Індивідуалізація застосування сорафенібу при лікуванні хворих з метастатичною нирково-клітинною карциномою

Рак нирки (РН) — відносно нечастий тип злоякісних пухлин, однак захворюваність на РН в усьому світі впродовж останніх 50 років постійно зростає, причому швидше, ніж при інших типах пухлин (на 2–4% щороку). В Україні у 2008 р. на РН захворіли 5306 осіб, померли 2458; захворюваність становила 11,5 (грубий показник), 7,6 (світовий стандарт) на 100 тис. населення. У США та Західній Європі показники захворюваності вищі на 40–50%. Незважаючи на суттєве підвищення захворюваностіна РН, смертність прогресивнознижується, що обумовлено головним чином успіхами своє- часної діагностики захворювання (зокрема ультрахвильовими методами), без чого неможливе радикальне хірургічне лікування. Це дало можливість підвищити показники 5-річної виживаності, наприклад, в США — від 20,0 (у 1974—1976 рр.) до 63,9% (у 1995—2000 рр.).

Однак в Україні протягом останніх років цей показник

є нижчим від 40%. Незважаючи на успіхи в діагностиці і лікуванні, упродовж першого року після встановлення діагнозу в США помирає кожен четвертий хворий, а в Україні — кожен третій (у 2008 р. із числа тих, хто захворів вперше не прожили одного року 28,4%) [1–3]. РН частіше уражає немолодих людей — пік захворюваності припадає на вік 60-70 років. Серед первинних пухлин нирок понад 90% є злоякісними, а 80–85% в останній групі — це нирковоклітинний рак (НКР). Серед НКР виділяють 5 основних підтипів (світлоклітинний, папілярний (тип 1 або 2), темноклітинний, онкоцитома), розвиток яких обумовлений змінами в різних генах; гістологічний підтип має важливе значення для прогнозу і вибору методу медикаментозного лікування. Єдиним методом, що здатний повністю вилікувати хворого, залишається радикальна нефректомія (а в частини пацієнтів — резекція нирки з пухлиною). Близько третинипервинниххворихна НКРімайжетакажчасткапрооперованих пацієнтів мають віддалені метастази (М); у таких хворих радикальне лікування дотепер неможливе. НКР резистентний до опромінення та хіміотера-

пії (ХТ). За даними 83 клінічних досліджень (понад 4000 хворих) загальна ефективність ХТ становить лише 6%. Променева терапія застосовується лише з паліативною метою — для зменшення болю при кісткових або абдомінальних М, або при М у мозок [2, 3]. Упродовж багатьох років єдиним методом лі- кування при занедбаному НКР була імунотерапія, зокрема системне застосування інтерферону-альфа (ІФН-альфа) та ІЛ-2 [4, 5]. Хоча лікування цитокінами, а особливо високими дозами ІЛ-2, є відносно ефективним, його широко не застосовують у зв’язку із значною токсичною дією [4, 6, 7]; не показана цитокінотерапія і пацієнтам, які за критеріями MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) належать до груп високого та середнього ризику [4]. Від початку цього тисячоліття НКР поступово переходитьдогрупипухлин, приякихможливодосягнути суттєвого подовження тривалості життя пацієнтів і підтримання його якості. Це стало можливим завдяки розробці і клінічному впровадженню препаратів цілеспрямованої молекулярної дії, які здатні значно покращити прогноз МНКР. На основі результатів рандомі- зованих кінічних досліджень для лікування пацієнтів із МНКР рекомендовано 6 препаратів. 5 із них є пероральними засобами з внутрішньоклітинним ефектом: сорафеніб [8, 9], сунітініб [10], пазопаніб [11] представляють собою багатоцільові низькомолекулярні інгібі- торирецепторнихінерецепторнихкіназ; темсиролімус

1. та еверолімус [13] — інгібують мішень для рапамі-

   цину у ссавців (mTOR), яка є важливою детермінантою проліферативної активності клітин та часто розрегульована при НКР. Бевацизумаб [14, 15] є моноклональним антитілом до фактора зросту ендотелію судин (VEGF) і діє поза клітиною.

