НОВЫЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ НОРМАЛЬНЫХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ КРОВЕТВОРНЫХ И ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК (ПО МАТЕРИАЛАМ МЕЖДУНАРОДНЫХ РАБОЧИХ СОВЕЩАНИЙ HLDA9 И HLDA10)

Фильченков А.А., Глузман Д.Ф., Ивановская Т.С.

Разработка способа получения моноклональных антител (МкАт) привела к настоящей революции в иммунологии и многих областях биологии и медицины. Развитие гибридомной технологии способствовало получению в широких масштабах высокочувствительных реагентов, взаимодействующих с уникальной специфичностью с определенными эпитопами антигенов поверхностных мембран лейкоцитов и клеток других тканей и органов. Одновременно возникла проблема, обусловленная тем, что многие МкАт, полученные в разных лабораториях и распознающие одни и те же молекулы, имели различные наименования. Решению указанной проблемы способствовало создание классификации (номенклатуры) антигенов лейкоцитов человека, выявляемых МкАт со сходной специфичностью, которая была принята Международным союзом иммунологических обществ и одобрена Всемирной организацией здравоохранения. Обзор посвящен систематизации существующей информации о 27 дифференцировочных антигенах лейкоцитов человека, вошедших в кластеры дифференцировки (claster of differentiation — CD), которые были зарегистрированы на IX и X Международных рабочих совещаниях (2010 и 2014 г.). Представлены сведения о генах, кодирующих молекулы CD, их семействах, хромосомной локализации и экспрессии мРНК в клетках органов и тканей. Приведены данные о молекулярной массе белковых молекул CD, их тканевой специфичности и субклеточной локализации, функциях различных антигенов и механизмах их реализации. Особое внимание уделено анализу возможного использования новых молекул CD в онкогематологии в качестве гистогенетических маркеров, факторов прогноза и мишеней для терапевтического воздействия. Проанализированные в статье сведения углубляют современные представления о механизмах развития опухолей кроветворной и лимфоидной ткани и могут способствовать усовершенствованию методов дифференциальной диагностики, мониторинга и терапии различных форм гемобластозов.


DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7326

КЛАССИФИКАЦИИ АНТИГЕНОВ ЛЕЙКОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА: КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Разработка лауреатами Нобелевской премии G. Kohler и C. Milstein (1975) способа получения моноклональных антител (МкАт) привела к настоящей революции в иммунологии и многих областях биологии и медицины. Развитие гибридомной технологии способствовало получению в широких масш­табах высокочувствительных реагентов, взаимодействующих с высокой специфичностью с антигенами поверхностных мембран лейкоцитов и клеток других тканей и органов. Одновременно возникла проблема, обусловленная тем, что многие МкАт, полученные в разных лабораториях и распознающие одни и те же молекулы, стали получать различные наименования.

Первая попытка разработать принципы классификации антигенов лейкоцитов человека, выявляемых МкАт со сходной специфичностью, была предпринята на I Международном рабочем совещании по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека (human leucocyte differentiation antigens — HLDA) в Париже в 1982 г. [1]. Исследования, выполненные 55 коллективами ученых из 14 стран по единому заранее разработанному протоколу, позволили объединить изученные к тому времени антигены с учетом их специфичности в 15 групп, или кластеров, обозначенных буквами CD (claster of differentiation). В последующие годы указанная номенклатура была принята научным сообществом, признана Международным союзом иммунологических обществ и одобрена Всемирной организацией здравоохранения.

