РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ (ММП) ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ. І. ХАРАКТЕРИСТИКА ММП, РЕГУЛЯЦИЯ ИХ АКТИВНОСТИ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Рассмотрены и обобщены современные представления о классификации, структуре, функциях и регуляции матриксных металлопротеиназ, об их роли в прогрессировании опухолевого процесса и прогностической значимости.


ВВЕДЕНИЕ

Матриксные металлопротеиназы (ММП) составляют семейство Zn-зависимых эндопептидаз, обладают способностью разрушать основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и играют важнейшую роль в процессах его регулируемой (физиологической) деградации, то есть в тканевом морфогенезе, репарации тканей, эмбриогенезе и ангиогенезе. Ряд патологических состояний — ревматоидный артрит, остеоартрит, периодонтит, язвенная болезнь, аутоиммунные заболевания, гипертония, а также опухолевая инвазия (ОИ) и метастазирование (М) развиваются с нарушением регуляции деградации ЭЦМ, а значит, с участием ММП.

М — многоступенчатый процесс, в ходе которого опухолевые клетки (ОК) диссеминируют из первичной опухоли к отдаленным вторичным органам и тканям [1]. ОК осуществляют свой метастатический потенциал благодаря присущим им специфическим характеристикам, которые позволяют отрываться от первичной опухоли, мигрировать и проникать в окружающие ткани, интравазировать, циркулировать в сосудах, достигать тканей-мишеней М, экстравазировать и стабилизироваться в метастатический центр [2–5]. Каждая фаза метастатического каскада требует от ОК способности к выживанию и определенных коммуникативных свойств; каждую фазу проходит только часть ОК, и лишь немногие из них достигают отдаленных органов и тканей [6]. В процессе М ОК включаются в ряд взаимодействий с ЭЦМ непосредственно (как с таковым), с его протеинами, ассоциированными с ним факторами роста и цитокинами, базальными мембранами, клетками эндотелия, циркулирующими клетками крови, микроокружением вторичного сайта, где ОК в конечном итоге смещают нормальные ткани и формируют метастазы. ММП рассматривают как критические молекулы, «ассистирующие» ОК на протяжении всего процесса М [7–10].

Из ранних работ по ММП и раку [11, 12] ясно видно взаимосвязь между ММП, деградацией ЭЦМ

и ОИ. Ингибицию ММП синтетическими или естественными ингибиторами связывают с ингибицией ОИ. Напротив, сверхэкспрессия ММП обычно приводит к расширению ОИ, что продемонстрировано гистологически, в модельных системах через выявление ОК в отдаленных местах М, а также in vitro методом инвазии в Matrigel или ЭЦМ [1]. Исследования 1980–1990 гг. в основном связывали ММП с ОИ, миграцией ОК, ремоделированием тканей в связи с распространением опухоли и только иногда — с М. Сегодня актуальным является ряд новых проблем. Например, ассоциирование ММП с ангиогенезом (который, будучи зависимым от активности ММП, является чувствительной мишенью для ингибиторов ММП); базисная роль специфических ММП в диссеминации опухоли; связь между ММП и появлением ОК в отдаленных органах и тканях. Исследования, характеризующие процесс М, в настоящее время осуществляются с использованием наиболее современных комплексных экспериментальных систем, включающих животные модели in vivo (трансгенные, генодефицитные, сингенные мыши с трансплантатами, мыши с человеческими ксенографтами) [13]. Отметим, что зачастую трудно сопоставимы данные, полученные на клеточных линиях in vitro и in vivo (особенно по изучению колонизации ОК в местах М). В основе изучения М в системах и моделях in vivo лежит исследование уровней ММП в опухоли и стромальных тканях и их взаимосвязи с уровнем М. Актуальными становятся исследования стромальных ММП и их участия во взаимодействии опухоль — строма [8, 9, 14].

Общая характеристика ММП. В настоящее вре-

мя описаны > 20 ферментов, входящих в состав семейства ММП. На основании первичной структуры, субстратной специфичности и клеточной локализации их разделяют, как правило, на 5 основных подсемейств: коллагеназы (К), желатиназы (Ж), стромелизины (С), матрилизины и мембранно-связанные ММП (МС-ММП). Однако некоторые, недавно описанные и недостаточно изученные ММП, не от-

носят ни к одному из названных подсемейств, а выделяют в отдельную группу «другие ферменты». Известны также 4 представителя семейства тканевых ингибиторов ММП (ТИММП).

Коллагеназы (К). К ним относятся ММП-1, -8 и -13. Наибольшее внимание исследователей направлено на изучение К-3 (ММП-13). Ее активность впервые была определена в карциноме молочной железы. Впоследствии было установлено, что многие типы опухолей продуцируют этот фермент, среди них хондросаркома [47], меланома [48, 49], эзофагальная [50] и уротелиальная карцинома

[51], карцинома кожи [52], головы и шеи [53]. К-3 способна деградировать фибриллярные коллагены и проявлять желатинолитическую активность по отношению к фрагментам коллагена, образованным в результате коллагенолиза. Субстратная специфичность ММП-13 распространяется на протеогликаны, танасцин, фибронектин, фибриллин и коллагены IV, IX, X, XIV типа. Основная роль в продукции этого фермента отводится клеткам стромы, хотя в некоторых случаях его экспрессия отмечалась в эпителиальных ОК [54]. Показано, что комбинированное определение уровней активности ММП-13 и экспрессии р53 позволяет диагностировать М в лимфатические узлы сквамозной карциномы головы и шеи [55]. Уровень экспрессии ММП13 в опухоли коррелирует с инвазивностью и прогнозом рака молочной железы [56].

