МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА МЕТАСТАТИЧНИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК: ПАНІТУМУМАБ

Шпарик Я.В.

Резюме. Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) належить до групи erbB, для якої доведено надмірну експресію при більшості солідних пухлин. Панітумумаб (Vectibix® Amgen) є чисто людським моноклональним антитілом (МкАТ), що блокує зовнішньоклітинний домен EGFR. Підсумовано преклінічні та клінічні дослідження ефективності панітумумабу при колоректальному раку. Панітумумаб позитивно впливає на показники виживаності при застосуванні разом із хіміотерапією, подібно до бевацизумабу та цетуксимабу.


Колоректальний рак (КРР) — одне з найпоширеніших злоякісних захворювань не лише в Україні, але й у цілому світі. Зокрема, щороку в нашій країні реєструють близько 10 тис. нових випадків раку ободової кишки (РОК) і понад 9 тис. — раку прямої кишки (РПК). Майже по 6000 хворих на рак обох відділів товстої кишки помирають від цих захворювань. Дуже тривожним є те, що понад ⅓ хворих помирають упродовж першого року після встановлення діагнозу. За прогнозами спеціалістів Національного інституту раку смертність від КРР (більшою мірою це стосується РПК) буде зростати в нашій країні впродовж найближчого десятиліття [1]. У США захворюваність на КРР становить 10% від усіх випадків злоякісних пухлин як серед чоловіків, так і серед жінок. Смертність приблизно на тому ж рівні — 9% загальної онкологічної летальності серед хворих обох статей. Важливо відзначити, що рівень смертності від КРР в США вже упродовж понад 10 років доволі відчутно знижується. Рівень 5-річної виживаності підвищився в США за останні 30 років майже у 3 рази, особливо при РПК (рис. 1) [2], на що вплинули головним чином зміни в техніці оперативних втручань та в ширшому застосуванні передопераційної променевої те-

рапії (ПТ).

і ад’ювантної хіміотерапії (ХТ) (на ІІІ стадії і в частини хворих на ІІ стадії). При РПК найчастіше проводиться передопераційна ПТ або ХПТ, тоді як роль «чистої» ад’ювантної ХТ обмежена. З 1990-х рр. набув популярності поділ КРР на проксимальний та дистальний з умовною границею по селезінковому куту ободової кишки [3]. Цей поділ ґрунтується на суттєвих відмінностях ембріонального органогенезу, морфологічних і біохімічних характеристиках, а також на різниці експресії генів у процесі канцерогенезу [4]. На дистальний рак частіше хворіють чоловіки, тоді як проксимальний більше характерний для жінок. У хворих на дистальний рак частіше трапляються комплексні хромосомні аномалії. Для практичних же онкологів важливою клінічною відмінністю є реакція на лікування фторпі- римідинами: проксимальний рак відносно чутливий до ХТ, тоді як дистальний — резистентний [5].

Якщо тактика радикального лікування при РОК

image

і РПК має суттєві відмінності, то з точки зору палі- ативної медикаментозної терапії абсолютно обґрунтованим є об’єднання цих локалізацій раку в одну групу КРР. Слід зауважити, що необхідність у паліативній медикаментозній терапії при КРР трапляється доволі часто. Наприклад, для США це не лише близько 20% хворих, у яких первинна пухлина вияв-

80

70 66 65

1975–1977

1984–1986 67

1996–2004

ляється на IV стадії (рис. 2), але й не менше ⅓ хворих, у яких віддалені метастази (М) виникають, незважа-

60 54

50 50

40

30

20

10

0

59 57

52

49

ючи на оптимальне радикальне лікування [2]. Тобто можна припустити, що близько половини хворих на КРР підлягають паліативній медикаментозній терапії. Історично склалося так, що з кінця 1950-х рр. з цією метою відносно успішно почали застосовувати цитостатик флуороурацил (ФУ), який дотепер залишається важливою складовою різних комбінацій ХТ при КРР. Тривалі пошуки медикаментозних за-

собів, які б підвищили ефективність ФУ, призвели

Всі пухлини Рак товстої кишки Рак прямої кишки

Рис. 1. Динаміка 5-річної виживаності хворих на КРР в США [2]

