ВНЕСОК МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ У РАННЮ ДІАГНОСТИКУ, ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ АДЕНОМАТОЗНОГО ПОЛІПОЗУ ТОВСТОЇ КИШКИ ТА ПЛАНУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ

Проведено ґенеалогічний аналіз, молекулярно-ґенетичне дослідження та клінічне обстеження 26 пацієнтів із 17 сімей з множинним аденоматоз-ним поліпозом із кількістю поліпів більше 100. Фенотип цих хворих характеризувався широким спектром позакишкових проявів. Найчастіше відмічали аномалії лицьової частини черепа і пухлини м΄яких тканин, які слугували додатковими маркерами захворювання у пробандів та у групі ризику. За допомогою методу секвенування ґеному встановлено маркерні мутації (ґенів АРС та МYН) у половини пацієнтів із множинним поліпозом; з них 77% − мутації АРС. Найбільшу кількість хворих на рак товстої кишки з ранньою маніфестацією захворювання виявлено у сім’ї із мутацією АРС, заміною в кодоні 674 (TTG>TAG), що викликає передчасну термінацію трансляції та утворення скороченої функціонально дефектної молекули білка. Встановлено, що множинні аденоматозні поліпи є ґенетично гетероґенною групою: їх злоякісний потенціал неоднаковий, внесок спадкової компоненти у виникнення різний. Пацієнти з різними ґенетичними формами поліпозу потребують диференційованого підходу до ґенетичного консультування та лікувальної тактики.


ВСТУП

Виникнення новоутворень товстої кишки розглядають як багатоетапний процес, в основі якого лежать мутації. Більшість мутацій, що зумовлюють появу пухлин, є соматичними і виникають безпосередньо в тканинах. Однак поряд із соматичними відомі природжені мутації — зміни нуклеотидного складу ґена, що не перешкоджають утворенню гамет і передаються з покоління в покоління, ініціюючи канцероґенез. Такі природжені мутації призводять, зокрема, до виникнення сімейного аденоматозного поліпозу (САП) — аутосомно-домінантного захворювання, що відмічають в популяціях з частотою 1:7000–10 000 новонароджених [1]. При САП виявляють від 100 до 1000 і більше поліпів; захворювання характеризується кишковими і деякими позакишковими проявами, призводить до розвитку злоякісних пухлин; майже в 100% випадків на ґрунті САП виникає рак товстої кишки (РТК) [2–4]. Клі- нічну гетероґенність САП зумовлюють функції двох ґенів – АРС і MYH. Ґен АРС — типовий пухлинний супресор, який локалізований на довгому плечі хромосоми 5 (5q21) і містить 15 екзонів. Його білок взає- модіє з іншими клітинними білками (Е-кадгерином, аксином), контролює сигнальний шлях β-катенін/ Cdk/pRb і блокує транскрипцію. Крім того, АРС бере участь у забезпеченні переміщення ентероцитів кишковими криптами. Відомо більше 800 мута-

цій ґена АРС. Понад 95% природжених мутацій — це вкорочувальні або нонсенс-мутації, типовими є делеції, заміни і вставки, що призводять до зміни рамки зчитування [2, 5, 6]. При клінічному варіанті САП — синдромі Гарднера — описані численні позакишкові симптоми [7−10]. На основі локалізації та спектру мутацій можна досліджувати кореляцію ґенотипу/фенотипу пацієнтів із САП, прогнозувати тяжкість перебігу захворювання, виникнення позакишкових симптомів та різних новоутворень [2, 11, 12]. Важливо, що за наявності маркерної мутації у пробанда з поліпозом можна виявити групу ризику серед його близько споріднених родичів і вчасно встановити діагноз.