Желатиназы (Ж). К подсемейству относятся Ж А (ММП-2, 72 кДа) и Ж В (ММП-9, 92 кДа). Ж мо-

гут расщеплять коллагены IV и V типа и эластин в составе базальных мембран и денатурированный коллаген (желатин), что позволяет им дополнять К в процессах деградации фибриллярных коллагенов. Кроме того, Ж гидролизуют коллагены других типов, а также ряд белков соединительнотканного матрикса [1]. Некоторые авторы предполагают, что гемопексиновый домен ММП-9 задействован в непротеолитических механизмах, обеспечивающих миграцию эпителиальных клеток [15]. Целый ряд экспериментальных данных свидетельствует о том, что Ж активно задействованы в процессах деградации базальных мембран, сопровождающих ОИ и М. Так, снижение экспрессии ММП-2 на уровне iРНК клетками рака поджелудочной железы BxPC-3 приводило к снижению их инвазивности [16]. Высокие уровни экспрессии ММП-2 и -9 в опухоли ассоциированы с низкой степенью дифференциации и усилением прогрессирования карциномы ротовой полости [17], аденокарциномы легкого [18], мочевого пузыря [19] и карциномы яичника [20]. Для цервикального рака установлено, что сверхэкспрессия ММП-2 и -9 коррелирует с их высокой желатинолитической активностью, стадией заболевания, М в лимфатические узлы и рецидивированием [21]. Уровни данных энзимов (в плазме крови или в опухоли) сопоставимы с показателями ОИ и М рака прямой кишки [22] или карциномы эндометрия [23]

соответственно. Высокие уровни ММП-2 связывают с плохим прогнозом для больных раком молочной железы [24–26], желудка [27–29], поджелудочной железы [30–31], с меланомой [32]. Экспрессия ММП-9 коррелирует с расширением ОИ, М в лимфатические узлы и стадией заболевания при эзофагеальном раке [33]. ОИ и М гепатоцеллюлярной карциномы связывают со сверхэкспрессией ММП-9 ОК [34]. Экспрессия ММП-9 в опухоли может служить фактором прогноза фолликулярной лимфомы [35]. Уровни ММП-9 в сыворотке крови и опухолевой ткани коррелируют со стадией заболевания и М в лимфатические узлы пациентов со сквамозноклеточной карциномой головы и шеи [36].

Стромелизины (С). Особый интерес представляют С-1 и -2 (ММП-3 и -10), которые отличаются низкой субстратной специфичностью и участвуют в деградации многих белков ЭЦМ, включая протеогликаны и гликопротеины, такие как ламинин и фибронектин. Экспрессия ММП-3, как правило, легко индуцируется цитокинами, факторами роста и опухолевыми промоторами [37, 38]. Ее повышенная активность выявлена в тканях мелкоклеточного рака легкого [39], меланомы [40], уротелиального рака [41]. С-3 (ММП-11) имеет более высокую субстратную специфичность; его высокая активность наблюдается в инвазивных карциномах молочной железы [42], мелкоклеточном раке легкого [39].

Матрилизины. ММП-7 (матрилизин) играет существенную роль в ОИ и М, благодаря его способности разрушать коллаген IV типа, ламинин и энтактин базальных мембран, а также фибриллярную форму фибронектина, что имеет особое значение для миграции ОК. ММП-7 экспрессируется в эпителиальных опухолях гастроинтестинального тракта, карциноме предстательной и молочной железы [43]. Повышенная экспрессия фермента ассоциирована с плохим прогнозом для больных эзофагеальным раком [44]. Уровень ММП-7 в сыворотке крови больных раком яичника может служить показателем течения заболевания [45]. Блокируя специфические рецепторы интактного фибронектина, протеолитические фрагменты фибронектина могут ослаблять прикрепление ОК к соединительнотканной строме, способствовать их миграции [37]. ММП-26 (матрилизин-2) экспрессируется в эндометрии, плаценте, а также в раке легкого, карциноме предстательной и молочной железы [46].

Мембранно-связанные ММП (МС-ММП). Сегодня идентифицированы 6 МС-ММП: МТ1- ММП (ММП-14), МТ2-ММП (ММП-15), МТ3- ММП (ММП-16) и МТ5-ММП (ММП-24), свя-

занные с клеточной мембраной трансмембранным доменом, а также МТ4-ММП (ММП-17) и МТ6- ММП (ММП-25), которые прикреплены к мембране клетки посредством концевого фрагмента GPI [57]. Функции и субстратная специфичность МСММП остаются в настоящее время во многом неясными. Известно, что они играют двойную роль

в регуляции процессов деградации и ремоделирования матрикса. С одной стороны, они являются протеолитическими ферментами, субстратом для которых служит желатин, фибронектин, В-цепь ламинина, витронектин, некоторые протеогликаны и коллагены, с другой — они осуществляют активацию прожелатиназы А (про-ММП-2) и ММП-13 на поверхности клеток [58]. Показано, что экспрессия МС1-ММП в клетках опухоли желудка прямо коррелирует с активацией ММП-2, которая сопровождает процессы ОИ и М [59, 60]. Экспрессия МТ1- ММП наблюдается в клетках гепатоцеллюлярного рака [61], карциномы языка [62]. Важным представляется факт, что повышенная продукция проММП-2 и скорость ее активации в злокачественных опухолях мозга человека прямо коррелируют с экспрессией МТ1-ММП и МТ2-ММП [63]. Активацию прожелатиназы А в процессе роста опухолей мозга у человека способны осуществлять и недавно выявленные МТ5-ММП и МТ6-ММП [64].