З огляду на тактику радикального лікування доцільним є поділ КРР на РОК і РПК. Для першого типовим є проведення радикального оперативного втручання

до того, що з 1970-х рр. для модуляції дії цього цитостатика застосовується кальцій фолінат (КФ). Дуже важливим досягненням 1990-х рр. було запровадження двох нових цитостатиків — іринотекану та оксаліплатину, а також найрізноманітніших комбінацій, що включають принаймні один з цих засобів разом

з ФУ та КФ (найвідомішими є режими FOLFIRI або FOLFOX у багатьох дозових модифікаціях) (рис. 3). Останнє десятиліття відзначилося запровадженням у клінічну практику кількох препаратів цілеспрямованої молекулярної дії, зокрема, з групи МкАТ (бевацизумаб, цетуксимаб, панітумумаб). Все це дало можливість суттєво поліпшити результати лікування КРР (рис. 4).

5

image

19

40

36

image

image

image

image

І-ІІ стадії ІІІ стадія IV стадія Без стадії

Рис. 2. Розподіл первинних хворих на КРР за стадіями [2]

Тривалі інфузії 5-FU

засобами став основою цілеспрямованої або так званої мішеневої (тарґетної, targeted) терапії. Мішеней для останньої сьогодні відомо чимало. Це молекули, які приймають участь у каскадах (шляхах) передачі мітогенних, мотогених, апоптогених та інших сигналів від відповідних рецепторів на клітинній мембрані, що призводить до стимуляції проліферації, зростання метастатичного потенціалу або, навпаки, до пригнічення загибелі клітини шляхом апоптозу.

Розробки молекулярних біологів стали теоретичною основою і для запровадження нових медикаментів проти КРР. Зокрема, американський вчений

B. Vogelstein у 1990 р. з’ясував карту послідовних мутацій, асоційованих із розвитком РПК. Важливу роль відіграють гени сімейства RAS, продукти яких належать до родини G-білків (так званих малих ГТФаз). Білки RAS зв’язані з мембраною клітини і беруть участь у передачі сигналів від різних рецепторів, зв’язуючись з ГТФ і перетворюючи її в ГДФ. Вони здійснюють один із перших етапів передачі сигналу ззовні клітин і регулюють їх проліферацію і диференціювання. В нормальних клітинах баланс між актив-

image

Oxaliplatin

Panitumumab

ною (RAS-ГТФ) і неактивною (RAS-ГДФ) формами

5-FU

Leucovorin

+ 5-FU

Cetuximab

RAS строго регулюється. Специфічні мутації генів родини RAS призводять до перманентного збереження комплексів RAS-ГТФ і постійної активації відповід-

1950-і

1960-і 1970-і 1980-і 1990-і 2000-і 2010-і

них сигнальних шляхів. Це сприяє, зокрема, пролі-

ферації клітин, а в кінцевому підсумку їх злоякісній

Irinotecan

Bevacizumab

трансформації, росту пухлини, метастазуванню.

Гени RAS вперше ідентифіковані як трансформу-

Capecitabine

Рис. 3. Хронологія розвитку ХТ при КРР (на рис. 3, 4: 5-FU — флуороурацил, LV — кальцій фоліант, OX — оксаліплатин, BV — бевацизумаб)

ючі онкогени в пухлинах щурів (RAS — rat sarcoma) при зараженні вірусами саркоми Харві та Кірстен (онкогени HRAS і KRAS відповідно) в Національному інститутуті раку США. У 1982 р. ці гени були ви-

image

Без хіміотерапії

5-FU/LV

IFL або FOLFIRI

5-FU/LV +

bevacizumab FOLFOX4 або CAPEOX

~4–6 міс

12–14 міс

~15–16 міс 18,3 міс

19–20 міс

явлені в ракових клітинах людини незалежно одразу в 3 різних лабораторіях (Cooper G.M. з Гарвардського університету, Barbacid M. і Aaronson S.A. з Національного інституту раку США та Weinberg R. з Массачусетського технологічного інституту). Нарешті при дослідженні клітин нейробластоми було відкрито

