дозы лечения: токсичность увеличивается в 30 раз, когда курсовая доза доксорубицина превышает 70 мг/м2; рекомендуют применение препарата в стандартной дозировке болюсно или короткими инфузиями во II триместр беременности, чтобы предотвратить пороки развития, и прекращение за 2 нед до родов с целью профилактики неонатальной инфекции или нейтропении.

Влияние ионизирующего излучения на развитие плода оценивается по экстраполяции экспериментальных данных, полученных при облучении животных, и, главным образом, по материалам наблюдения за жертвами атомной бомбардировки в Японии и случаями непреднамеренного медицинского облучения. Риски включают пренатальную и неонатальную смертности, врожденные пороки развития, тяжелую умственную отсталость, а также временное или постоянное отставание в росте. Риск радиационно-индуцированных наследственных заболеваний, как сообщается, составит около 1% на 1 Гр. Большинство авторов считают, что с соответствующим экранированием брюшной полости доза для плода в большинстве случаев может быть снижена на 50% или более, и что ЛТ мантиевидными полями может быть благополучно проведена беременной пациентке после I триместра [25–29].

Ряд авторов, основываясь на результатах наблюдений за собственными пациентами и обзоре литературы, опубликовали рекомендации по лечению, которые изменились с 70-х годов ХХ ст. к настоящему времени из-за накопления большего опыта и эволюции в лечении. Действительно, вначале ЛТ была важной частью лечения, в первую очередь для локализованных стадий заболевания, а стандартом ХТ был режим MOPP, известный своей эмбриональной токсичностью. В настоящее время для большинства ранних стадий ЛХ рекомендуется ХТ, которая позволяет задержать начало ЛТ до II триместра беременности, родов или периода после родов. Режим ABVD менее токсичен для плода после I триместра и является одним из стандартных методов лечения при ЛХ. Руководящие принципы терапии, предложенные в публикациях [30, 31], достаточно близки. В I триместр беременности, если задержка в лечении является неприемлемой, может быть предложен аборт. В случаях массивного поражения, наличия B-симптомов, вовлечения висцеральных органов, поддиафрагмального распространения болезни или быстрого прогрессирования заболевания должно быть предложено лечение, но выбор препаратов остается весьма затруднительным. Если продолжение есте-

ственного течения беременности избрано потому, что пациентка отказалась от аборта, несмотря на настоятельную необходимость лечения, в режиме монотерапии может использоваться винбластин до II триместра или прогрессирования; возможно также применение режима ABVD без дакарбазина. После I триместра или во 2-ю половину беременности в случае локализованного поражения или стабилизации заболевания начало лечения должно задерживаться как можно дольше. Если это невозможно, рекомендуют режим ABVD без дакарбазина или СНОР-подобные схемы [30]. Другие авторы [31] предлагают проводить стандартные курсы ABVD. ЛТ должна быть отложена до конца беременности, но не более чем на 9 нед после последней ХТ. Для некоторых пациенток может быть приемлемым вариантом проведение ЛТ мантиевидными (или мини-мантиевидными) полями, если клинически диагностировано прогрессирование на фоне ХТ или в тех случаях, когда проведение ХТ почему-либо не представляется возможным. В тех случаях, когда установлена IA стадия ЛХ с локальным поражением группы ЛУ выше диафрагмы, на фоне беременности возможна ЛТ на вовлеченную зону. Женщинам с рефрактерной формой ЛХ или рецидивом заболевания, при котором режим ABVD и/или ЛТ не показаны, лечение можно проводить с использованием более активных режимов (MOPP и MOPP-подобных схем); их негативное влияние на плод ограничено, если терапия назначается после I триместра беременности.

Целью настоящего исследования является ана-

лиз исходов беременностей, родов и течения основного заболевания у пациенток с первичной ЛХ, а также дальнейшего развития рожденных ими детей.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на материале наблюдения за 17 пациентками, которые получали лечение по поводу ЛХ в период с 1999 по 2011 гг. в Киевском городском клиническом онкологическом центре. Возраст пациенток — от 18 до 33 лет; средний возраст составил 26,09 года. В 11 случаях диагноз ЛХ был установлен во время беременности или в течение 3 мес после родов; в 6 случаях беременность развилась в разные сроки после завершения первичного лечения по поводу ЛХ на этапе ремиссии. У всех пациенток беременность завершилась родоразрешением. Во всех проанализированных случаях беременность была первой.