Другие ММП. Такие ферменты, как ММП-12,

-7, -18, -23 и др., с учетом характерных структурных и/или функциональных свойств не могут быть отнесены ни к одному из перечисленных подсемейств и объединены в группу «другие ММП» [1].

Структура ММП. Все ММП синтезируются в виде профермента (про-ММП) и могут секретироваться в латентной форме. Активация профермента происходит с участием ряда протеаз вне клетки или на ее поверхности. Все ММП характеризуются наличием ионов цинка Zn2+ в активном центре и потребностью в ионах Са2+ для стабилизации молекулы. Молекулы почти всех ММП содержат несколько различных доменов, каждый из которых отвечает за определенную функцию: сохранение в латентной форме, секрецию, субстратную специфичность и катализ. Кроме того, все ММП несут общую консервативную последовательность. Продомен, содержащий консервативную последовательность PRCGXPD, необходим для сохранения ММП в латентной форме и отщепляется в процессе активации профермента. Каталитический домен включает три консервативных остатка гистидина в комплексе с ионами Zn2+. С-концевая часть молекулы включает гемопексиноподобный домен, отвечающий за субстратную специфичность и взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности [65, 66].

Механизмы регуляции активности ММП. Основу контроля активности ММП в ткани составляет регуляция синтеза, активации и ингибирования [37, 38]. Механизмы такой регуляции как в норме, так и при опухолевом росте остаются до конца не выясненными. Сегодня известны некоторые цитокины, гормоны, ферменты, транскрипционные факторы, продукты других генов (включая онкогены), влияющие на синтез и активацию ММП. Так, показано, что в регуляции экспрессии ММП-1, -2, -8, -11,

-13, -14 на уровне РНК значительную роль играют фактор транскрипции АР-1, МАР-киназы [67–70],

протеин РЕА-3 [71, 72], фактор транскрипции ETS [73–75], STAT [76], Sp-1 [77]. Экспрессия ММП-2

и -9 на уровне белков регулируется фосфолипазой А2 [78] и протеином RECK [79]. Показано, что активность Ж (ММП-2, -9) сокращается путем супрессии сигнального пути JNK1/2 и ингибиции активности NF-B, AP-1 [80–82], тканевого активатора плазминогена [83], а также через αvβ3-сигнальный путь [84]. Экспрессию ряда ММП связывают с экс-

прессией интерлейкинов (IL-6 [85], IL-1β [86], IL-17 [87]), с эндотелином-1 [88]. У больных раком предстательной железы коррелировали уровни экспрессии остеопонтина и ММП-9 в опухоли [89].

Многие ММП, секретируемые клеткой в латентной форме, активируются в перицеллюлярном пространстве с участием тканевых и сывороточных протеиназ, бактериальных протеиназ и других ММП. Так, в активации Ж (ММП-2, -9) принимают участие МС-ММП, а ММП-11, -23, -28 и МС-ММП

активируются фуриновыми конвертазами [90–91]. Важную регуляторную функцию по отношению к ММП осуществляют гормоны. Так, в патогенезе абдоминальной аневризмы аорты эстроген играет роль ингибитора экспрессии ММП-2 и -9 [92]; снижение уровней андрогенов приводило к росту экспрессии этих ММП в опухолях предстательной железы крыс [93].

В ряде работ исследуются гипоксиязависимые механизмы регуляции ММП [94–96]. В наших исследованиях показано, что высокие уровни гипоксии сопровождались высокими значениями активности Ж в опухоли и усилением М карциномы Льюис в легкие мышей [96]. В связи с вышесказанным представляет интерес регуляция активности ММП, в частности ММП-1, -2, -3, -9, как на уровне транскрипции, так и на уровне активации радикальными формами кислорода (РФК) и оксида азота (РФОА) [97–103]. В частности, полученные нами результаты свидетельствуют об активации ММП-2 и -9 в условиях клеточной гипоксии в опухоли посредством РФК и РФОА, продуцируемых нейтрофилами, у больных раком желудка [98]. Нами также показано наличие позитивной корреляции между уровнями генерирования РФК и РФОА, с одной стороны, и показателями активности ММП-2 и -9, с другой стороны, в стенке сосудов опухоли [104] и в нейтрофилах крови [105] у больных раком прямой кишки. Было предположение, что РФК и РФОА, являясь тиолмодифицирующими агентами, взаимодействуют с Zn2+-Cys связью проферментов, в результате разрыва которой происходит активация латентных форм Ж [98].

Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИММП) регулируют как ферментативную активность ММП, так и их активацию in vivo. В условиях нормального протекания физиологических процессов поддерживается определенное равновесие между активностью ММП и их ингибиторов. Нарушение такого равновесия оказывает серьезное воздействие на ЭЦМ и влияет таким образом

на различные функции клеток, включая адгезию, миграцию, дифференциацию [106, 107]. В настоящее время известны 4 члена семейства ТИММП. Все они имеют ряд одинаковых структурных особенностей [106]. В консервативной части молекулы находятся 12 остатков цистеина, которые образуют 6 дисульфидных мостиков. У всех ТИММП NH2-концевой домен, необходимый для проявления ингибиторной активности, содержит консенсусную последовательность VIRAK. В ходе процессинга ТИММП происходит отщепление от молекулы пропептида лидерной последовательности из 29 аминокислотных остатков. ТИММП взаимодействуют с консервативной последовательностью ММП. Образование комплекса ТИММП с ММП происходит с помощью нековалентных связей, при диссоциации комплекса ингибитор и фермент высвобождаются в интактном виде [108, 109]. При ингибировании сначала происходит обратимое связывание ТИММП-1 с С-концевой последовательностью ММП-1, затем образуется прочный комплекс [110]. Для проявления ингибиторной активности ТИММП-1 важна последовательность между Cys3 и Cys13 N-концевого домена [110].

ММП и прогрессирование опухолевого процесса. Строгая корреляция между уровнями экспрессии ММП (протеинов и мРНК) в различных опухолях человека и плохим прогнозом представлена во многих работах [10, 111–122]. В целом ретроспективный анализ исследований экспрессии ММП у больных показывает, что наличие или повышение экспрессии многих ММП, включая ММП-1, -2, -3, -7, -9,

-13, -14, в первичной опухоли и/или метастазах, позитивно ассоциировано с такими характеристиками, как низкая дифференцировка ОК, высокая инвазивность рака, метастатическая активность, плохой прогноз, сокращение времени жизни.

Генетически обусловленный дефицит ММП-8 у ММП-8-null-мышей [125], а также отсутствие экспрессии ММП-3 у ММП-3-knock-out-мышей

[126] значительно увеличивает развитие опухолей кожи. Однако, напротив, клетки опухоли молочной железы человека с высокой способностю к М имеют значительно более низкий уровень экспрессии ММП-8 по сравнению с их неметастазирующим аналогом [123]. При перевивке мышам клеток рака молочной железы, обладающих повышенной в сравнении с исходными клетками инвазивностью, отмечали более интенсивное М в сочетании с более высокими уровнями ММП-1, но не ММП-2, -3, -5,

-7, -9 [124]. В результате обследования 185 больных раком яичника не выявлена зависимость клиникопатологических параметров от уровня экспрессии ММП-2 и -9 в опухоли [127] Не найдены корреляции между уровнями экспрессии ММП-1, -2, -3, -9,

-11 в опухоли и продолжительностью жизни больных с лимфомой [128]. Экспрессия ММП-2, но не ММП-9 в опухоли может служить фактором прогноза для больных с меланомой [129].

В целом, несмотря на описанные случаи негативной корреляции (или отсутствием таковой) между экспрессией ММП и прогрессированием опухоли, данные об ассоциации высокой экспрессии ММП, с одной стороны, с плохим прогнозом заболевания и низкой выживаемостью пациентов, с другой, подтверждены для многих типов опухолей, включая рак поджелудочной железы, прямой кишки, молочной железы, меланомы, цервикальной карциномы [114, 115, 119, 130–134].

Для многих типов опухолей возрастание уровней Ж (ММП-2, -9) в плазме крови позитивно коррелирует с высокими показателями М и считается весомым прогностическим фактором [120, 134]. Так, высокие уровни ММП связывают с ускорением развития болезни, низкой общей выживаемостью и увеличением М у больных с меланомой [134]. В экспериментальных моделях спонтанного М карциномы молочной железы у крыс уровни ММП-9 в сыворотке и плазме крови ассоциированы с развитием и степенью М в легкие и лимфатические узлы [135]. В то же время присутствие ММП в виде проэнзима или в комплексе с ТИММП в плазме крови далеко не всегда коррелирует с прогрессированием процесса [136].

Известно, что сверхэкспрессия отдельных ММП нередко сопровождается повышением экспрессии ТИММП. В частности, экспрессия ММП-9 и ТИММП-1 одновременно возрастают в сыворотке крови пациентов с карциномой легкого [137]. Показано, что одновременное повышение экспрессии ТИММП-1 и -2 у больных с карциномой легкого коррелирует с другими плохими прогностическими факторами и прогрессированием заболевания [138]. В модельных системах сверхэкспрессия ТИММП в ОК приводила к уменьшению туморогенности, но не к ингибиции М, как показано на культуре клеток метастазирующей меланомы, трансфецированных ТИММП-2 [139, 140]. Кроме того, при генетической сверхэкспрессии ТИММП-1 у мышей с опухолями кожи ингибируется активность Ж (ММП-2, -9) в строме опухоли, но не тормозится рост опухолей или их М [141]. Также сверхэкспрессия ТИММП-1 у мышей приводит к 50% увеличению количества агрессивных фиброматозных опухолей [142].

Таким образом, проблема координации возрастания ММП и их естественных ингибиторов сводится к вопросам: 1) в каких случаях возрастание уровней ММП является результатом повышения функциональной активности энзимов в процессе опухолевого роста, а в каких — результатом ответной дерегуляции на дерегуляцию экспрессии ТИММП;

где и как происходит активация про-ММП; 3) каким образом повышение активности ММП влияет на повышение уровней ТИММП?