Водночас показано, що більше 40% пацієнтів із множинним поліпозом не мають мутації АРС [5]. У частини таких хворих було виявлено мутації MYH (MutYH).Продукт цього гена бере участь в ексцезійній репарації ДНК, видаляючи аденінові нуклеотиди, що помилково спарені з ушкодженими гуаніновими нуклеотидами. Наслідком порушення функції МYH є накопичення G:C/T:A-трансверсій в різних генах. Цей дефект збільшує вірогідність появи злоякісно трансформованих клітин, особливо при порушенні функції APC, який є ключовим gatekeeper- геном («охоронцем») в епітеліальній тканині. Визначення статусу MYH є важливим доповненням до генетичного скринінгу пацієнтів за станом APC.

У MYH-позитивних пацієнтів множинний поліпоз успадковується аутосомно-рецесивно [13, 14]. Бі- алельні MYH-мутації відмічають у ⅓ всіх пацієнтів, що мають приблизно 15 поліпів, а також у 25% пацієнтів із САП чи послабленим варіантом аденоматозного поліпозу (ПСАП) [15]. Найчастіші для європейської популяції є місенс-мутації MYH − Y165C і G382D. Показано, що у гетерозиготних носіїв G382D ризик виникнення РТК у віці старше 55 років удвічі вищий [16].

Метою роботи є дослідження спектру мутацій

АРС і MYH у хворих на на аденоматозний поліпоз, оцінка його значення для прогнозування перебігу захворювання і виникнення РТК, а також для виявлення групи ризику серед близько споріднених родичів пробанда.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Протягом 2007–2011 рр. було проведено аналіз медичних карт, клінічні та ґенетичні обстеження 26 пацієнтів (віком від 14 до 54 років) із множинним аденоматозним поліпозом, що мали ≥100 поліпів у товстій кишці. Більшість пацієнтів були мешканцями Львівської області. Для встановлення діагнозу використовували загально-клінічний, ендоскопічний та лабораторний методи дослідження. З метою виявлення типу успадкування новоутворень застосовано ґенеалогічний аналіз сімей (3–4 покоління) 21 пробанда. Також проведено молекулярно-ґенетичне дослідження 26 обстежених (17 пробандів та 9 родичів), з них 12 чоловіків та 14 жінок. Від кожного залученого у обстеження було отримано інформовану згоду щодо проведення досліджень і використання їх результатів у наукових цілях.

Для визначення мутацій АРС і MYH викорис-

товували полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР), скринінгові методи пошуку невідомих точкових мутацій: гетеродуплексний аналіз (HD) та визначення конформаційного поліморфізму однониткової ДНК (SSCP). Для отримання характеристики мутацій проводили секвенування продуктів ПЛР.

Ґеномну ДНК виділяли з клітин периферичної крові, використовуючи класичний фенольний метод очищення. Застовували праймери, що включали індивідуальні екзонсплайсингові сайти [17]. Ампліфі- ковані фрагменти АРС перевіряли на наявність мутацій із використанням HD-аналізу та SSCP. Фрагменти ДНК, що формували гетеродуплекс під час проведення НD або відмінні варіанти SSCP, підлягали прямому секвенуванню продукту ПЛР із застосуванням секвенатора ABI 3700, згідно з інструкцією виробника (Applied Biosystems, Inc., США).

Mутації MYH виявляли шляхом аналізу по-

ліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (ПДРФ). Фрагменти ДНК екзонів 7 і 13 ампліфікували шляхом ПЛР, використовуючи праймери 7F5-GGGACTGACGGGTGATCTCT-3, 7R5 -TTGGAGTGCAAGACTCAAGATT-3 ;

13F 5-AGGGCAGTGGCATGAGTAAC-3, 13R

5-GGCTATTCCGCTGCTCACTT-3відповідно.