IFL + bevacizumab 20,3 міс

третій ген RAS людини (NRAS). Мутації у генах роди-

FOLFOX6 FOLFIRI IFL + BV OX

20,6 міс

25,1 міс

0 6 12 18 24

Медіана виживання (міс)

ни RAS трапляються в середньому у 20–25% пухлин людини, варіюючи від поодиноких випадків при раку грудної залози до 95% випадків раку підшлункової залози. На сьогодні найбільший практичний інтерес онкологів викликає мутація гена KRAS. Він роз-

Рис. 4. Медіана виживаності при метастатичному КРР

Цитостатичні засоби діють головним чином на клітини, які активно діляться, пошкоджуючи різними способами ДНК. При цьому нерідко страждають і здорові клітини з високою проліферативною активністю . Цим і зумовлена більшість побічних ефектів ХТ (мієлотоксичність, мукозити, алопеція тощо). За останні два десятиліття стався колосальний прогрес у розумінні молекулярних процесів, які відбуваються в здорових і пухлинних клітинах. Це дало можливість виділити ті процеси, що більше характерні для злоякісно трансформованих клітин. Селективний вплив на такі процеси різними медикаментозними

ташований в короткому плечі 12-ї хромосоми; мутації локалізуються в 12-, 13- і 61-му кодонах гена, що призводить до змін в первинній структурі його білка (заміна амінокислот у відповідних позиціях), зумовлює розлади трансдукції і врешті решт трансформуючі властивості KRAS. Мутація цього гена спостерігається при лейкеміях, КРР (у половини хворих), раку підшлункової залози (до 90%), раку легені. Цікаво, що при аденомах товстої кишки разміром до 1 см мутації гена виявляються у 10% хворих, а при розмі- рах понад 1 см — у 50%. Зрозуміло, що гени сімейства RAS (зокрема, KRAS) стали активно досліджувати на предмет можливого медикаментозного впливу

на них, як на мішень, характерну для злоякісних пухлин. Підтвердженням актуальності цієї проблеми є, зокрема, і те, що на цьогорічній конференції ASCO почесна щорічна лекція, присвячена реалізації наукових досягнень у практиці, називалася «Success and Failure on the RAS Pathway» («Успіхи і невдачі на шляхах RAS»). Її прочитав F. McCormick — американський вчений і бізнесмен (зокрема, у 1992 р. він створив відому біотехнологічну компанію Onyx Pharmaceuticals).

Принципово більшість тарґетних препаратів можна розділити на 2 групи: 1-ша — це так звані малі молекули, які діють всередині клітини (блокують кінази); 2-га — це МкАТ, які блокують рецептори ззовні (звязують їх позаклітинні домени). До препаратів 1-ї групи (у їх міжнародній назві є суфікс «-ніб») належать, наприклад, іматиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, лапатиніб, ефективність яких доведена при захворюванні на рак нирки, легені, грудної залози, печінки, деяких лейкеміях. Але дотепер для жодного з них не підтверджена дія при КРР, хоча великих клінічних досліджень у цій галузі проводилося чимало.Натомість принаймні для 3 засобів з групи МкАТ (у їх міжнародній назві є суфікс «-маб», таблиця) вже переконливо доведено ефективність у певних підгрупах пацієнтів з КРР.

Таблиця

Міжнародна номенклатура МкАТ (INN, 1997)

Позначення мішені

Позначення джерела

Суфікс

-co(l)- КРР

-u- людина

-mab

-me(l)- меланома

-o- миші

-mab

-ma(r)- пухлини грудної залози

-a- щурі

-mab

-go(t)- пухлини яєчок

-e- хом’яки

-mab

-go(v)- пухлини яєчників

-i- примати

-mab

-pr(o)- пухлини простати

-xi- химерні

-mab

-tu(m)- різні пухлини

-zu- гуманізовані

-mab

Приклади: Ce-tu-xi-mab — різні пухлини, химерне; Pani-tum-u-mab — різні пухлини, людське.