   Першим інгібітором кіназ, ліцензованим для лі- кування пацієнтів із НКР, став сорафеніб (Nexavar,

   «Bayer»), мішенями якого є тирозинкінази рецепторів VEGFR та PDGFR, а також серин-треонінова кі- наза — білок Raf-1. Сорафеніб застосовують у дозі по 400 мг двічі на добу без інтервалів у лікуванні. Затвердження препарату базувалося на опублікованих на початку 2007 р. результатах найбільшого з досліджень ІІІ фази — TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial), в якому брали участь і українські онкологи та онкоурологи [8]. У цьому дослідженні порівнювали тривалість безрецидивного періоду, загальної виживаності, відношення ризиків прогресування хвороби при прийомі сорафенібу або плацебо у пацієнтів із світлоклітинним НКР із низьким або проміжним ризиком, яким цитокінотерапія не була показана або виявилася неефективною. Вже при першому аналізі з’ясувалося, що сорафеніб є ефективним засобом у пролікованих раніше хворих — медіана часу без прогресування становила 5,5 проти 2,8 міс у групі плацебо (р < 0,000001). Тому визнано неетичним продовження спостереження за групою плацебо — всі хворі почали отримувати сорафеніб. Медіана виживаності становила 19,3 проти 15,9 міс відповідно (р = 0,02); відношення ризиків 0,78 (95% ДІ 0,62–0,97, р = 0,028) [9]. Ефективність та безпечність сорафені- бу підтвердили і програми EAP, проведені в Європі та Північній Америці. У рамках Європейського дослідження (EUARCCS) 1155 пацієнтів із прогресуючим чи розповсюдженим НКР, для яких попередня системна терапія виявилася неефективною або яким не підходить лікування цитокінами, отримували сорафеніб до моменту прогресії чи появи виражених побічних проявів [16]. До подібного північноамериканського дослідження (N.Am-ARCCS) було включено 2504 пацієнти [17]. У результаті отримано великий масив репрезентативних даних про ефективність та безпечність сорафенібу у пацієнтів різних клінічних груп. Низка ретроспективних досліджень та досліджень окремих випадків додають цінну інформацію щодо результатів застосування сорафенібу також і у порівняно менш розповсюджених клінічних ситуаціях — наприклад у пацієнтів на діалізі [18, 19] та у пацієнтів із М у мозок [20]. Сорафеніб також вивчали у дослідженні II фази, порівнюючи із ІФН, у пацієнтів із нелікованою розповсюдженою НКР. Зменшення розміру пухлини було більш вираженим у групі пацієнтів, які отримували сорафеніб. Показники безрецидивної виживаності були близькими в обох групах. Тим самим було доведено доцільність переходу на лі- кування сорафенібом у разі прогресії захворювання при лікуванні ІФН. [21]. Нині сорафеніб входить до більшості рекомендацій як засіб для ІІ лінії лікування НКР, що спрогресував після імунотерапії [9]. В Європі сорафеніб ліцензований у якості препарату І лі- нії для лікування пацієнтів із розповсюдженим НКР, у яких цитокінотерапія не рекомендована або виявилась неефективною («у певної групи пацієнтів» згідно з рекомендаціями NCCN) [24].

   

   На сучасному етапі медикаментозного лікування пацієнтів із МНКР актуальним є питання індивідуалізації вибору того чи іншого таргетного препарату (або їх комбінації) з метою досягнення оптимального ефекту в кожній конкретній клінічній ситуації. Паці- єнти з МНКР являють собою неоднорідну групу і немає єдиного препарату, який був би найкращим для усіх без винятку. Хоча результати рандомізованих клі- нічних досліджень є надзвичайно важливою складовою у прийнятті рішення щодо лікування, однак їх недостатньо, щоб бути твердо впевненими у виборі терапії для окремого пацієнта. Порівняння результатів різних досліджень (у тому числі ключових досліджень фази III) часто не коректне, оскільки вони проводи-

   лися у неідентичних популяціях пацієнтів (з різними прогностичними чинниками, неспівпадаючими анамнезом лікування та критеріями виключення). На сьогодні немає досліджень, які б безпосередньо порівнювали препарати один з одним, щоб робити висновки щодоїхньоївідносноїефективностітапереносимостіу пацієнтів із НКР. Окрім того, серед залучених до рандомізованих досліджень певні групи пацієнтів представлені недостатньо, а саме: люди похилого віку, із супутніми захворюваннями [22], хворі з М у головний мозок; надзвичайно мало інформації щодо пацієнтів, для яких таргетна терапія виявилася неефективною.