Ампліфікований продукт екзону 7 (186 п.н.) обробляли ендонуклеазою MwoI. Заміна c.494A>G (Tyr165Cys) зумовлює виникнення сайту рестрикції для MwoI, і продукт гідролізується на 2 фрагменти (72 і 114 п.н). Продукт ПЛР екзона 13 (242 п.н.) обробляли рестриктазою BlgIII з утворенням 2 фрагментів (82 і 160 п.н). Продукти ферментативної рестрикції розділяли в 3% агарозному гелі і візуалізували за допомогою бромистого етидію.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При клінічному обстеженні були виявлені поліпи позакишкової локалізації (у шлунку, тонкій кишці, жовчному міхурі та матці) у 21 пробанда із аденоматозним поліпозом (табл. 1). Діагностували також позакишкові ознаки хвороби із проявом або при народженні (вроджені вади розвитку — ВВР), або у різні періоди життя хворих (пухлини м’яких тканин). ВВР були виявлені більше ніж у половини (12; 57,1%) пацієнтів із поліпозом, пухлини м’яких тканин розвинулись у 5 пробандів (23,8%). Серед ВВР найчастішими були аномалії лицьової частини черепа — у 9 (42,9%) хворих, у 8 з них відмічали поєднання різних аномалій розвитку (табл. 2). Серед пухлин м’яких тканин переважали фіброми та десмоїдні пухлини – у 4 (19,0%), часто (в 3 випадках) – у поєднанні.

Таблиця 1 Локалізація позакишкових поліпів при аденоматозному поліпозі

товстої кишки

Категорія обстежених

Кількість хворих

Локалізація поліпів, n %

Шлунок

Тонка

кишка

Жовчний

міхур

Тіло

матки

Пробанди

21

4 (19,0)

1(4,8)

1 (4,8)

1 (4,8)

На основі аналізу родоводів 21 пробанда позитивний сімейний анамнез було встановлено у 10 (47,6%) з них, тобто підтверджено САП. У цих пробандів виявлено 28 хворих родичів з таким же синдромом, причому в межах сім’ї їх кількість становила від 1 до 8. Медіана віку маніфестації САП 35 (14–

44) років, РТК — 40 (29–45) років. Кількість хворих на РТК серед 38 пацієнтів із САП — 26 (68,4%) осіб. На наступному етапі дослідження проведено молекулярно-ґенетичний аналіз зразків крові 26 пацієнтів із аденоматозним поліпозом (17 пробандів, 9 родичів). Спектр мутацій у цій групі наведено в табл. 3. Так, група пацієнтів із аденоматозним поліпозом виявилася клінічно й ґенетично гетероґенною. Мутації ґена АРС було виявлено у 4 сім’ях, мутації MYH — у 2. За допомогою ґенеалогічного аналізу у всіх 4 сім’ях із мутацією ґена АРС була підтверджена сімейна форма захворювання. РТК діагностовано у 4 сім’ях, у стількох же — ВВР. Водночас, під час дослідження у половини хворих не було ідентифіковано найбільш розповсюджених мутацій. Найбільшу кількість хворих на РТК серед носі-

їв мутації АРС було виявлено у двох сім’ях — 1 і 4. У сім’ї 1 успадкування синдрому Ґарднера відмічали у 7 осіб із 4 поколінь (див. табл. 3). У пробанда

та його рідного брата мали місце позакишкові ознаки хвороби: поліпи шлунка, ВВР піднебіння, щелеп та аномалії розвитку зубів, природжена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки (ПГПЕС). У цих хворих було також діагностовано пухлинні захворювання кісток (остеоми) та м’яких пухлин (фіброми, десмоїдні пухлини). У пробанда віком 35 років виявлено первинно-множинний РТК із локалізацією у сигмоподібній, поперечно-ободовій та сліпій кишці. Рідний брат пробанда звернувся на консультацію у віці 44 років з явищами часткової кишкової непрохідності у зв’язку з аденокарциномою сигмоподібної кишки, яка виникла на фоні синдрому Ґарднера, та інтрамедулярним раком печінки. Пацієнт помер. Його двоє дітей віком 19 та 20 років звернулися в Ґенетичний центр м. Львова у зв’язку із синдромом Ґарднера у сім’ї. У сина було виявлено (як і у батька, й у дядька) аномалії щелеп, зубів, піднебіння (аркоподібної форми) та множинні пухлинні утворення на обличчі та на коліні – пухлини м’яких тканин. У дочки пробанда ВВР не було. Серед позакишкових симптомів у неї домінували пухлини м’яких тканин різної локалізації, які з’явилися у віці 14 років. У дівчини протягом тривалого часу констатовано підвищений рівень білірубіну (33,81–42,25 мкМ/л). У пацієнтів — членів цієї сім’ї було ідентифіковано маркерну мутацію АРС, зумовлену делецією одного нуклеотида, що призвела до зміни рамки зчитування (див. табл. 3).