У лютому 2004 р. бевацизумаб, який блокує рецептори фактора росту ендотелію судин (VEGF(A)), був після оголошення результатів клінічного дослідження E3200 дозволений FDA для застосування в 2-й лі- нії терапії при КРР, який прогресує після ХТ [6], а згодом почав застосовуватися і в 1-й лінії паліативної терапії при КРР у комбінації з режимами типу FOLFOX чи FOLFIRI [7]. Майже одночасно результати 2 великих рандомізованих досліджень (OPUS та CRYSTAL), у яких брали участь і онкологічні клініки України, стали підставою для реєстрації ще одного засобу — МкАТ проти рецептора епідермального фактора росту (EGFR) цетуксимабу у хворих на метастатичний КРР [8, 9]. Припускалося, що МкАТ проти EGFR можуть бути ефективними тільки тоді, коли пухлина експресує названий антиген у достатній кількості. Тому важливим критерієм для призначення цетуксимабу вважали саме експресію EGFR на поверхні клітин пухлини. Проте невдовзі з’ясували, що цей фактор не є дуже важливим для ефективності цетуксимабу.

На початку 2000-х рр. вчені в лабораторіях компаній Abgenix та Amgen створили принципово нові МкАТ проти EGFR — ABX-EGF [10]. Відомо, що МкАТ можна поділити за складом на чисто мишачі

(100% мишачого білка), чисто людські (100% людського білка), а також так звані химерні і гуманізовані. Зрозуміло, що чим більше в складі антитіл ксеногенних білків, тим частіше відбуваються виражені імуногенні реакції, які не лише вимагають ретельної профілактики (рис. 5), але й знижують ефект. Тому оптимальними вважаються чисто людські МкАТ. Їх синтез став можливим після розробки унікальної біотехнології XenoMouse®. Вже у 2001 р. з’явилися перші публікації, які присвячені чисто людському МкАТ проти EGFR — ABX-EGF (нині — панітумумаб, Vectibix® Amgen). Тоді, зокрема, вказувалося, що ABX-EGF активно пригнічує ріст клітин, які експресують 17 тис. і більше рецепторів EGF, але менш ефективне при нижчій їх густині. ABX-EGF має значно вищу спорідненість до EGFR, ніж цетуксимаб (принаймні у 8 разів) і природний EGF (у 100 разів). Тоді ж було чітко доведено, що завдяки повністю людській природі цей засіб має суттєво довший пері- од напіврозпаду в організмі людини (8–15 днів, у цетуксимабу — 3–7) і практично не викликає імуногенних (у т.ч. алергічних) реакцій навіть без застосування профілактичних засобів [10], які обов’язкові при введенні, наприклад, цетуксимабу (див. рис. 5). За матеріалами 10 досліджень з’ясовано, що інфузійні реакції 3-го ступеня відмічаються лише у 4 хворих із 920 (понад 7 тис. інфузій), тобто менше, ніж в 1 з 200 хворих. У дослідженнях І фази з’ясована ефективність цього засобу при КРР, недрібноклітинному раку легені, раку підшлункової залози тощо [11]. У 2006 р. на конференції ASCO оголошено перші результати двох досліджень ІІ фази у хворих на КРР, у яких настало прогресування, незважаючи на оптимальну ХТ фторпіримідинами, оксаліплатином та іринотеканом. Препарат застосовували в дозі 6 мг/кг кожні 2 тиж. У частини хворих відмічався ефект, а токсичність була незначною [12, 13]. Це стало підставою для проведення реєстраційного дослідження ІІІ фази. У ньому панітумумаб застосовували як «терапію порятунку» (фактично це була 3-тя лінія лікування) у пацієнтів, для яких на час проведення дослідження не існувало прийнятного лікування — вони отримували всі 3 цитостатики (фторпіримідини, оксаліплатин та іринотекан), а бевацизумаб на початку дослі- дження ще не був зареєстрований. Тому етично виправданою була контрольна група, яка отримувала лише симптоматичну терапію (на початку 2000-х рр. кілька тарґетних препаратів не показали ефективності в таких хворих). Важливим критерієм включення у дослідження була наявність EGFR на поверхні хоча б 1% пухлинних клітин (у ¼ зі скринованих пацієнтів цих клітин було менше 1%). Часткова регресія відзначена у 10% хворих, які отримували панітумумаб; медіана часу до прогресування хвороби становила 13,8 в основній групі проти 8,5 тиж у контрольній (рис. 6). Загальна виживаність в обох групах була однаковою, тому що пацієнти, у яких хвороба прогресувала при симптоматичній терапії, почали отримувати панітумумаб (а таких було ¾ в контрольній групі),

причому в більшості випадків це лікування розпочиналося вже після першого радіологічного контролю, тобто за 8 тиж [14].