Нельзя также не отметить, что комплексное изучение экспрессии ММП демонстрирует возрастание уровней некоторых ММП при сравнении ОК в культуре и гомологичной первичной опухоли, первичной опухоли и ее метастазов. Так, на ортотопической мы-

шиной модели показано, что экспрессия МТ1-ММП, ММП-2 и -9 в метастазах в лимфоузлы повышена по сравнению с таковой в первичной опухоли языка [143]. Высокий метастатический потенциал клеточной линии крысиной остеосаркомы ассоциирован со сверхэкспрессией ММП-9 [144]. Экспрессия и активация ММП-2 и МТ1-ММП позитивно коррелирует с прогрессией ксенографта меланомы человека [145].

Четкая взаимосвязь между уровнем экспрессии ММП и степенью малигнизации продемонстрирована на генетически измененных мышах, у которых была спонтанная или химически индуцированная метастазирующая опухоль. У трансгенных мышей ММП-9 экспрессировалась в повышенных количествах в инвазивной карциноме молочной железы, но не в карциноме in situ или при гиперплазии молочной железы [146]. Химически индуцированные опухоли кожи демонстрируют экспрессию ММП-9 только в инвазивной карциноме кожи, но не в папилломе и не в карциноме in situ [146]. У мышей с панкреатической метаплазией ММП-7 не экспрессировалась в нормальной поджелудочной железе, но прогрессивно нарастала в процессе развития метаплазии [147].

Часто не находят корреляции между уровнями экспрессии ММП в первичной опухоли и метастазах. Так, уровень опухолевой или стромальной экспрессии ММП-2 и МТ1-ММП модельной метастазирующей спонтанной саркоме крыс различен в клетках крысиной саркомы в культуре, первичной опухоли и во вторичных сайтах М — как в печени, так и в селезенке и лимфатических узлах [148]. Метастазы в лимфатических узлах и легких из перевитой ММП-2/-9/-14-позитивной подкожной меланомы демонстрировали лишь экспрессию ММП-9, но не ММП-2 или -14 [149]. Кроме того, оказалось, что строма вторичных органов может быть основой метастатического роста ОК с различной экспрессией ММП в зависимости от способа введения. Так, клеточная линия ММП-9(+) меланомы дает ММП-9(+) спонтанные метастазы в легких из первичных подкожно перевитых опухолей, но ММП-9(–) экспериментальные метастазы в легких после внутривенных инъекций ОК [149]. Экспрессия ММП может варьировать в зависимости от микроокружения нормальных тканей, а определенная комбинация экспрессии различных ММП может быть предпочтительна для развития метастазов [150]. Эти и подобные данные отражают сложные молекулярные аспекты М и участия в нем ММП на каждом из этапов метаста-

экспрессия которой коррелирует с метастатическим потенциалом [152]. В то же время показано, что гены ММП-1 и -2 идентифицируются в системе генов, ассоциированных со способностью клеток рака молочной железы человека спонтанно метастазировать в легкие иммунодефицитных мышей [153]. Показано также, что уровни экспрессии ММП в первичной опухоли и метастазах у животных с ксенографтами отличаются от профиля экспрессии ММП у пациентов в опухолях того же гистологического типа [154].

В целом, анализ экспрессии ММП с одной стороны, дает общее представление об их определенном значении в М опухоли, с другой — указывает, что прямая взаимосвязь между возрастанием экспрессии ММП, прогрессированием опухолевого процесса и М на данный момент не может считаться самоочевидной или установленной для всех типов опухолей и клинических ситуаций.

Представленные в работе результаты собственных исследований получены при поддержке гранта по теме

«Молекулярні механізми росту і прогресії злоякісних новоутворень» (№ держреєстрації 0107U002242), выполняемой в рамках целевой программы НАН Украины

«Фундаментальні основи геноміки і протеоміки».

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chambers AF, Matrisian LM. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1260–70.

  2. Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000; 100: 57–70.

  3. Cambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Nat Rev Cancer 2002; 2: 563–72.

  4. Pantel K, Brakenhoff RH. Nat Rev Cancer 2004; 4: 448–56.

  5. Geho DH, Bandle RW, Claire T, et al. Physiology (Bethesda) 2005; 20: 194–200.

6. Hynes RO. Cell 2003; 113: 821–3.

  1. Sternlicht MD, Werb Z. Ann Rev Cell Dev Biol 2001; 17: 463–516.

  2. Egeblad M, Werb Z. Nat Rev Cancer 2002; 2: 161–74.

  3. Lynch CC, Matrisian LM. Differentiation 2002; 70: 561–73.

  4. Fingleton B. Front Biosci 2006; 11: 479–91.

  5. Liotta LA, Tryggvason K, Garbisa S, et al. Nature 1980;

    284: 67–8.

  6. Liotta LA. Cancer Res 1986; 46: 1–7.

  7. Khanna C, Hunter K. Carcinogenesis 2005; 26: 513–23.

  8. Mueller MM, Fusenig NE. Nat Rev Cancer 2004; 4: 839–49.

  9. Dufour A, Sampson NS, Zucker S, et al. J Cell Physiol 2008; 217 (3): 643–51.

  10. Zhi YH, Song MM, Wang PL, et al. World J Gastroenterol 2009; 15 (9): 1072–8.

  11. Ikebe T, Shinohara M, Takeushi H, et al. Clin Exp Metastasis 1999; 17: 315–23.

    тического каскада.