У сім’ї 4, що налічувала 5 хворих із аденоматозним поліпозом, у 3 осіб виявлено маркерну мутацію АРС, зумовлену заміною в кодоні 674 TTG>TAG, що викликає передчасну термінацію трансляції й утво-

рення вкороченої функціонально дефектної молекули білка. Згідно з літературними даними мутації в інтервалах 437–1249 призводять до класичного перебігу захворювання [11]. Родовід сім’ї 4 наведено на рис. 1. Діагноз пробанда: рак сигмоподібної кишки (Т4NxM1G1) з метастазами в мезоколон, було встановлено у віці 32 років. Син пробанда помер у віці 29 років від раку нижньоампулярного відділу прямої кишки з метастазами у головний мозок (pT4N1M1G1), а брат — у віці 33 років. Другий син пробанда не пройшов ґенетичного тестування.

У сім’ї 2 із синдромом Гарднера (див. табл. 3), яка налічувала 3 уражених особи, пробандом була дівчинка 15 років, у якої поряд із поліпозом товстої кишки було виявлено аномалії зубів, арахнодактилію і гіперрухливість суглобів. У неї встановлено мутацію АРС, зумовлену делецією 5 нуклеотидів, що призводить до зміни рамки зчитування і синтезу беззмістовного вкороченого білка, який швидко деградує під впливом внутрішньоклітинних протеаз. У батька пробанда, який трагічно помер, попередньо діагностували поліпоз шлунка, товстої кишки, а також аномалії зубів. Рідній сестрі пробанда (13 років) із аналогічними ВВР було запропоновано провести молекулярно-ґенетичне дослідження. Отримані результати підтвердили носійство маркерної мутації. На рис. 2 наведено родовід цієї сім’ї, а на рис. 3 — фотографію аномалії зубів сестри пробанда — носія маркерної мутації.

У сім’ї 3 (див. табл. 3) у жінки-пробанда з аномалією росту (нанізм) у віці 18 років у зв’язку із САП було проведено тотальну колектомію з накладанням ілеоректального анастомозу з ілеостомою. Встанов-

Таблиця 2

Зв’язок аденоматозного поліпозу з ВВР

Вади розвитку

Спектр ВВР

Кількість

пробандів

Лицьової частини черепа

Вади росту і розвитку зубів

Вади росту і розвитку зубів з вадами піднебіння

Вади росту і розвитку зубів з аномаліями черепа

2

3

1

Очей

Природжена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки (у поєднанні з вадами росту і розвитку зубів,

піднебіння)

2

Опорно-рухового апарату

Арахнодактилія, гіперрухливість суглобів (у поєднанні з вадами росту і розвитку зубів)

1

Росту

Нанізм

1

Сечовидільної системи

Подвоєння сечовода і нирки (у поєднанні з гідронефрозом)

1

Розміщення органів

Правостороннє серце (синдром картагенера)

1

У поєднанні

12

Спектр мутацій АРС і MYH у родинах із САП товстої кишки

Таблиця 3

Сім’ї пацієнтів з поліпозом

Статус пацієнта

Спектр мутацій / (кількість осіб з мутаціею)

Кількість хворих в сім’ї

Кількість хворих

на РТК в межах сім’ї

1

Пробанд *

3 особи, ГР*

Мутація ґена АРС: с.3343delA p.R1114fs (зміна рамки зчитування)/(4 )

7

5

2

Пробанд *

1 особа, ГР*

Мутація ґена АРС: с.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs

(зміна рамки зчитування)/(2)

3

0

3

Пробанд *

Мутація ґена АРС: с.3931_3946delATTGGAACTAGGTCAG

(передчасна термінація трансляції)/(1)