які у випадку мутованого KRAS не відрізняються від контрольної групи (медіани вказаного показника 7,3– 7,4 тиж) [15]. Показники загальної виживаності свідчать про кращий прогноз у випадку немутованого гена, бо застосування при прогресуванні панітумумабу поліпшує прогноз і в групі, яка розпочинала з симптоматичної терапії (рис. 8) [14, 15].

Мишачі

100%

мишачогобілка

Мишачі

100%

мишачогобілка

cetuximab rituximab

9

Гуманізовані

~10%

мишачогобілка

Гуманізовані

~10%

мишачогобілка

Химерні

~34%

мишачогобілка

Химерні

~34%

мишачогобілка

Повністюлюдськ

100%

людськогобілка

Повністюлюдськ

100%

людськогобілка

image

Мишачі

100%

мишачого білка

Химерні

~34%

мишачого білка

Гуманізовані

~10%

мишачого білка

Повністю людські

100%

людського білка

8

7

bevacizumab panitumumab 6

cetuximab

rituxi-

mab

bevaci-

zumab

panitu-

mumab

Премедикація

Антигістаміни + сте-

роїди (обовязково при першій, рекомендовані

для наступних інфузій)

Стерої-

ди (рекомендо-

вані)

Не треба

Не треба

Інфузійні реакції

Всіх ступенів

20%

>50%

<3%

2%

(3 сту-

пінь)

Виражені

5%

10%

<1%

<1%

5

4

3

2

1

0

8,1

7,6

Панітумумаб Симптоматична терапія

4,9 4,4

image

«Дикий» тип Мутований тип

Рис. 7. Медіана виживаності залежно від типу гена KRAS

image

100 Panitumumab + симптоматична терапія (n = 124)

Без прогресування хвороби, %

Рис. 5. Типи МкАТ 90

image

100 Panitumumab + симптоматична терапія (n = 231) 80

Симптоматична терапія (n = 119)

Без подій (прогресування, токсичності, смерті), %

90 Симптоматична терапія (n = 232) 70

80 60

70 50

60 40

50 30

40 20

30 HR: 0,54 (95% CI: 0,44–0,66) 10

Медіана: 7,3 тиж

20 P < 0,0001 0

Медіана:

12,3 тиж

HR: 0,45 (95% CI: 0,34–0,59)

P < 0,0001

10

0

0 4 8 12 16

20 24 28 32 36 40 44 48 52

Тижні

0 8 16 24 32 40 48 56

Тижні

Рис. 6. Панітумумаб проти симптоматичної терапії при EGFR-позитивному КРР: виживання без прогресування [14]

Вже у 2005–2006 рр. стало зрозумілим, що інтенсивність експресії EGFR на клітинах пухлин не є основним фактором, який передбачає ефективність МкАТ (цетуксимабу та панітумумабу). Зокрема, ефект панітумумабу був майже однаковим у групах, які містили < 1%, 1–10% і > 10% клітин з наявністю EGFR [12, 13]. Здійснювались пошуки інших факторів ефективності, зокрема, серед молекул, які входять до сигнальних каскадів цього рецептора (KRAS, NRAS, BRAF, PI3K, LKB, EGFR, MAPK, STAT тощо). У 2007 р. май-

же одночасно було повідомлено результати ретроспективного аналізу досліджень ІІ фази, які з’ясували, що цетуксимаб та панітумумаб практично не діють у випадку мутації гена KRAS — ефективність сягала 10– 40% у групі немутованого (його називають «диким») гена та 0–6% при його мутації. Це стало підставою для ретроспективного аналізу реєстраційного дослідження ефективності панітумумабу щодо її залежності від стану гена KRAS. Як і в попередніх дослідженнях було переконливо доведено, що панітумумаб ефективний лише у хворих з «диким» типом гена, про що свідчать криві виживаності без прогресування хвороби (рис. 7),

