АРОМАЗИН У ЛІКУВАННІ ПАЦІЄНТОК У ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНИЙ ПЕРІОД З ПОШИРЕНИМ РАКОМ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

ВСТУП

Естрогени (Е) відіграють важливу роль у патогенезі й клінічному перебігу раку молочної залози (РМЗ), що особливо простежується при гормонозалежних формах РМЗ, коли наявні рецептори до стероїдних гормонів — до Е (ER+) та/або прогестерону (PR+). Визначення гормональних рецепторів є важливим в обґрунтуванні лікувальної тактики при РМЗ. Традиційно стратегія гормонотерапії (ГТ) при РМЗ полягає у позбавленні пухлинних клітин стимулювального впливу Е. Це може бути досягнуто декількома шляхами: селективною модифікацією естрогенових рецепторів; застосуванням «чистих» або стероїдних антиестрогенів; зниженням рівня Е (у крові і неоваріальних тканинах, включаючи пухлину) у жінок у постменопаузальний період за допомогою інгібіторів ароматази (ІА); оваректомією або супресією функції яєчників антагоністами рилізингфактора лютеїнізуючого гормону.

На сьогодні проводять дослідження молекулярних механізмів резистентності до дії тамоксифену (Там); встановлено участь рецепторів EGFR і Her2/neu у виключенні активності цього препарату. Водночас виникнення резистентності до Там не означає втрату чутливості пухлини до альтернативних варіантів ГТ. У сучасних підходах до останньої відзначають нові тенденції, які включають, насамперед, ширше застосування ІА [1], що викликають пригнічення ферментативної активності ароматази з наступним глибоким зниженням рівня Е у жінок з нефункціонуючими яєчниками. Третє покоління ІА (анастразол, летрозол, екземестан) характеризується високим клінічним ефектом при всіх стаді- ях РМЗ. Стероїдний інактиватор екземестан (Аромазин) незворотно пригнічує каталітичний центр ароматази, тоді як після припинення дії двох перших зі згаданих ІА (нестероїдних) активність ферменту відновлюється. Дослідженнями встановлено, що препарат у постменопаузальний період достовірно знижує концентрацію Е у плазмі крові на 95%,

у тканинах організму на 98%, пригнічує активність ароматази на 96–98% [5, 6].

Ефект настає, як правило, на 7-й день терапії. Аромазин не впливає на біосинтез кортизолу і альдостерону в наднирковій залозі, у зв’язку з чим не виникає необхідності в замісній терапії глюкоі мінералокортикоїдами [4]. На сьогодні стандартними показаннями до застосування Аромазину є: ад’ювантна ГТ при РМЗ з позитивною або неуточненою експресією гормональних рецепторів у жінок у менопаузальний період; лікування при поширеному гормоночутливому РМЗ у жінок з природним або індукованим постменопаузальним статусом; проведення другої лінії ГТ при прогресуванні хвороби на фоні застосування антиестрогенів; проведення третьої лінії ГТ при поширеному РМЗ у жінок у менопаузальний період при прогресуванні хвороби на фоні полігормонотерапії [2, 3, 6].

Мета дослідження — вивчення ефективності і безпеки застосування Аромазину як ГТ другої лінії при поширеному РМЗ у хворих з природною або індукованою менопаузою, у яких захворювання прогресувало на фоні прийому Там або мала місце вторинно-метастатична генералізація процесу після ад’ювантної ГТ Там.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включено 40 пацієнток з морфологічно верифікованим поширенням РМЗ, які знаходилися на лікуванні та диспансерному спостереженні у Закарпатському обласному клінічному онкологічному диспансері. Вік пацієнток становив від 51 до 70 років (у середньому — 58 років). На момент застосування Аромазину 32 (80%) пацієнтки знаходилися у природній менопаузі, 8 (20%) — в індукованій.

Поширеність процесу включала метастази (М) у легенях, плеврі, печінці, кістках, шкірі й підшкірній клітковині, лімфатичних вузлах. М у легенях та плеврі діагностовано у 3 (7,5%) пацієнток, печінці — у 2 (5,0%), кістках — у 9 (22,5%), лімфатичних

ÊÐÀÒ ÊÎÅ Ñ ÎÎÁÙÅÍÈÅ

вузлах — у 4 (10,0%), шкірі й м’яких тканинах — у 4 (10,0%), поєднані М — у 18 (45,0%). Позитивний гормональний статус діагностований у 32 (80%) пацієнток, неуточнений — у 8 (20%).