2

0

4

Пробанд

2 особи, ГР

Мутація ґена АРС: с.2021Т>TAG в кодоні 674 TTG>TAG

(передчасна термінація трансляції)/ (3)

5

5

5

Пробанд *

1 особа, ГР

Місенс-мутація ґена MYH Y165C у гетерозиготному стані/(2)

3

1

6

Пробанд

Місенс-мутації ґена MYH G382D і R231H у гетерозиготному стані/(1)

2

1

Разом

Пробандів (6)

ГР (7)

(13)

22

12

Примітки: ГР — група ризику; *ВВР.

image

image

лено мутацію АРС, зумовлену делецією 16 нуклеотидів. Відомо, що мати пробанда також хвора на САП.

да не було діагностовано ВВР. Ультразвукове дослідження черевної порожнини показало наявність множинних кіст яєчників. У віці 14 років за допо-

I

II

III

IV

могою фіброгастродуоденоскопії у неї було встановлено виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки; було виявлено коксартроз колінного суглоба. У дочки пробанда у віці 15 років з’явилася атерома, а у віці 19 років — кишкова маніфестація САП. Одним з пояснень виникнення поліпозу у цій сім’ї є, вірогідно, наявність у хворих іншого типу мутацій АРС, що призводять до спадкової алелеспецифічної втрати експресії РНК. Такі мутації відбувають-

Рис. 1. Родовід сім’ї з клінічним варіантом САП — синдромом Ґардена, РТК із маркерною мутацією ґена АРС с.2021Т>TAG в кодоні 674 TTG>TAG

image

image

image

ся в межах інтронів, тому їх не виявляють традицій-

ними методами [18]. Родовід цієї сім’ї з поліпозом, негативним за класичними мутаціями АРС і MYH, наведено на рис. 4.

image

image

image

II

Рис. 2. Родовід сім’ї з клінічним варіантом САП — синдромом Ґардена і маркерною мутацією ґена АРС: с.3927_3931 delAAAGA p.Q1309fs

image

Рис. 3. Аномалії зубів у пацієнтки з аденоматозним полі- позом і сімейною маркерною мутацією ґена АРС

У сім’ї 5 (див. табл. 3) у пробанда з множинним поліпозом товстої кишки, пухлинами м’яких тканин і аномаліями зубів було виявлено мутацію Y165C MYH у гетерозиготному стані. Його рідний брат помер від метастазів у печінку, що виникли на ґрунті РТК. Було проведено молекулярно-ґенетичне дослі- дження у дочки пробанда з множинними фібромами молочної залози без кишкових симптомів захворювання і встановлено аналогічну мутацію.

Біалельні мутації MYH G382D і R231H було виявлено у 2 сибсів чоловічої статі без ознак хвороби у батьків, що вказує на аутосомно-рецесивний тип успадкування. У пробанда з цієї сім’ї 6 (див. табл. 3) у віці 40 років розвинувся РТК, а у рідного брата виявлено множинні аденоматозні поліпи.

У сім’ї жінки-пробанда з поліпозом без типових для цього захворювання маркерних мутацій АРС і MYH виявлено найбільшу кількість уражених осібродичів — 8, із них хворих на РТК — 6. У пробан-

III

IV

V

Рис. 4. Родовід сім’ї із САП і РТК (АРС і MYH-негативна) Таким чином, на основі проведеного молекулярно-ґенетичного дослідження мутації АРС (САП) були виявлені у 38,5% пацієнтів, 11,5% хворих були носіями мутації ґена MYH (МАП). Загалом маркерні мутації були виявлені у половини пацієнтів. Аденоматозний поліпоз у осіб, негативних за мутаціями, але з позитивним сімейним анамнезом (класичний аденоматозний поліпоз (КАП) відмічено у 11,5% хворих. Причини виникнення поліпозу у решти пацієнтів невідомі (поліпоз невідомого походження —

image

image

ПНП). Ґенетичну гетероґенність аденоматозного поліпозу відображено на рис. 5.

