ОСОБЕННОСТИ СООТНОШЕНИЯ КЛЕТОК, ОТНОСЯЩИХСЯ К ВРОЖДЕННОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ У БОЛЬНЫХ С АДЕНОМАМИ ГИПОФИЗА

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-22-1-2020-g.8753

Гипофиз — эндокринная железа, которая в составе гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (HPA) регулирует множество физиологических функций организма (включая репродуктивную), метаболизм, ответ на стрессорные воздействия. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) содержит 5 типов клеток (соматотрофные, тиреотрофные, лактотрофные, кортикотрофные, гонадотрофные), которые секретируют соматотропный (STH), тирео­тропный (TSH), адренокортикотропный (ACTH), фолликулостимулирующий (FSH), лютеинизирующий (LH) гормоны, пролактин (PRL) [1].

Аденома гипофиза (АГ) — типичная медленно прогрессирующая внутримозговая эндокринная опухоль. В разных популяциях АГ отмечаются в 78–94 случаях на 100 000 населения [2]. Эти новообразования клинически манифестируют за счет опухолевой массы, вызывающей головную боль и соответствующие симптомы (в зависимости от особенностей продукции гормонов). Секретирующие аденомы могут проявляться акромегалией и синдромом Кушинга. Лечение включает трансфеноидальную резекцию, фармакотерапию (соматостатином или аналогом дофамина) и лучевую терапию [1].

Патогенетические механизмы клинического течения АГ целесообразно рассматривать с позиции нейроиммуноэндокринных взаимодействий. Рецепторы практически ко всем гормонам HPA, к рилизинг-факторам гипоталамуса, катехоламинам, а также кортикостероидам, экспрессированы практически на всех клетках как врожденного, так и адаптивного иммунитета, участвуют в регуляции воспаления, оказывая про- или противовоспалительное действие. Такое представительство определяет роль нейроиммунноэндокринной системы в поддержании гомеостаза организма [2–6]. Идентичность аминокислотных мотивов обеспечивает гармоничное взаимодействие гормонов, нейропептидов, лимфокинов [8].

Структура и происхождение различных гормонов HPA определяет особенности их взаимодействия с клетками и секреторными факторами иммунной системы. Например, АCTH, меланинстимулирующий гормон (MSH), липотропин и β-эндорфин (группа гормонов, синтезирующихся из общего белка-­предшественника) обладают сходными механизмами противовоспалительного действия [3].

К группе пептидных гормонов относят также STH, PRL, хорионический соматомамотропин (СHS). Гомология аминокислотных последовательностей STH и СHS составляет 85%, STH и PRL — 35%. Эти гормоны могут оказывать как про-, так и противовоспалительное действие (в зависимости от их концентрации в плазме крови), влияя на клетки иммунной системы и продукцию лимфокинов. У больных активной формой акромегалии при повышении секреции STH изменялся субпопуляционный состав лимфоцитов (Лф), увеличивалась Т-клеточная активность, подавлялась дифференцировка В-Лф в плазмоциты. Длительная гиперсекреция STH и инсулинрегулирующего фактора (IRF-1) индуцировала гипоплазию тимуса, вызывала снижение численности В-Лф, тимоцитов, подавляла функции иммунной системы, ингибировала хемотаксическую активность нейтрофильных гранулоцитов (Нф) и макрофагов. STH/IRF-1 контролируют тимо- и лимфопоэз; отмечен возрастающий онкологический риск в условиях их хронической гиперсекреции [7]. В то же время другими исследованиями отмечено положительное действие STH на иммунную систему: STH и PRL подавляли вызванный стрессом негативный эффект глюкокортикоидов; инъекции STH экспериментальным животным повышали содержание В-Лф в селезенке и улучшали тимическую функцию [8]. PRL участвует в пролиферации, дифференцировке и выживании иммунокомпетентных клеток, может активировать реакции врожденного и адаптивного иммунитета, способствует созреванию тимоцитов (CD4-CD8- → CD4+CD8+) и экспрессии рецептора IL-2. Воздействие PRL на иммунную систему зависит от его концентрации в крови: > 100 нг/мл — иммунная система инактивирована, 20–40 нг/мл — активирована. В то же время гиперпролактонемия активирует провоспалительный тип продукции лимфокинов и IFN-α [9].