Рис. 8. Панітумумаб проти симптоматичної терапії при КРР з немутованим KRAS: виживання без прогресування [15]

Яскраві успіхи комбінованої ХТ при КРР (FOLFOX, FOLFIRI та ін.) у другій половині 1990-х рр., а також поліпшення цих результатів при застосуванні бевацизумабу стали обґрунтуванням ідеї комбінації мішеневих препаратів різного механізму дії разом з оптимальною ХТ. Цьому було присвячено дослідження PACCE (Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation), у якому в первинних хворих на метастатичний КРР застосовували комбінації на основі оксаліплатину або іринотекану та бевацизумаб ± панітумумаб. З’ясувалося, що в групі без панітумумабу (бевацизумаб і ХТ на основі оксаліплатину) медіана часу до прогресування хвороби була дещо кращою — 11,6 проти 9,6 міс. Відмічали навіть тенденцію до погіршення загальної виживаності у випадку комбінації двох МкАТ — 24,5 проти 19,4 міс. Частіше відмічали випадки токсичності 3–4 ступеня — 60% (з панітумумабом) проти 38% (без нього). Тому зроблено висновок про недопустимість застосування одночасно бевацизумабу та панітумумабу при КРР [16]. Слід зазначити, однак, що цитоване дослідження не дає відповіді на досить важливе з клінічної точки зору питання: яка комбінація ефективніша — ХТ + бевацизумаб чи ХТ + панітумумаб? Відповідь зможе

дати дослідження ІІ фази PEAK (Panitumumab Plus mFOLFOX6 vs Bevacizumab Plus mFOLFOX6 for First Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Subjects With Wild-Type KRAS Tumors) [17]. За даними дослі- дження PRECEPT (Panitumumab regimen evaluation

що також було передумовою тенденції до поліпшення загальної виживаності. На відміну від дослідження PRIME, панітумумаб разом з FOLFIRI не мав негативного впливу на показники лікування при мутованому KRAS [21].

in colorectal cancer to estimate primary response

to treatment) комбінація панітумумабу з FOLFIRI виправдала очікування щодо ефективності в групі хворих, які в 1-й лінії отримували комбінацію бевацизумабу і FOLFOX [18].

Панітумумаб відносно добре переноситься хворими. Однак нерідко надокучливою є шкірна токсичність. Дослідження STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol With Panitumumab) було проспективно присвячено саме цій проблемі. З’ясувалося, що профілактичне лікування упродовж перших 6 тиж ХТ призводить до значного зниження частоти

30 Токсичність 0–1

image

Токсичність 2–4

25

20

15

10

5

0

БРВ, ДТ БРВ, МТ ЗВ, ДТ ЗВ, МТ

виражених шкірних реакцій — 29 проти 62% у групі хворих, яким таке лікування застосовували лише після розвитку таких реакцій [19].

Клінічне вивчення ефективності панітумумабу активно продовжується. На конференції ASCO в червні 2010 р. повідомляли результати кількох десятків досліджень на цю тему. Зупинимось лише на кількох з них. Дуже важливим з клінічної точки зору є дослідження PRIME (Panitumumab Randomized Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy). Це перше проспективне дослідження, метою якого було підтвердження ролі немутованого статусу KRAS щодо ефективності МкАТ (раніше (дослідження CRYSTAL, OPUS, PACCE) докази отримували на ретроспективному матеріалі). З’ясовано, що панітумумаб суттєво поліпшує медіану часу до прогресування хвороби, коли застосовується в 1-й лінії ХТ у хворих з немутованим KRAS разом з режимом FOLFOX — 9,6 проти 8 міс (р = 0,02). Це транслюється в тенденцію до поліпшення загальної виживаності — 23,9 проти 19,7 міс (р = 0,07). Натомість у групі з мутованим KRAS відмі- чається суттєве зменшення показника виживаності до прогресування хвороби при застосуванні панітумумабу разом з FOLFOX — 7,3 проти 8,8 міс (р = 0,02) і тенденція до скорочення загальної виживаності — 15,5 проти 19,3 міс (р = 0,07). Механізм цього негативного ефекту поки невідомий. Ще один важливий для практикуючих онкологів висновок з цього дослі- дження — у хворих з вираженою шкірною токсичністю панітумумабу (ступені 2–4) показники безрецидивної і загальної виживаності були суттєво кращими, ніж при незначній токсичності (ступені 0–1), причому незалежно від наявності мутації гена KRAS (рис. 9) [20]. За результатами великого дослідження Amgen 20050181 (понад 1000 хворих, у тому числі з кількох онкологічних установ України) доведено аналогічні результати для 2-ї лінії терапії — панітумумаб суттє- во поліпшує медіану часу до прогресування хвороби (рис. 10), коли застосовується разом з FOLFIRI у хворих з «диким» типом KRAS після невдачі лікування комбінацією FOLFOX (5,9 проти 3,9 міс, р = 0,004),