   Групою європейських фахівців (з Іспанії, Великої Британії, Польщі, Нідерландів та Італії) на основі аналізу даних (на початок 2008 р.) щодо медикаментозного лікування пацієнтів із МНКР було виділено та класифіковано чинники, які можуть впливати на переносимість і ефективність терапії [23], та розроблено схему, на основі якої можна оцінити обґрунтованість використання того чи іншого препарату в залежності від кожного з цих чинників. Виділено 9 чинників, які слід брати до уваги для індивідуалізації лікування, та згруповано їх у 3 категорії: характеристика захворювання (категорія ризику MSKCC, кількість та локалізація М, гістологічний тип НКР); характеристика пацієнта (вік, загальний стан за шкалою ECOG, супутні захворювання); попереднє лікування та мета терапії (цитокінотерапія в анамнезі, попередня таргетна терапія, мета терапії, що планується: найчастіше — зменшення пухлини в розмірах, подовження життя, стабілізація перебігу захворювання, підтримання якості життя). Відповідно до запропонованої схеми незалежними консультантами було оцінено обґрунтованість призна-

   чення сорафенібу в різних клінічних ситуаціях [25].

   Досягнуто консенсусу щодо наступних показань до застосування сорафенібу. Препарат є високообґрунтованим у пацієнтів з груп низького та помірного ризику за MSKCC (висновок зроблено за даними дослідження TARGET, до якого не були включені пацієнти високого ризику). Застосування сорафенібу ефективне та добре переноситься пацієнтами з ураженням М ≤ 3 органів (за даними аналізу результатів дослідження TARGET і програми EAP) — легені, печінка, кістки, лімфатичні вузли в різних комбінаціях. Щодо ефективності сорафенібу у пацієнтів з М в ≥ 4 анатомічних ділянок обґрунтованість менша. Програми EAP також надають певну інформацію щодо ефективності сорафенібу у пацієнтів із уже існуючими М у головний мозок, яких зазвичай виключають із клінічних досліджень. Контроль захворювання спостерігався у 64% із 28 пацієнтів із контрольованими М у мозок у європейській когорті [26] та у 72% із 50 пацієнтів — у північноамериканській [27]. У жодному з цих дослі- джень у пацієнтів не було випадків крововиливу в головний мозок. Ці дані підтверджуються повідомленням про 75-річну жінку, у якої на фоні прийому сорафенібу спостерігали зменшення Му мозок на 95% [28]. Мала кількість випадків не дає змоги впевнено робити висновки про ефективність та безпечність препарату у пацієнтів з ураженнями головного мозку, однак ретро-

   спективний аналіз даних дослідження TARGET продемонстрував, що у пацієнтів із групи сорафенібу набагато рідше з’являлися М у мозок, аніж у групі плацебо при спостереженні 19 міс [29].

   Застосування сорафенібу високоефективне при світлоклітинному НКР. Раніше вважалося, що інші гістологічні типи НКР є резистентними до системної терапії, але програми ЕАР надають докази ефективності сорафенібу і у пацієнтів із пухлинами папілярного типу, із саркоматоїдними ознаками та іншими гістологічними типами НКР (контроль захворювання спостерігали у 61–67% випадків); у північноамериканському дослідженні контроль захворювання був досягнутий у 84% пацієнтів із папілярними пухлинами [16, 17]. Подібні дані одержані і в дослідженнях T.K. Choueiri, A. Plantade, P. Elson та ін. [30, 31]. Результати рандомізованих досліджень вагомо демонструють, що сорафеніб зменшує ризик прогресії захворювання як у пацієнтів віком ≥ 70 років, так і у молодших. Важливо, що літні пацієнти добре переносять препарат, якість життя підвищується незалежно від віку [17, 32–34]. Обґрунтованим і корисним є застосування сорафенібу у пацієнтів із загальним функціональним станом 0–1–2 бали за шкалою ECOG. Серцево-судинні захворювання середньої тяжкості (включаючи ішемічну хворобу серця, гіпертензію, серцеву недостатність, інсульт), легкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 40–60 мл/хв), легкі та помірні порушення функції печінки (стадії А та В за Чайльдом-П’ю) не мають негативного впливу на ефективність та безпечність сорафенібу [16, 17, 35–39]. При лікуванні сорафенібом не має потреби в моніторингу функції щитоподібної залози; застосування препарату перед проведенням нефректомії не заважає хірургічній маніпуляції, не підвищує ризик розвитку ускладнень (у тому числі кровотечі) та не впливає на загоєння хірургічної рани; терапія сора-