К гликопротеиновым гормонам гипофиза и плаценты относят TSH, LH, FSH, хорионический гонадотропин (ChG). Эта группа обладает преимущественно противовоспалительным действием. В частности, добавление TSH в культуру эндотелиальных клеток снижало содержание воспалительных лимфокинов TNF-α и IL-6, но усиливало адгезию лейкоцитов к васкулярным клеткам [10].

Реакция организма на стрессорные воздействия проявляется активацией НРА, включающей повышение продукции глюкокортикоидов (ГК), адреналина, норадреналина [11]. ГК кортизол угнетает фагоцитарную активность Нф и макрофагов, подав­ляет активность Т- и В-Лф, тормозит их созревания и дифференцировку, снижает секрецию провоспалительных цитокинов, повышает синтез Т3, Т4 и синтез STH [12]. Кортикостероиды способствуют миграции макрофагов в культуре, ингибируют тромбоцитозависимый фактор, экспрессированный на эндотелии сосудов. Дексаметазон индуцирует макрофаги к продукции белков экстрацеллюлярного матрикса [13]. С другой стороны, макрофагальные факторы повышают продукцию ГК через активацию HPA оси. Этот эффект контролирует баланс между нейроэндокринными стимулами, функциями макрофагов и активацией реакций врожденного и адаптивного иммунитета [13–15].

Таким образом, гормоны НРА, а также медиаторы нервной системы (в частности нейротрансмиттеры) участвуют в поддержании гомеостаза организма, модулируют реакции воспаления и иммунного ответа [16]. Направленность действия гормонов НРА на клетки врожденного и адаптивного иммунитета, в определенной степени, отражается в соотношении содержания таких клеток (Нф/Лф) в периферической крови (ПК). Ранее нами изучено и про­анализировано изменение соотношения вышеназванных клеток в ПК больных опухолями головного мозга в зависимости от их гистогенетического происхождения, гистоструктуры, степени злокачественности [17], однако больные с АГ не обследовались.

Цель данной работы — изучить содержание и особенности соотношения клеток ПК (тромбоцитов (Тр), лейкоцитов (Л), Нф, Лф) у больных с АГ по сравнению с пациентами с менингиомами и глио­бластомами в дооперационный (д/о), послеоперационный (п/о) периоды, а также при продолженном росте опухоли (ПР).

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучены и проанализированы показатели ПК 112 пациентов (в возрасте 32–67 лет), обследованных и получивших лечение в ДУ «Институт нейрохирургии им. А.П. Ромоданова». От всех пациентов было получено информированное согласие на использование их биологических материалов и данных в научных целях. АГ диагностированы у 19, глио­бластомы — у 40, менингиомы — у 25 пациентов; в группу сравнения вошли 28 больных с неонкологическими заболеваниями центральной нервной системы.

Среди больных с АГ было 12 женщин и 7 мужчин. У 17 больных были выявлены хромофобные АГ; у 6 — секретирующие АГ (5 — секретирующие STH, 1 — PRL). У 2 больных имел место апоплексический синдром. У 2 больных АГ сопровождалась акромегалией, у 8 — нарушениями функции щитовидной железы (у 5 — узловой зоб, у 3 — гипотиреоз).

Определение показателей ПК проводили на автоматическом гематологическом анализаторе MINDRAY BC 3000 plus (Китай, метрологическая проверка в 2017 г.). В ПК определяли абсолютное содержание Тр, Л, Нф и Лф, а также относительное содержание Нф и Лф; соотношение абсолютных количеств Тр/Лф и Тр/Нф; соотношение относительных количеств Нф/Лф.

Математическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ «Statistica 6,0». Достоверность отличий оценивали на основании критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что содержание Тр в ПК у больных опухолями головного мозга в д/о и п/о периоды не имело статистически существенных различий в зависимости от гистоструктуры новообразования и не отличалось от значения этого показателя в группе сравнения. При ПР АГ и менингиом отмечали достоверное снижение (р < 0,05) содержания Тр при сопоставлении с группой сравнения и с данными пациентов с аналогичными опухолями в д/о период (табл. 1).