Рис. 9. Виживаність при лікуванні панітумумабом і шкірна токсичність [20]. БРВ – безрецидивна виживаність, ЗВ – загальна виживаність, ДТ – немутований («дикий») тип KRAS, МТ – мутований тип KRAS

image

1

Ймовірність протікання без прогресування хвороби

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Місяці

Рис. 10. Друга лінія терапії при КРР: медіана часу до прогресування хвороби при немутованому типі KRAS [21]

Цікавим для клініцистів є питання щодо порівняння ефективності панітумумабу та цетуксимабу (разом з ХТ). Це має за мету вирішити дослідження ASPECCT (A Study of Panitumumab Efficacy and Safety Compared to Cetuximab in Subjects With KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer), яке стартувало навесні 2010 р. У дослідженні SPIRITT (Second- Line Panitumumab Irinotecan Treatment Trial) — панітумумаб разом з FOLFIRI порівнюють з комбінацією бевацизумабу і FOLFIRI після невдачі комбінації ХТ на основі оксаліплатину і бевацизумабу [22]. У дослідженні PANERB (Panitumumab after cetuximab (Erbitux) based regimen failure) доведено, що панітумумаб є корисним для близько 75% хворих, у яких розвинулося прогресування при лі- куванні цетуксимабом [23].

Відносно нова проблема поставлена на порядок

денний у дослідженні FOxTROT (Fluropyrimidine, Oxaliplatin & Targeted Receptor pre-Operative Therapy for Colon Cancer) — комбінація ХТ та МкАТ для неоад’ювантної терапії при РОК [24]. Було з’ясовано, що для ефективності панітумумабу (за деякими даними, і цетуксимабу) необхідний дикий тип не лише KRAS, але й BRAF [25].

Таким чином, на прикладі панітумумабу можна чітко прослідкувати багато тенденцій медикаментозного лікування при КРР. Ще двадцять років для лікування цього захворювання застосовували лише фторпіримідини, які дали можливість досягнути медіани виживаності при метастатичних процесах близько 12 міс, що удвічі перевищило показники симптоматичної терапії. Від середини 1990-х рр. і дотепер цей показник підвищився ще удвічі, що було досягнуто завдяки застосуванню 2 нових цитостатиків і 3 тарґетних засобів. Панітумумаб відкрив новий етап в лікуванні КРР — стала можлива медикаментозна терапія 3-ї лінії, досягнуто поліпшення результатів лікування 1-ї та 2-ї лінії. Уточнюються показання до застосування панітумумабу, зокрема, на основі молекулярнобіологічних досліджень (визначення стану генів KRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN та ін.) (рис. 11) [26]. Хоча

недавні результати заперечують роль деяких МкАТ (бевацизумабу та цетуксимабу) в ад’ювантній терапії КРР, не виключено, що буде виділено групи хворих, у яких таке лікування буде ефективним. Є підстави передбачати, що у найближчий час клініцисти отри-

(FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: re- sults from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539–44.

  1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Cartwright Be- vacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for meta- static colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335–42.

  2. Van Cutsem E, Lang I, D’haens G, et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clin- ical outcome in patients with mCRC receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 6): 17.

  3. Schuch G, Staroslawska E, Nowacki M, et al. Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) in the first-line treat- ment of mCRC: OPUS, a phase II study. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 7): 18.

  4. Yang XD, Jia XC, Corvalan JR, et al. Development of ABX- EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38 (1): 17–23.