Как отмечено выше, на протяжении последних

10-летий рутинной рекомендацией для женщин с ранними сроками беременности (I триместр), которым был установлен диагноз ЛХ, был медицинский аборт, после которого проводили ХТ или ХЛТ в соответствии со стадией заболевания. Результаты наблюдения за такими случаями в настоящее исследование не вошли. У 7 пациенток ЛХ была выявлена на поздних сроках беременности (у 2 — во II триместр, у 5 — в III триместр беременности). У 1 больной, которой диагноз ЛХ был установлен в III триместр, беременность насту-

пила в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Четверым больным диагноз ЛХ установлен в течение первых 3 мес после родов. Диагноз во всех случаях был подтвержден гистологически по материалу биопсии периферических ЛУ. У части пациенток была произведена иммуногистохимическая обработка материала. Распределение по гистологическим типам ЛХ следующее: во всех случаях диагностирована классическая ЛХ, из них смешанно-клеточный вариант — в 6, вариант нодулярного склероза — в 4, вариант с истощением лимфоидной ткани — в 1 случае.

С целью стадирования все больные были обследованы. Во время беременности оценка состояния периферических ЛУ проводилась в процессе физикального обследования и подтверждалась данными УЗИ; забрюшинных ЛУ — с помощью УЗИ во всех случаях, 1 из которых потребовал подтверждения МРТ. Состояние внутригрудных ЛУ оценивалось с помощью рентгенографии органов грудной полости в 2 проекциях с обязательным экранированием брюшной полости. В 2 случаях произведена КТ органов грудной полости без внутривенного контрастирования. В 5 случаях проведено гистологическое обследование состояния костного мозга, полученного методом трепанобиопсии подвздошной кости; поражения костного мозга ни в одном случае не выявлено. Проводили рутинное исследование — общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, а также тестирование на наличие инфицирования возбудителями сифилиса, вирусами гепатитов В и С, ВИЧ и др. Повторное УЗИ органов брюшной полости и забрюшинных ЛУ производили ежемесячно, рентгенографию органов грудной полости — по показаниям, при клиническом подозрении на прогрессирование заболевания. Распределение пациенток по стадиям заболевания представлено в таблице.

Таблица Распределение по стадиям заболевания пациенток с ЛХ, которым диагноз был установлен во время беременности

и в первые 3 мес после родов

В подгруппе пациенток, которым диагноз ЛХ был установлен во время беременности, 3 женщины родили в срок самостоятельно; 2 произведено кесарево сечение на 40-й и 39-й нед беременности по гинекологическим показаниям; у 1 пациентки на 36-й нед беременности наступили преждевременные роды. 1 пациентке, которой диагноз ЛХ (стадия IIВ) был установлен во II триместр беременности, в связи с прогрессированием опухолевого заболевания и нарастанием интенсивности В-симптомов на 30-й нед беременности по жизненным показаниям произведено кесарево сечение. Во всех случаях лактация была искусственно прекращена до начала противоопухолевого лечения.

Лечение во время беременности не проводили ни в одном случае. После родоразрешения в сроки от 3 до 9 нед было начато противоопухолевое лечение. 4 па-

циентки получили полихимиотерапию (ПХТ) по схеме ABVD, 2 — по схеме BEACOPP, 1 — по схеме СОРР; все с последующей ЛТ по радикальной программе: выше диафрагмы (3) или на вовлеченные зоны (4).

4 пациентки, диагноз ЛХ которым был установлен в течение первых месяцев после родов, были обследованы и получили лечение в соответствии с национальными стандартами. Программа обследования включала в себя эксцизионную биопсию периферического ЛУ с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием материала, КТ органов грудной, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, в 2 случаях — трепанобиопсию костного мозга, а также рутинное исследование крови (общий и биохимический анализы), анализ мочи. Лечебная программа включала ПХТ (ABVD — в 3 случаях, ВЕАСОРР — в 1 случае) с последующей ЛТ по радикальной программе выше диафрагмы (1) или на вовлеченные зоны (3). В этой подгруппе также была искусственно прекращена лактация до начала противоопухолевой терапии.

После завершения программы лечения все жен-

щины систематически наблюдались у онколога и проходили плановое обследование. Сроки наблюдения за пациентками этой подгруппы и их детьми составляют от 2 до 10 лет.

У 6 женщин, в анамнезе получавших первичное лечение по поводу ЛХ, в сроки от 4 до 6 лет после его завершения в состоянии стойкой ремиссии развилась естественная беременность. В 5 случаях она завершилась срочными нормальными родами, в 1 случае было произведено кесарево сечение. У 2 матерей нормальная лактация сохранялась до 6 мес, у 4 отмечалась гипогалактия и раннее самопроизвольное прекращение лактации.