Рис. 5. Ґенетична гетероґенність аденоматозного поліпозу (молекулярна класифікація)

Таким чином, МАП виявився фенотипово і ґенотипово гетероґенною групою. У зв’язку з цим його перебіг, а також ризик виникнення позакишкових симптомів та онкологічних захворювань є неоднаковим. Обов’язковим є проведення ґенеалогічно-

image

Ãåíåàëîã³÷íèé àíàë³ç

го аналізу в комплексі з молекулярно-ґенетичними дослідженнями. Це дозволяє встановити спорадичну і спадкову форму захворювання, визначити тип успадкування та відповідні підходи до прогнозування перебігу захворювання і виникнення аналогічної патології у близько споріднених родичів пробандів при різному характері мутацій. Етапи проведення ґенетичного консультування наведено на рис. 6.

image

image

Рис. 6. Етапи ґенетичного обстеження хворих із множинним аденоматозним поліпозом

У пацієнтів з ідентифікованими мутаціями ґена АРС тактика консультування повинна базуватися на основі характеру та локалізації мутації. Вік маніфестації РТК у АРС-позитивних пацієнтів із САП становить 38 (28–43) років. Тому при виявленні мутацій в інтервалах кодонів, характерних для тяжкої і класичної форм поліпозу, необхідно дотримуватися активної хірургічної тактики і виконувати видалення товстої кишки до 30 років. Характер операції − тотальна колпроктектомія (з резервуарним ілеоанальним анастомозом).

На думку російських вчених, при виявленні му-

тацій, характерних для послабленої форми поліпозу, необхідне ретельне динамічне спостереження хворих, а хірургічне втручання слід виконувати в більш пізньому віці, оскільки РТК у таких пацієнтів розвивається після 50 років [12]. У осіб групи ризику із визначеними мутаціями ґена MYH ризик виникнення РТК буде залежати від того, чи є вони носіями однієї або подвійної мутації. Колоректальний фенотип при МАП дуже варіабельний. У хворих із МАП кількість поліпів в середньому становить 15, рідше наближається до 100–200. Ризик виникнення РТК є підвищеним лише в осіб з біалельними мутаціями ґена [15]. Групою ризику виникнення поліпозу і РТК у випадку носійства мутацій будуть сибси пробанда. У пацієнтів із подвійними мутаціями ґена MYH поліпи часто виявляють і у дванадцятипалій кишці [15, 16]. Тому пацієнтам рекомендують проводити колоноскопію та фіброгастродуоденоскопію не менше одного разу на рік, починаючи з підліткового віку. Слід зазначити, що у гетерозиготних носіїв мутації не виявлено достовірного підтвердження підвищеної частоти виникнення РТК [16].

Особливо проблемною групою для ґенетичного консультування є пацієнти з аденоматозним поліпозом, у яких не виявлено маркерних мутацій. За наявності КАП ендоскопічні дослідження необхідно проводити в першу чергу тим родичам пробандів І ступеня спорідненості, у яких виявлено ВВР чи інші позакишкові симптоми. Вік маніфестації РТК у 7 пацієнтів із КАП становив 40,7 (32–44) років, у 4 пацієнтів із ПНП — 44 (38–54) роки. Тому, на нашу думку, хворим із КАП рекомендується проведення операцій у віці старше 30 років, а хворим із ПНП − старше 35 років.

ВИСНОВКИ

  1. Фенотип групи пацієнтів із множинним аденоматозним поліпозом характеризувався широким спектром позакишкових симптомів, які були додатковими маркерами захворювання у половини пробандів та у групі ризику. Найчастішими позакишковими ознаками хвороби виявилися ВВР (аномалії лицьової частини черепа) і пухлини м’яких тканин.

  2. На основі молекулярно-ґенетичного аналі- зу встановлено, що пацієнти з множинним аденоматозним поліпозом є ґенетично гетероґенною групою (АРС-позитивні, MYH-позитивні, негативні за даними мутаціями). Встановлено 3 основні ґенетичні форми поліпозу: САП — cімейний APC-асоційований, МАП — MYH-асоційований, та КАП — класичний варіант з позитивним сімейним анамнезом, але без характерних мутацій ґенів. Маркерні мутації АРС і MYH були виявлені у половини хворих із множинним аденоматозним поліпозом.