В настоящее время рабочие совещания HLDA проводятся неправительственной организацией Human Cell Differentiation Molecules (HCDM) со штаб-квартирой в Барселоне (Испания) под эгидой комитетов Международного союза иммунологических обществ и Всемирной организации здравоохранения по номенклатуре и стандартизации. Одной из ключевых миссий HCDM является проведение широкомасштабных оценок структуры, функции и распределения антигенов поверхностных мембран лейкоцитов человека и других молекул клеток иммунной системы [2]. Кроме того, по решению Совета HCDM был расширен круг исследований с возможностью анализа антигенов не только лейкоцитов, но и стромальных и иных клеток, имеющих отношение к иммунной системе. Предполагается также, помимо поверхностных антигенов, охарактеризовать и внутриклеточные молекулы, принимающие участие в передаче регуляторных сигналов.

На последующих международных рабочих совещаниях и конференциях, в которых принимали участие и украинские ученые, работали секции, посвященные исследованию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и кроветворных клеток-предшественников, тромбоцитов, дендритных и эндотелиальных клеток с использованием МкАт, полученных в лабораториях разных стран. Для характеристики молекул CD, используемых в качестве маркеров при выделении и идентификации различных популяций и субпопуляций лейкоцитов в норме, при разных заболеваниях и особенно при иммунофенотипировании и диагностике различных форм опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, широко применяются методы проточной цитометрии, иммуногистохимии, иммуноцитохимии и иммунобиохимии (иммунопреципитация, иммуноблоттинг). Для значительной части антигенов, вошедших в CD, методами генной инженерии были клонированы гены, получены трансфектанты. Поэтому в настоящее время наименования CD существуют в контексте согласованной номенклатуры названий генов.

На проведенных до настоящего времени 11 Международных рабочих совещаниях HLDA (табл. 1) были представлены более чем 400 молекул в составе 371 CD [3–16]. Краткое изложение данных, касающихся антигенов лейкоцитов и других клеток кроветворной и лимфоидной ткани, было приведено нами ранее [17, 18].

НОВЫЕ МАРКЕРЫ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ И ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК

В данном сообщении мы остановимся на антигенах, представленных на IX и X Международных рабочих совещаниях HLDA, которые ранее в обобщенном виде в отечественных изданиях не публиковались.

Таблица 1. Международные рабочие совещания HLDA
№ п/пМесто проведенияГод проведенияОхарактеризованные антигены
I (HLDA1)Париж (Франция)1982CD1–CDw15
II (HLDA2)Бостон (США)1984CD16–CDw26
III (HLDA3)Оксфорд (Великобритания)1986CD27–CD45
IV (HLDA4)Вена (Австрия)1989CD46–CDw78
V (HLDA5)Бостон (США)1993CD79–CD130
VI (HLDA6)Кобэ (Япония)1996CD131–CD166
VII (HLDA7)Харрогейт (Великобритания)2000CD167–CD247
VIII (HLDA8)Аделаида (Австралия)2004CD248–CD339
HCDM*Квебек (Канада)2006CD340–CD350
IX (HLDA9)Барселона (Испания)2010CD351–CD364
X (HLDA10)Воллонгонг (Австралия)2014CD365–CD371

*Первое рабочее совещание по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека, проведенное организацией Human Cell Differentiation Molecules.

В работе IX Международного рабочего совещания HLDA, которое состоялось в мае 2010 г. в Барселоне, приняли участие более 200 экспертов из Великобритании, Венгрии, Германии, Израиля, Испании, Италии, Канады, Китая, Мексики, Норвегии, Польши, Российской Федерации, Словакии, США, Украины, Франции, Чешской Республики, Швеции и Японии. После тестирования панели МкАт было идентифицировано 20 новых CD, преимущественно экспрессирующихся на плазмоцитоидных дендритных клетках, В-лимфоцитах и плазматических клетках [13–15]. В табл. 2–4 приведена информация о генах, кодирующих новые CD, тканевой специфичности, субклеточной локализации, а также функциональных особенностях молекул, отнесенных к новым CD. Следующее (и пока последнее) X Международное рабочее совещание HLDA прошло в декабре 2014 г. в Воллонгонге при участии Австралийского общества иммунологов. Его итогом стало пополнение группы идентифицированных ранее антигенов лейкоцитов человека семью новыми CD [16, 21] (см. табл. 2–4).