¹p < 0,05 при сопоставлении с группой сравнения.
²p < 0,05 при сопоставлении показателей больных опухолями различной гистоструктуры при аналогичных клинических стадиях.

У больных с АГ абсолютное количество Л, Нф и Лф на всех клинических стадиях не отличалось от значения соответствующих показателей в группе сравнения. У больных с менингиомой существенно превышали показатели группы сравнения абсолютное количество Л (в д/о и п/о периоды), Нф (в п/о период) и Лф (в д/о период). У больных с глиобластомой достоверно большими, чем в группе сравнения, были количества Л (все проанализированные клинические стадии) и Нф (д/о и п/о периоды); достоверные изменения абсолютного содержания Лф не выявлены. Содержание Л и Нф в ПК больных менингиомами (п/о период) и больных глиобластомами (д/о и п/о периоды) статистически существенно превышало показатели аналогичных клинических стадий у больных с АГ. Абсолютное количество Лф (при сравнении п/о периодов) у больных с глиобластомами было достоверно меньшим, чем у больных АГ (см. табл. 1).

Процентное содержание Лф в ПК больных АГ не отличалось достоверно от показателя группы сравнения и было выше, чем у больных с менингиомами (p < 0,05 для п/о периода) и глиобластомами (p < 0,05 для всех исследованных клинических стадий). Следует отметить, что относительное содержание Лф в д/о было наиболее низким у больных с глиобластомами (по сравнению с больными с менингиомами и АГ). Относительное количество Нф у больных АГ не имело статистически существенных отличий от показателей группы сравнения и групп больных менингиомами (д/о, ПР), но было существенно меньшим, чем у больных менингиомами (п/о) и глиобластомами (д/о, п/о). Показатели больных с глиобластомами превышали таковые в группе сравнения и в аналогичных по стадии подгруппах больных с АГ (см. табл. 1).

Примечательно, что уровень воспалительных реакций (показатель Нф/Лф) у больных с АГ в д/о и п/о периоды не отличался от группы сравнения и был достоверно ниже, чем у больных с глио­бластомами в аналогичных клинических стадиях. При ПР АГ соотношение Нф/Лф было достоверно меньшим, чем в группе сравнения, что связано с увеличением процентного содержания Лф у больных с АГ, отражающим, видимо, активацию реакций адаптивного иммунитета при прогрессировании опухолевого процесса. При продолженном росте менингиом отмечена аналогичная тенденция: соотношение Нф/Лф было достоверно ниже, чем в группе сравнения (табл. 2). Подобное сходство может в определенной мере отражать закономерность, что при ПР доброкачественных опухолей головного мозга активируется адаптивный иммунитет. В то же время соотношение Нф/Лф у больных с глиобластомами (всех исследованных стадий), превышало показатель в группе сравнения и у больных с АГ, что совпадает с полученными ранее данными [17] и подтверждает мнение об активации воспалительных реакций в течение всего процесса развития глиобластом.

¹p < 0,05 при сопоставлении с группой сравнения.
²p < 0,05 при сопоставлении показателей больных с АГ и опухолями иной гистоструктуры при аналогичных клинических стадиях.

Соотношение Тр/Нф при АГ имело тенденцию к повышению в д/о период и при ПР опухоли, что в определенной степени отражает снижение роли воспалительных реакций на данных клинических стадиях опухолевого процесса. По сравнению с группой АГ и контрольной этот показатель имел тенденцию к снижению при менингиомах и ПР глио­бластом, был достоверно снижен в д/о и п/о периоды последних, что косвенно отражает активацию реакций врожденного иммунитета.

Значение показателя Тр/Лф у больных с АГ и менингиомами (особенно в подгруппах ПР) было ниже, чем в группе сравнения, а у больных с глио­бластомами на всех клинических стадиях превышало контрольное значение и показатели больных с АГ и менингиомами (см. табл. 2). Отметим, что снижение соотношения Тр/Лф характерно для доброкачественных опухолей с более низкой степенью анаплазии [17].