   фенібом не призводить до гіперабо гіпоглікемії [25]. За результатами досліджень TARGET та програми ЕАР використання сорафенібу обґрунтоване як у пацієнтів, яким не проводили цитокінотерапію (ризик прогресування НКР 0,48), так і у тих, для яких вона виявилася неефективною (ризик прогресування НКР 0,54). Є дані, що свідчать про відсутність або невелику перехресну резистентність між інгібіторами кінази — сорафенібом та сунітінібом. У кількох ретроспективних дослідженнях доведено збільшення періоду безрецидивної виживаності та в деяких випадках клінічну відповідь при застосуванні сорафенібу у пацієнтів, для яких сунітініб був неефективним; є свідчення контролю захворювання сорафені- бом при попередній неефективності сунітінібу та бевацизумабу [16, 40–44]. На даний час у дослідженні фази III проспективно вивчається ефективність та безпечність послідовностей сорафеніб-сунітініб та сунітініб-сорафеніб у лікування розповсюдженого МНКР (дослідження SWITCH, clinicaltrials.gov NCT00732914). Cорафеніб вважають препаратом вибору, якщо метою лікування є стабілізація перебігу захворювання, підтримання якості життя та подовження його тривалості (рисунок) [25, 45].

   

   Рисунок. Оптимальний підхід у відборі пацієнтів з раком нирки для лікування нексаваром

   Таким чином, проаналізовані дані свідчать, що застосування сорафенібу обґрунтоване при МНКР у пацієнтів різного віку (у тому числі літніх людей) з низьким або середнім ризиком за MSKCC; у пацієнтів, які раніше отримували інші види системної терапії; у пацієнтів із множинними М (у тому числі у кістки та головний мозок) та з метою подовження тривалості та підтримання якості життя шляхом стабілізації перебігу захворювання. Препарат добре переноситься пацієнтами з розповсюдженими супутніми захворюваннями (у тому числі з порушенням функції нирок та печінки), а показники побічних явищ з боку серцево-судинної системи та порушення функції щитоподібної залози є постійно низькими. На теперішній час активно проводяться дослідження сорафенібу як засобу ад’ювантної терапії після радикальних оперативних утручань з приводу НКР. Наведені вище результати дозволяють сподіватися на позитивні результати і цієї низки досліджень.

   ЛІТЕРАТУРА

   1. Рак в Україні, 2008–2009. Бюл національного канцерреєстру України. Київ, 2010; (11): 60–1.

   2. Garcia JA, Rini BI. Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 2007; 57: 112–25.

   3. Шпарик ЯВ. Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування. Онкология 2008; 10 (4): 436–42.

   4. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96.

   5. Wagstaff J. Renal cell cancer: is immunotherapy dead? Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 9): ix94–ix7.

   6. McDermott DF. Update on the application of interleukin-2 in the treatment of renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007; 13 (2 Suppl): 716s–20s.

   7. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and lowdose interleukin-2 in patients with met- astatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–32.

   8. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–34.

   9. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treat- ment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3312–8.

   10. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–24.

   11. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in lo- cally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a ran- domized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–8.

   12. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, in- terferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–81.

   13. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everoli- mus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–56.

   14. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–11.

   15. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in pa- tients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008; 26: 5422–8.

   16. Beck J, Bajetta E, Escudier B, et al. A large open-label, non-comparative, phase III study of the multi-targeted kinase in- hibitor sorafenib in European patients with advanced renal cell car- cinoma. Eur J Cancer Suppl 2007; 5: Abstr O

       Нет похожих записей.