При первичном обследовании двум пациенткам этой подгруппы было диагностировано IIА стадию ЛХ, четырем — IIВ стадию. Морфологические варианты ЛХ: 1 случай — вариант лимфоидного преобладания, 2 случая — смешанноклеточный вариант, 3 случая — вариант нодулярного склероза (у всех больных — классическая ЛХ). Все пациентки получили радикальное лечение: ПХТ по схеме МОРР (1) или ABVD (5) с последующей ЛТ по радикальной программе выше диафрагмы (1) или на вовлеченные зоны (5). Сроки наблюдения за пациентками этой подгруппы и их детьми составили от 1 года до 7 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В подгруппе из 7 больных, диагноз ЛХ которым был установлен во II или III триместр беременности, в настоящее время все матери живы, 6 из них без признаков рецидива. У 1 пациентки с первично диагностированной IVА стадией заболевания через 3 года после завершения лечения развился рецидив, по поводу которого пациентка получала salvage-режим ПХТ. Все 4 пациентки, которым диагноз ЛХ был установлен в течение 3 мес после родов, в настоящее время живы без признаков рецидива. У одной из пациен-

ток (ЛХ IIВ, вариант нодулярного склероза, получила 6 курсов ABVD с последующей ЛТ на вовлеченные зоны) после 5-летнего безрецидивного периода развилась 2-я естественная беременность и в срок родилась здоровая доношенная девочка с нормальным весом.

Все дети, рожденные у матерей этой подгруппы (6 мальчиков и 5 девочек), при рождении были практически здоровы и имели вес, соответствующий сроку беременности. Аномалии развития не зарегистрированы, психическое и физическое развитие соответствует возрасту. В настоящее время все дети практически здоровы и социально адаптированы.

Все матери, родившие детей в состоянии ремиссии в различные сроки после завершения первичного лечения, в настоящее время живы. У одной из них (ЛХ IIА стадия, вариант нодулярного склероза, 4 курса ПХТ по схеме МОРР + ЛТ по радикальной программе выше диафрагмы с последующим 6-летним безрецидивным периодом) через 8 мес после родов развился локальный рецидив в области подчелюстных ЛУ слева. С учетом первичного лечения, продолжительности ремиссии и локального характера рецидива проведено 4 курса ПХТ по схеме ABVD и ЛУ на вовлеченную зону. Пациентка жива, безрецидивный период после противорецидивного лечения составил 6 лет.

Все дети, рожденные у матерей этой подгруппы (2

мальчика и 4 девочки), при рождении были здоровы, имели нормальный вес; аномалии развития не зарегистрированы. Все дети практически здоровы, физическое и психическое развитие соответствует возрасту.

ВЫВОДЫ

1. ЛХ, развивающаяся во время беременности или непосредственно после родов, не является редким заболеванием у молодых женщин. Клинические параметры течения ЛХ в этой субпопуляции обычно имеют те же характеристики, что и у небеременных женщин.

2. Пациенткам с ЛХ, которые нуждаются в срочном терапевтическом вмешательстве в течение первых недель беременности, должны быть предложены терапевтические аборты, однако вопрос о возможном продолжении развития беременности может быть обсужден по желанию пациентки с учетом соотношения «риск-польза».

3. Во II и III триместр беременности вопрос о проведении противоопухолевого лечения решается индивидуально; в тех случаях, когда отсрочить его начало до родоразрешения не представляется возможным, терапевтическая стратегия не должна отличаться от традиционной для небеременных женщин.

4. Пациенткам, у которых ЛХ развилась на фоне беременности или после родов, должно проводиться полноценное эффективное лечение с учетом всех международных рекомендаций.

5. Негативные последствия для плода в проанализированных нами случаях не отмечены, а по данным литературы встречаются редко, за исключением тех клинических ситуаций, когда ХТ осуществляется в течение I триместра беременности или применяется ЛТ

6. Учитывая мировой опыт, целесообразно создание междисциплинарной команды врачей при решения вопроса об индивидуальной тактике лечения пациенток с одновременным течением ЛХ и беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Haas JF. Pregnancy in association with a newly diagnosed cancer: a population-based epidemiologic assessment. Int J Can- cer 1984; 34: 229–35.

2. Pohlman B, Lyons SA, Macklis RM. Lymphoma in pregnan- cy. In: Trimble EL, Trimble CL, eds., Cancer Obstetrics and Gyne- cology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: 202–38.