  3. У групі пацієнтів із САП переважали мутації АРС, представлені делеціями нуклеотидів, що призводять до зміни рамки зчитування або передчасної термінації трансляції. Найбільшу кількість хворих на РТК у молодому віці було виявлено у сім’ї з мутацією АРС, зумовленою заміною в кодоні 674 TTG>TAG, що викликає передчасну термінацію трансляції й утворення вкороченої функціонально дефектної молекули білка.

  4. Пацієнти з різними ґенетичними формами поліпозу потребують диференційованого підходу під час ґенетичного консультування та подальшого спостереження і лікування. Зокрема, пацієнтам із тяжкою і класичною формою САП, які є носіями мутації АРС, рекомендують проведення операції з моменту встановлення діагнозу, бажано до 30 років. Характер операції — тотальна колпроктектомія (з резервуарним ілеоанальним анастомозом).

ЛІТЕРАТУРА

  1. Chapell A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Cancer 2004; 4: 769–80.

  2. Delaini GG, Skřička T, Colucci G. Intestinal polyps and polyposis. From genetics to treatment and follow up. Italia: Springer-Verlag, 2009. 243.

  3. Chung DC. The genetic basis of colorectal cancer: insights into critical pathways of tumorogenesis. Gastroenterol 2000; 119: 854–65.

  4. Лозинська МР, Лозинський ЮС, Головчанський СО та ін. Клінічні і генетичні особливості та позакишковий фенотип хворих на сімейний дифузний поліпоз. Ж АМН Украї- ни 2008; 14 (4): 741–51.

  5. Музаффарова ТА, Поспехова НИ, Сачков ИЮ и др. Обнаружение и характеристика новых мутаций в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе. Мед Генет 2005; 4 (5): 233. 6.Квиткова ЕМ, Мухаммедов РС, Абдуллаходжаева МС. Герминальные мутации в гене АРС у больных аденоматозным полипозом толстого кишечника в Узбекистане. В: Матер ІІІ съезда колопроктологов Украины, ІІ съезда колопроктоло-

гов стран СНГ. Одесса, 2011: 127–8.

  1. Hermann SM, Adler YD, Schmidt-Petersen K, et al. The concomitant occurence of multiply epidermal cysts, osteomas and thyroid gland nodules is not diagnostic for Gardner syndrome in the absence of intestinal polyposis: a clinical and genetic report. Br J Dermatol 2003; 149 (4): 877–83.

  2. Fotiadis DK, Tsekouras P, Antonakis J, et al. Gardner’s syn- drome: A case report and review of the literature. World J Gastro- enterol 2005; 11 (34): 5408–11.

  3. Chimenos-Küstner E, Pascual M, Blanco I, Finestres F. He- reditary familial polyposis and Gardner’s syndrome: Contribution of the odontostomatology examination in its diagnosis and a case description. Med Oral Patol Cir Bucal 2005; 10: 402–9.

  4. Aggarwal VR, Sloan P, Horner K, et al. Dento-osseous changes as diagnostic markers in familial adenomatous polyposis families. Oral Dis 2003; 9:29–33.

  5. Pławski A, Krokowicz P, Drews M, et al. Mutacje genu APC u polskich chorzych z FAP. Proktologia 2008; 3 (9): 291.

  6. Кузьминов АМ, Карпухин АИ, Сачков ИЮ, Чубаров ЮЮ, Савельева ТА. Локализация мутаций в АРСгене и клинический полиморфизм семейного аденоматоза. В: Матер ІІІ съезда колопроктологов Украины, ІІ съезда колопроктологов стран СНГ. Одесса, 2011: 140–1 .

  7. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:C→T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002; 30: 227–32.

  8. Cheadle JP, Sampson JR. MUTYH-associated polyposis −

    by conventional methods are genetically heterogeneous. J Clin On- col 2005; 23: 5651–9.


Без коментарів » Додати коментар