Таким образом, при АГ отмечены признаки активации адаптивного иммунитета — повышение абсолютного и относительного содержания Лф на всех клинических стадиях, достоверное снижение соотношений Нф/Лф и Тр/Лф при ПР опухоли, которое может быть связано с индукцией полипептидом аденогипофиза PACAP-38 Тh2 клеточного иммунного ответа [18]. Полученные данные принципиально совпадают с результатами исследования [19]. Из 1440 пациентов с АГ инфильтрирующие опухоль лимфоциты выявлены у 43 (3,0%), антитела против клеток АГ определяли у 5,1% больных. Уровень антител к клеткам АГ в сыворотке крови может колебаться от 0 до 30%. Инфильтрируют АГ Т-Лф (CD3⁺) и B-Лф (CD20⁺), макрофаги (CD68⁺). IgG4 плазматические клетки ассоциированы с гипофизитом, что может отражать активацию адаптивного иммунного ответа и при воспалении в ткани АГ. Первичный гипофизит гистологически подразделяется на 4 типа: лимфоцитарный, гранулоцитарный, ксантоматозный, некротический [20].

При дифференцированном раке щитовидной железы также отмечено снижение индекса Нф/Лф, которое ассоциировалось с большей продолжительностью жизни больных. При злокачественных опухолях щитовидной железы индекс Нф/Лф возрастал [21]. Хроническая лимфоидная инфильтрация при папиллярном раке щитовидной железы, осложненном тиреоидитом Хашимото, улучшала клинический прогноз [22].

Имеется гармонический баланс между активностью эндокринных желез, состоянием эндокринной и нервной систем, функциональным ответом клеток тканей-мишеней. Различные гормоны обладают как активирующим, так и ингибирующим действием на реакции врожденного и адаптивного иммунитета. Отмечена общая тенденция: высокие концентрации гормона в ПК подавляют функции иммунокомпетентных клеток, низкие — стимулируют [9].

Повышение содержания Нф, как правило, отражает в определенной степени интенсивность воспалительных реакций, увеличение содержания Лф — активацию системы адаптивного иммунитета. Соотношение Нф/Лф — итоговый показатель действия гормонов (продуцируемых как железами эндокринной системы, так и диффузными клетками), лимфокинов и цитокинов (эпителиальных и миелоидных) на ткани-мишени, в том числе клетки иммунной системы [13, 15, 16, 18, 23–25].

ВЫВОДЫ

1. При АГ на всех клинических стадиях заболевания (особенно при ПР), а также при ПР менингиом активированы реакции адаптивного иммунного ответа.

2. При глиобластомах на всех клинических стадиях заболевания (особенно при ПР) активированы реакции системы врожденного иммунитета.

3. Соотношение Нф/Лф отражает активность систем врожденного и адаптивного иммунитета, а также баланс и направленность действия гормонов HPA c провоспалительной и противовоспалительной активностью на иммунную систему конкретного больного.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