Аромазин застосовували у наступних групах пацієнток: як другу лінію паліативної ГТ при первинно-поширеному РМЗ у хворих, у яких відзначали прогресування захворювання на фоні лікування Там — 10 осіб; після 5-річної ад’ювантної ГТ Там у випадках вторинно-метастатичного поширення РМЗ — 28 хворих; як перша лінія паліативної ГТ при первинно-поширеному РМЗ — 2 хворих. Режим лікування включав прийом Аромазину в рекомендованій дозі 25 мг/добу до початку прогресування захворювання. Період спостереження за пацієнтками — від 12 до 24 міс (середній період — 20 міс).

Оцінку ефективності та безпеки препарату проводили за наступними критеріями: частота об’єктивного ефекту (ОЕ); тривалість ремісії (з моменту реєстрації ремісії до появи нових вогнищ ураження); оцінка загального стану пацієнток за шкалою ECOG ВООЗ; оцінка ОЕ залежно від локалі- зації М; ступінь вираженості побічних реакцій на прийом препарату.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При проведенні аналізу ефективності застосування Аромазину встановлено, що частота ОЕ становила: повна регресія — 3 (7,5%), часткова регресія — 17 (42,5%), стабілізація процесу — 18 (45,0%) випадків; прогресування хвороби зареєстровано у 2 (5,0%) пацієнток, які померли через 12 і 18 міс з моменту початку застосування Аромазину.

Аромазин був ефективний щодо М усіх локалі- зацій, водночас ступінь вираженості ОЕ залежав від локалізації М. Так, була зареєстрована повна регресія М у легенях і плеврі у 2 випадках, М у шкірі, підшкірній клітковині та лімфовузлах — у 3 пацієнток. Значний ефект досягнутий при М у кістках — у всіх 9 пацієнток відзначали об’єктивну відповідь. Найбільш несприятливими щодо чутливості до лікування Аромазином виявилися М у печінці. У 2 випадках із 3 відзначали прогресування метастатичного ураження печінки на фоні прийому Аромазину, яке стало причиною смерті пацієнток.

Лікування Аромазином зумовило покращання якості життя у 37 (92,5%) пацієнток (за шкалою

ECOG ВООЗ з 1–2 балів до 0–1). Препарат переносився добре. Виражених побічних ефектів, у тому числі патологічного впливу на кісткову тканину, не спостерігали в жодному випадку. Найчастіше відзначали такі ускладнення: припливи, нудоту, пітливість, стомлюваність, але вони були слабовиражені. Ні в одному випадку не зареєстровано патологічних переломів та тромбоемболічних ускладнень.

ВИСНОВКИ

1. Результати дослідження підтверджують ефективність препарату як другої лінії ГТ у хворих у постменопаузальний період з поширеним РМЗ, у яких зареєстровано прогресування захворювання на фоні прийому Там або мала місце вторинно-метастатична генералізація РМЗ після 5-річної ад’ювантної ГТ Там у 95% випадків.

2. Вища ефективність Аромазину зареєстрована при М у м’яких тканинах, кістках, легенях та плеврі. Найменш чутливими до впливу препарату виявилися М у печінці .

3. Препарат зручний для прийому, добре переноситься та дозволяє забезпечити високу якість життя пацієнток.

4. Отримані результати дають підстави рекомендувати Аромазин як препарат вибору у хворих у постменопаузальний період з розповсюдженим РМЗ при неефективності терапії антиестрогенами.

ЛІТЕРАТУРА

1. Семиглазов ВФ. Эндокринотерапия рака молочной железы. Маммология 2007; 1: 18–23.

2. Winer EP, Hudis C, Burstein, et al. American Society of Clinical oncology technology assessment on the of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor — positive breast cancer; status report. J Clin Oncol 2002; 20: 331–27.

3. Coldhirsch, Wood WC, Celber RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18: 1133–44.

4. Балашова ОИ, Звонарева НГ, Литвин ИВ и др. Аромазин: клиническая эффективность и безопасность гормонотерапии у больных раком молочной железы. Онкология 2008; 10 (4): 452–3.

5. Deeks ED, Scott LJ. Exemestane: a review of its use in postmenopausal women with breast cancer. Drugs 2009; 69 (7): 889–918.

6. Шпарик ЯВ. Гормонотерапія хворих на рак молочної залози: акцент на стероїдні інгібітори ароматази. Онкология 2009; 11 (3): 203–7.