  12. Kodate M, Kasai T, Hashimoto H, et al. Pathol Int 1997;

    47

    Представляет интерес тот факт, что в комплексном анализе экспрессии генов, ассоциированных с опухолевой прогрессией, только некоторые ММП идентифицированы как ММП специфического опухолевого типа [151]. Некоторые ММП могут быть отнесены к опухолевому типу в зависимости от модельной системы. Так, в исследованиях на спонтанной карциноме молочной железы ММП-9 была определена как единственная,

    : 461–9.

  13. Papathoma AS, Petraki C, Grigirakis A, et al. Anticancer Res 2000; 20: 2009–13.

  14. Schmalfeldt B, Prechtel D, Harting K, et al. Clin Cancer Res 2001; 7: 2396–404.

  15. Sheu B-C, Lien H-C, Ho H-M, et al. Cancer Res 2003;

    63: 6537–42.

  16. Mook ORF, Frederiks WM, Van Noorden CJF. Biochim Biophys Acta 2004; 1705: 69–89.

  17. Shaco-Levy R, Sharabi S, Benharroch D, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 139 (2): 226–32.

  18. Ranuncolo SM, Armanasco E, Cresta C, et al. Int J Cancer 2003; 106 (5): 745–51.

  19. Turpeenniemi-Hujanen T. Biochimie 2005; 87: 287–97.

  20. Talvensaari-Mattila A, Turpeenniemi-Hujanen T. Cancer Lett 2005; 217: 237–42.

  21. Grigioni WF, D’Errico A, Fortunato C, et al. Mod Pathol 1994; 7: 220–5.

  22. Sier CF, Kubben FJ, Ganesh S, et al. Br J Cancer 1996;

    74: 413–7.

  23. Allgayer H, Babic R, Beyer BC, et al. Oncology 1998; 55: 152–60.

  24. Koshiba T, Hosotani R, Wada M, et al. Surg Todey 1997;

    27 (4): 302–4.

  25. Koshiba T, Hosotani R, Wada M, et al. Cancer 1998;

    82 (4): 642–50.

  26. Väisänen A, Kallionen M, Taskinen PJ, et al. J Pathol 1998;

    186: 51–8.

  27. Tanioka Y, Yoshida T, Yagawa T, et al. Brit J Cancer 2003;

    89: 2116–21.

  28. Chen JS, Wang Q, Fu XH, et al. Hepatol Res 2009; 39 (2): 177–86.

  29. Pennanen H, Kuittinen O, Soini Y, et al. Eur J Haematol 2008; 81 (4): 289–97.

  30. Kondakova IV, Klisho EV, Savenkova OV, et al. Biomed Khim 2008; 54 (5): 555–60.

  31. Westermarck J, Kahari V.-M. FASEB J 1999; 13: 781–92.

  32. Davidson B, Reich R, Risberg B, et al. Ark Patol 2002; 3: 47–53.

  33. Michael M, Babic B, Khokha R, et al. J Clin Oncol 1999;

    17: 1802–8.

  34. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, et al. Int J Cancer 2002;

    97: 432–8.

  35. Gojhi K, Fujimoto N, Fujii A, et al. Cancer Res 1996; 56: 3196–8.

  36. Chenard MP, O’Siorain L, Shering S, et al. Int J Cancer 1996; 69: 448–51.

  37. Saarialho-Kere U, Croush EC, Parks WC. J Invest Dermatol 1995; 105: 190–6.

  38. Polette M, Nawrocki-Raby B, Gilles C, et al. Oncol Hematol 2004; 49: 179–86.

  39. Acar A, Onan A, Coskun U, et al. Med Oncol 2008; 25 (3): 279–83.

  40. Uria JA, Lopes-Otin C. Cancer Res 2000; 60: 4745–51.

  41. Uria JA, Jimenez MG, Balbin M, et al. J Biol Chem 1998;

272: 9769–77.

  1. Yoshizaki T, Maruvama Y, Sato H, et al. Int J Cancer 2001;

    95: 44–50.

  2. Sakakibara M, Koizumi S, Saikawa Y, et al. Cancer 1999;

    85: 231–9.

  3. Takino T, Koshikawa N, Miyamori H, et al. Oncogene 2003; 22: 4617–26.

  4. Vihinen P, Kahari V-M. Int J Cancer 2002; 99: 157–66.

  5. DeClerck YA. Eur J Cancer 2000; 36: 1258–68.

  6. Westermarck J, Kähäri V-M. Regulation of matrix metalloproteinase expresion in tumour invasion. FASEB J 1999; 13: 781–92.

  7. Kurata H, Thant AA, Matsuo S, et al. Exp Cell Res 2000;

    254: 180–8.

  8. Karin M, Liu Z-G, Zandi E. Cell Biol 1997; 9: 240–6.

  9. Wang J, Zhang Z, Xu K, et al. Int J Cancer 2008; 123 (6): 1311–7.

  10. Shsrrocks AD, Brown AL, Ling Y, et al. Int J Biochem 1997; 29: 1371–87.

  11. Wasylyk C, Gutman A, Nicholson R, et al. EMBO J 1991;

    10: 1127–34.

  12. Westermarck J, Seth A, Kähäri V-M. Oncogene 1997;

    14: 2651–60.