• 1. Andela CD, Lobatto DJ, Pereira AM, et al. How non-functioning pituitary adenomas can affect health-related quality of life: a conceptual model and literature review. Pituitary 2018; 21 (2): 208–16.
• 2. Lupi I, Manetti L, Caturegli P, et al. Tumor infiltrating lymphocytes but not serum pituitary antibodies are associated with poor clinical outcome after surgery in patients with pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (1): 289–96.
• 3. Smith EM. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Brain Behav Immun 2008; 22 (1): 3–14.
• 4. Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev 2018; 98 (1): 477–504.
• 5. Kriy J. Biochimie: etudes medicates et biologues. Moscow: Medicina, 1979. 510 р. (in Russian)
• 6. Polyakova V, Kvetnoy IM, Anderson G, et al. Reciprocal interactions of mitochondria and the neuroimmunoendocrine system in neurodegenerative disorders: an important role for melatonin regulation. Front Physiol 2018; 9: doi: 10.3389/fphys.2018.00199.
• 7. Dogadin SA, Dudina MA,Savchenko VA. Intercommunication of somatotropic function of hypophysis and immune system. Their role is in development of neoplasis. Problems of endocrinol 2013; 1: 30–4. (in Russian)
• 8. Bodart G, Farhat K,Renard-Charlet C, et al. The Severe deficiency of the somatotrope GH-releasing hormone/growth hormone/insulin-like growth factor 1 axis of ghrh−/− mice is associated with an important splenic atrophy and relative B lymphopenia Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: doi: 10.3389/fendo.2018.00296
• 9. Borba VV, Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Prolactin and autoimmunity. Front Immunol 2018; 12 (9): doi: 10.3389/fimmu.2018.00073.
• 10. Milani AT, Khadem-Ansari MH, Rasmi Y. Effects of thyroid-stimulating hormone on adhesion molecules and pro-inflammatory cytokines secretion in human umbilical vein endothelial cells. Res Pharm Sci 2018; 13 (6): 546–56.
• 11. Harle G, Kaminski S, Dubayle D, et al. Murine splenic B cells express corticotropin-releasing hormone receptor 2 that affect their viability during a stress response. Sci Rep 2018; 8: 143.
• 12. Laakko T, Fraker P. Rapid changes in the lymphopoietic and granulopoietic compartments of the marrow caused by stress levels of corticosterone Immunology. 2002; 105 (1):111–119. doi: 10.1046/j.1365-2567.2002.01346.x
• 13. Jurberg AD, Cotta-de-Almeida V, Temerozo JR, et al. Neuroendocrine control of macrophage development and function. Front Immunol 2018; 9: 1440.
• 14. Pozzo ED, Giacomelli Ch, Cavallini Ch, et al. Cytokine secretion responsiveness of lymphomonocytes following cortisol cell exposure: sex differences. PLoS One 2018; 13 (7): e0200924.
• 15. Busillo JM, Cidlowski JA. The five Rs of glucocorticoid action during inflammation: ready, reinforce, repress, resolve, and restore. Trends Endocrinol Metab 2013; 24 (3): 109–19.
• 16. Quatrini L, Vivier E, Ugolini S. Neuroendocrine regulation of innate lymphoid cells. Immunol Rev 2018; 286 (1): 120–36.
• 17. Gnedkova IA, Lisyaniy NI, Shmeleva AA, et al. Ratio of innate and adaptive immunity cells in peripheral blood in patients with brain tumors. Oncology 2018; 20 (1): 28–33 (in Russian).
• 18. Starr CG, Maderdrut JL, He J, et al. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is a potent broad-spectrum antimicrobial peptide: structure-activity relationships. Peptides. 2018; 104: 35–40.
• 19. Heshmati HM, Kujas M, Casanova S, et al. Prevalence of lymphocytic infiltrate in 1400 pituitary adenomas. Endocr J 1998; 45 (3): 357–61.
• 20. Cakir E, Bayindir C, Sabanci PA, et al. Pituitary macroadenoma with persisting dense lymphocytic infiltration in a young male patient. Clin Neuropathol 2011; 30 (6): 318–23.
• 21. Lee F, Yang P-S, Chien M-N, et al. An Increased neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts incomplete response to therapy in differentiated thyroid cancer. Int J Med Sci 2018; 15 (14): 1757–63.
• 22. Borowczyk M, Janicki A, Dworacki G, et al. Decreased staging of differentiated thyroid cancer in patients with chronic lymphocytic thyroiditis. J Endocrinol Invest 2019; 42 (1): 45–52.
• 23. Denef C. Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk. J Neuroendocrinol 2008; 20 (1): 1–70.
• 24. Kasica-Jarosz N, Podlasz P, Kaleczyc J. Pituitary adenylate cyclase–activating polypeptide (PACAP-38) plays an inhibitory role against inflammation induced by chemical damage to zebrafish hair cells. PLoS One 2018; 13 (6): e0198180.
• 25. Godoy LD, Rossignoli MT, Delfino-Pereira P, et al. A comprehensive overview on stress neurobiology: basic concepts and clinical implications. Front Behav Neurosci 2018; 12: 127.

Адрес для переписки:
Гнедкова И.А.
ДУ «Институт нейрохирургии
им. А.П. Ромоданова»
04050, Киев, ул. Майбороды, 32
E-mail: irinagned53@ukr.net

Получено: 20.05.2020