3. Barry RM, Diamond HD, Craver LF. Influence of preg- nancy on the course of Hodgkin’s disease. Am J Obstet Gynecol 1962; 84: 445–54.

4. Lishner M, Zemlickis D, Sutcliffe SB, et al. Non-Hodg- kin’s lymphoma and pregnancy. Leuk Lymphoma 1994; 14: 411–3.

5. Gelb AB, Vanderijn M, Warnke RA, et al. Pregnancyassociat- ed lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 1996; 78: 304–10.

6. Aviles A, Diaz-Maqueo JC, Garcia EL, et al. Late lethal events in patients with diffuse large B cell lymphoma: a review of 714 patients treated in a single centre. Leuk Lymph 2001; 42: 631–7.

7. Hennessy JP, Rottino A. Hodgkin’s disease in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1963; 87: 851–3.

8. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, et al. Management of the pregnant patient with Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1981; 95: 669–75.

9. Gobbi PG, Attardo-Parrinello A, Danesino M, et al. Hodg- kin’s disease and pregnancy. Haematologica 1984; 69: 336–41.

10. Tawil E, Mercier JP and Dandavino A. Hodgkin’s disease complicating pregnancy. J Can Assoc Radiol 1985; 36: 133–7.

11. Nisce LZ, Tome MA, He S, et al. Management of coexisting Hodgkin’s disease and pregnancy. Am J Clin Oncol 1986; 9: 146–51.

12. Lambe M, Ekbom A. Cancers coinciding with childbear- ing: delayed diagnosis during pregnancy? BMJ 1995; 311: 1607–8.

13. Anselmo AP, Cavalieri E, Enrici RM, et al. Hodgkin’s dis- ease during pregnancy: diagnostic and therapeutic management. Fetal Diagn Ther 1999; 14: 102–5.

14. Jouet JP, Buchet-Bouverne B, Fenaux P, et al. Influence de la grossess sur le dйveloppement de la maladie de Hodgkin. Pres- se Med 1988; 17: 423–7.

15. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, et al. Maternal and foetal outcome following Hodgkin’s disease in pregnancy. Br J Cancer 1992; 65: 114–7.

16. Ebert U, Loffler H, Kirch W. Cytotoxic therapy and preg- nancy. Pharmacol Ther 1997; 74: 207–20.

17. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and preg- nancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2: 173–7.

18. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 2000; 27: 623–32.

19. Levine D, Barnes PD, Edelman RR. Obstetric MR imag- ing. Radiology 1999; 211: 609–17.

20. Redmond GP. Physiological changes during pregnancy and their implications for pharmacological treatment. Clin Invest Med 1985; 8: 317–22.

21. Powis G. Anticancer drug pharmacodynamics. Cancer Che- mother Pharmacol 1985; 14: 177–83.

22. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: 337–46.

23. Delmer A, Bauduer F, Ajchenbaum-Cymbalista F, et al. Grossesse et hémopathies malignes: approche thérapeutique. Bull Cancer 1994; 81: 277–86.

24. Glantz JC. Reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surv 1994; 49: 709–15.

25. Woo SY, Fuller LM, Cundiff JH, et al. Radiotherapy dur- ing pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 407–12.

26. Friedman E Jones GW. Fetal outcome after maternal radi- ation treatment of supradiaphragmatic Hodgkins disease. CMAJ 1993; 149: 1281–3.

27. Cygler J, Ding GX, Kendal W, et al. Fetal dose for a patient undergoing mantle field irradiation for Hodgkin’s disease. Med Dosim 1997; 22: 135–7.

28. Fenig E, Mishaeli M, Kalish Y, et al. Pregnancy and radi- ation. Cancer Treat Rev 2001; 27: 1–7.

29. Nuyttens JJ, Prado KL, Jenrette JM, et al. Fetal dose dur- ing radiotherapy: clinical implementation and review of the litera- ture. Cancer Radiother 2002; 6: 352–7.

30. Dhedin N, Coiffier B. Lymphoma and pregnancy. In: Canellos GP, Lister AT, Young B, eds., The Lymphomas. New York: Elsevier, 1993: 549–56.

31. Pohlman B, Macklis RM. Lymphoma and pregnancy. Se- min Oncol 2000; 27: 657–66.

32. Dienstbier Z, Hermanska Z, Zamecnik J, et al. Children of parents treated for Hodgkin’s disease using irradiation and che- motherapy. Vnitr Lek 1994; 40: 163–6.