  13. Bolon I, Gouyer W, Devouassoux M, et al. Am J Pathol 1995; 147: 1298–310.

  14. Wernert N, Gilles F, Fafeur V, et al. Cancer Res 1994; 54: 5683–8.

  15. Korzus E, Nagase H, Rydell R, et al. J Biol Chem 1997;

272: 1188–96.

77. Suske G. Gene 1999; 238: 291–300.

  1. Gorovetz M, Schwob O, Krimsky M, et al. Front Biosci 2008; 13: 1917–25.

  2. Clark JC, Thomas DM, Choong PF, et al. Cancer Metastas Rev 2007; 26 (3–4): 675–83.

  3. Ho YT, Yang JS, Li TC, et al. Cancer Lett 2009; 269 (2): 228–35.

  4. Lee KJ, Hwang SJ, Choi JH, et al. Cancer Lett 2008;

    268 (2): 233–43.

  5. Seomun Y, Kim JT, Joo CK. J Cell Biochem 2008; 104 (3): 934–41.

  6. Huang FM, Yang SF, Chang YC. J Endod 2008; 34 (3): 291–4.

  7. Gong W, Zhang GM, Liu Y, et al. Int J Cancer 2008;

    123 (3): 702–8.

  8. Abe M, Yokoyama Y, Syuto T, et al. Cell Tissue Res 2008;

    333 (2): 281–8.

    48. Airola K, Karjnen N, Vaalamo M, et al. Br J Cancer 1999;

    80

  9. Furuyama A, Hosokawa T, Mochitate K. Matrix Biol 2008;

    : 733–43.

    1. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, et al. Int J Cancer 2002;

      97: 432–8.

    2. Etoh T, Inoue H, Yochikawa Y, et al. Gut 2000; 47: 50–6.

    3. Bostrőm PJ, Ravanti L, Reunanen N, et al. Int J Cancer 2000; 88: 417–23.

    4. Airola K, Johansson N, Karineimi A-L, et al. J Invest Dermatol 1997; 109: 225–31.

    5. Johansson N, Airola K, Karineimi A-L, et al. Am J Pathol 1997; 151: 499–508.

    6. Ala-aho R, Kahari V-M. Collagenases in cancer. Biochimie 2005; 87: 273–86.

    7. Marcos CA, Martínez DA, de Los Toyos JR, et al.

      Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 140 (3): 375–80.

    8. Zhang B, Cao X, Liu E, et al. BMC Cancer 2008; 8: 83. 57. Seiki M. APMIS 1999; 107: 137–43.

      1. Sounni NE, Noel A. Biochimie 2005; 87: 329–42.

      2. Mori M, Mimori K, Shiraishi T, et al. Int J Cancer 1997;

        20: 316–21.

      3. Bango E, Yonemura Y, Endou Y, et al. Oncol Rep 1998;

        51: 483–8.

      4. Määttä M, Soini Y, Liakka A, et al. Clin Cancer Res 2000;

      6: 2727–34.

      27 (5): 429–40.

  10. Zhu X, Mulcahy LA, Mohammed RA, et al. Breast Cancer Res 2008; 10 (6): 95.

  11. Tang XY, Liu Q, Dai DZ, et al. Pharmacol Rep 2008;

    60 (4): 524–31.

  12. Castellano G, Malaponte G, Mazzarino MC, et al. Clin Cancer Res 2008; 14 (22): 7470–80.

  13. Velasco G, Pendás AM, Fueyo A, et al. J Biol Chem 1999;

    274: 4570–6.

  14. Pei D, Weiss SJ. Nature 1995; 375: 244–7.

  15. Wu XF, Zhang J, Paskauskas S, et al. Am J Surg 2009;

    197 (1): 49–54.

  16. Limaye AM, Desai KV, Chavalmane AK, et al. Mol Cell Endocrinol 2008; 294 (1–2): 10–8.

  17. Candelario-Jalil E, Yang Y, Rosenberg GA. Neuroscience 2009; 158 (3): 983–94.

  18. Miyazaki Y, Hara A, Kato K, et al. Int J Oncol 2008;

    32 (1): 145–51.

  19. Osinsky S, Ganusevich I, Bubnovskaya L, et al. Exp Oncol 2005; 27: 202–5.

  20. Zhang HJ, Zhao W, Wenkataraman S, et al. J Biol Chem 2002; 277: 30271–82.

  21. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. Exp Oncol 2006; 28 (1): 49–53.

  22. Xiong W, Mactaggart J, Knispel R, et al. Atherosclerosis 2009; 202 (1): 128–34.

  23. Lee KJ, Hwang SJ, Choi JH, et al. Cancer Lett 2008;

    268 (2): 233–43.

  24. Yu F, Kamada H, Niizuma K, et al. J Neurotrauma 2008;

    25 (3): 184–95.

  25. Shin MH, Moon YJ, Seo JE, et al. Free Radic Biol Med 2008; 44 (4): 635–45.

  26. Dandapat A, Hu CP, Chen J, et al. Biochem Biophys Res Commun 2008; 366 (4): 871–7.

  27. Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. Exp Oncol 2006; 28 (4): 323–5.

  28. Бурлака АП, Сидорик ЄП, Ганусевич ІІ та ін. Укр журн гематол трансфузіол 2008; 2 (8): 38–44.

  29. Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H. Biochim Biophys Acta 2000; 1477: 267–83.

  30. Kähäri V-M, Saarialho-Kere U. Ann Med 1999; 31: 34–45.

  31. Greene J, Wang M, Liu YE, et al. J Biol Chem 1996;

    271: 30375–80.