  5. Cartenì G, Fiorentino R, Vecchione L, et al. Panitumum- ab a novel drug in cancer treatment. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 6): 16–21.

  6. Berlin J, Neubauer M, Swanson P, et al. Panitumum- ab antitumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing 10% epidermal growth factor recep- tor (EGFR). Presented at: 2006 ASCO Ann Meet, Atlanta, GA,

    мають додаткові докази, що свідчитимуть про ефек-

    June 2 — June 6, 2006. Abs 3548.

  7. Hecht JR, Mitchell E, Baranda J, et

al. Panitumumab an-

image

тивність панітумумабу не лише у хворих на КРР, але й при інших типах пухлин.

Рис. 11. Схема взаємодії цетуксимабу та панітумумабу з EGFR і опосередкованими сигнальними шляхами в клітині [26]

ЛІТЕРАТУРА

  1. Рак в Україні, 2007–2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцерреєстру України. Київ, 2009; 10: 105 с.

  2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2009. Cancer J Clin 2009; 59: 225–49.

  3. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genet- ic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Int Med 1990; 113: 779–88.

  4. Lindblom A. Different mechanisms in the tumorigenesis of prox- imal and distal colon cancers. Curr Opin Oncol 2001; 13: 63–9.

  5. Hoda D, Simon GR, Garrett CR. Targeting colorectal can- cer with anti-epidermal growth factor receptor antibodies: focus on panitumumab. Ther Clin Risk Manag 2008; 4(6): 1221–7.

  6. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizum- ab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin

titumor activity in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing low (1–9%) or negative (1%) levels of epider- mal growth factor receptor (EGFR). Presented at: 2006 ASCO Ann Meet, Atlanta, GA, June 2 — June 6, 2006. Abs 3547.

  1. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care com- pared with best supportive care alone in patients with chemother- apy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658–64.

  2. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic col- orectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626–34.

  3. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab com- pared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (5): 672–80 (PACCE).

  4. Schwartzberg LS, Wagner VJ. PEAK: A randomized phase II study to compare the efficacy of panitumumab plus mFOL- FOX6 to bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients (pts) with previously untreated, unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing wild-type KRAS. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS189.

  5. Cohn AL, Smith DA, Neubauer MA, et al. Panitumum- ab (pmab) regimen evaluation in colorectal cancer to estimate pri- mary response to treatment (PRECEPT): Effect of KRAS muta- tion status on second-line treatment (tx) with pmab and FOLFIRI. Presented at: 2008 ASCO Ann Meet, Chicago, IL, May 30–June 3, 2008. Abs 4127.

  6. Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B, et al. Skin toxic- ity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emp- tive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (8): 1351–7.

  7. Siena S, Tabernero J, Cunningham D, et al. Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic col- orectal cancer (mCRC): PRIME trial analysis by epidermal growth factor receptor (EGFR) tumor staining. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs 3566.

  8. Peeters M, Cervantes-Ruiperez A, Strickland A, et al. Ran- domized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI

    versus FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis by tu- mor epidermal growth factor receptor (EGFR) staining. Present- ed at: 2010 ASCO Ann Meet,Chicago, June 3 — June 7, 2010.

    Abs 3565.

  9. Cohn AL, Krishnan K, Hecht JR. SPIRITT: A multicenter, open-label, randomized, phase II clinical trial evaluating safety and efficacy of FOLFIRI with either panitumumab or bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with wild-type KRAS tumors. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS195.

  10. Metges J, Raoul J, Achour N, et al. PANERB study: Pa- nitumumab after cetuximab-based regimen failure. Present- ed at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs e14000.

  11. Gray RG, Morton D, Brown G, et al., on behalf of the FOx- TROT Collaborative Group. FOxTROT: Randomized phase II study of neoadjuvant chemotherapy with or without an anti-EGFR monoclonal antibody for locally advanced, operable colon cancer. Presented at: 2010 ASCO Ann Meet, Chicago, June 3 — June 7, 2010. Abs TPS192.

  12. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in met- astatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5705–12.

  13. Bardelli A, Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin On- col 2010; 28 (7): 1254–61.


Без коментарів » Додати коментар