  32. Gomis-Rüth FX, Maskos K, Betz M, et al. Nature 1997;

    389: 77–81.

  33. Murphy G, Houbrechts A, Cockett MI, et al. Biochemistri 1991; 30: 8097–102.

  34. Lochter A, Sternlicht MD, Werb Z, et al. Ann NY Acad Sci 1998; 857: 180–93.

  35. Almholt K, Johnsen M. Recent Results Cancer Res 2003;

    162: 31–42.

  36. Kerkela E, Saarialho-Kere U. Exp Dermatol 2003; 12: 109–25.

  37. Mook OR, Frederiks WM, Van Noorden CJ. Biochim Biophys Acta 2004; 1705: 69–89.

  38. Wagenaar-Miller RA, Gorden L, Matrisian LM. Cancer Metastas Rev 2004; 23: 119–35.

  39. Folgueras AR, Pendas AM, Sanchez LM, et al. Int J Dev Biol 2004; 48: 411–24.

  40. Sounni NE, Noel A. Biochimie 2005; 87: 329–42.

  41. Vihinen P, Ala-aho R, Kahari VM. Curr Cancer Drug Target 2005; 5: 203–20.

  42. Hofmann UB, Houbrn R, Brocker EB, et al. Biochimie 2005; 87: 307–14.

  43. Bjorklund M, Koivunen E. Biochim Biophys Acta 2005;

    1755: 37–69.

  44. Ala-aho R, Kahari VM. Biochimie 2005; 87: 273–86.

  45. Figueira RC, Gomes LR, Neto JS, et al. BMC Cancer 2009; 9: 20.

  46. Agarwal D, Goodison S, Nicholson B, et al. Differentiation 2003; 71: 114–25.

  47. Okuyama N, Matsumine A, Kosugi R, et al. Oncol Rep 2008; 20 (6): 1497–504.

  48. Balbin M, Fueyo A, Tester AM, et al. Nat Genet 2003;

    35: 252–7.

  49. McCawley LJ, Crawford HC, King LE, et al. Cancer Res 2004; 64: 6965–72.

  1. Nikkola J, Vihinen P, Vuoristo MS, et al. Clin Cancer Res 2005; 11: 5158–66.

  2. Nakajima M, Welch DR, Wynn DM, et al. Cancer Res 1993; 53: 5802–7.

  3. Baker AH, Edwards DR, Murphy G. J Cell Sci 2002;

    115: 3719–27.

  4. Jumper C, Cobos E, Lox C. Respir Med 2004; 98: 1173–7.

  5. Kallakury BV, Karikehalli S, Haholu A, et al. Clin Cancer Res 2001; 7: 3113–9.

  6. Montgomery AM, Mueller BM, Reisfeld RA, et al. Cancer Re 1994; 54: 5467–73.

  7. Mueller BM. Curr Top Microbiol Immunol 1996; 213: 65–80.

  8. Rhee JS, Diaz R, Korets L, et al. Cancer Res 2004; 64: 952–61.

  9. Kong Y, Poon R, Nadesan P, et al. Cancer Res 2004; 64: 5795–803.

  10. Dasgupta S, Bhattacharya-Chatterjee M, O’malley BW,

    et al. J Cell Biochem 2005; 98: 420–5.

  11. Kido A, Tsutsumi M, Iki K, et al. Cancer Lett 1999; 137: 209–16.

  12. Hoffman UB, Westphal JR, Becker JC, et al. J Pathol 2000; 191: 245–56.

  13. Kupferman ME, Fini ME, Muller WJ, et al. Am J Pathol 2000; 157: 1777–83.

  14. Crawford HC, Scoggins CR, Washington MK, et al. J Clin Invest 2002; 109: 1437–44.

  15. Donadio AC, Durand S, Remedi MM, et al. Exp Mol Pathol 2005; 79: 259–64.

  16. Hoffman UB, Eggert AA, Blass K, et al. Cancer Res 2003;

    63: 8221–5.

  17. Shiraga M, Yano S, Yamamoto A, et al. Cancer Res 2002;

    62: 5967–73.

  18. Chu JH, Sun ZY, Meng XL, et al. Cancer Lett 2005; 143: 288–95.

  19. Yang J, Mani SA, Donaher JL, et al. Cell 2004; 117: 927–39.

  20. Minn AJ, Gupta JP, Siegel PM, et al. Nature 2005; 436: 518–24.

  21. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, et al. In vivo 2000; 14: 675–82.

  1. Lin CK, Chao TK, Yu CP, et al. APMIS 2009; 117 (3):

    162–75.

  2. Meneses-García A, Betancourt AM, Abarca JH, et al.

    World J Surg Oncol 2008; 6: 114.

  3. Väisänen AH, Kallioinen M, Turpeenniemi-Hujanen T.

    Hum Pathol 2008; 39 (3): 377–85.

  4. Garcea G, Neal CP, Pattenden CJ, et al. Eur J Cancer 2005; 41: 2213–36.

  5. Turpeenniemi-Hujanen T. Biochimie 2005; 87: 287–97.

  6. Zucker S, Vacirca J. Cancer Metastasis Rev 2004; 23: 101–17.

  7. Tien YW, Lee PH, Hu RH, et al. Clinical Cancer Research 2003; 9: 4891–6.


Без коментарів » Додати коментар