Таблица 2. Новые молекулы CD, зарегистрированные на Международных рабочих совещаниях HLDA9 и HLDA10: кодирующие гены, их локализация на хромосомах и тканевая экспрессия
Молекула CDСинонимыГенID генаСемейство геновХромосомная локализация генаЭкспрессия гена в клетках органов и тканей*
IX Международное рабочее совещание
CD210IL-10R-α, HIL-10R, IL-10R1IL10RA3587Семейство рецепторов цитокинов11q23.3Селезенка, костный мозг, ряд других органов и тканей
CD215IL-15R-αIL15RA3601Семейство рецепторов цитокинов10p15.1Желчный пузырь, легкое, ряд других органов и тканей
CD270TNFRSF14, LIGHT-R, HVEM, HVEA, TR2, ATARTNFRSF148764Надсемейство рецепторов фактора некроза опухолей1p36.32Селезенка, двенадцатиперстная кишка, ряд других органов и тканей
CD307aFCRL1, IFGP1, IRTA5FCRL1115350Надсемейство иммуноглобулинов1q23.1Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD307bFCRL2, IFGP4, IRTA4, SPAP1, SPAP1A, SPAP1B, SPAP1CFCRL279368Надсемейство иммуноглобулинов1q23.1Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD307cFCRL3, IFGP3, IRTA3, SPAP2FCRL3115352Надсемейство иммуноглобулинов1q23.1Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD307dFCRL4, IGFP2, IRTA1FCRL483417Надсемейство иммуноглобулинов1q23.1Лимфатические узлы, червеобразный отросток, ряд других органов и тканей
CD307eFCRL5, FCRH5, IRTA2, BXMAS1, CD307, PRO820FCRL583416Надсемейство иммуноглобулинов1q23.1Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD351FCAMR, FCA/MR, FKSG87FCAMR83953Надсемейство иммуноглобулинов1q32.1Почка, лимфатические узлы, ряд других органов и тканей
CD352SLAMF6, KALI, NTBA, KALIb, Ly108, SF2000SLAMF6114836Надсемейство иммуноглобулинов1q23.2-q23.3Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD353SLAMF8, BLAME, SBBI42SLAMF856833Надсемейство иммуноглобулинов1q23.2Червеобразный отросток, лимфатические узлы, ряд других органов и тканей
CD354TREM1TREM154210Надсемейство иммуноглобулинов6p21.1Костный мозг, червеобразный отрос­ток, ряд других органов и тканей
CD355CRTAMCRTAM56253Надсемейство иммуноглобулинов11q24.1Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD357TNFRSF18, GITR, GITR-D, AITRTNFRSF188784Надсемейство рецепторов фактора некроза опухолей1p36.33Кожа, червеобразный отросток, ряд других органов и тканей
CD358TNFRSF21, DR6, BM-018TNFRSF2127242Надсемейство рецепторов фактора некроза опухолей6p12.3Мочевой пузырь, жировая ткань, ряд других тканей и органов
CD360IL-21R, NILR, IMD56IL21R50615Семейство рецепторов цитокинов16p12.1Лимфатические узлы, червеобразный отросток, ряд других органов и тканей
CD361EVI2B, EVDB, D17S376EVI2B2124Семейство сайта интеграции 2 экотропного вируса (EVI2)17q11.2Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD362SDC2, SYND2, HSPG, HSPG1SDC26383Протеогликаны семейства синдеканов8q22.1Щитовидная железа, печень, ряд других органов и тканей
CD363SIPR1, EDG1, S1P1, ECGF1, EDG-1, CHEDG1, D1S3362S1PR11901Надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белком1p21.2Жировая ткань, легкое, ряд других органов и тканей
CD364Ингибитор пептидазы-16, CRIPS9, PSPBP, MSMBBPPI16221476Надсемейство богатых цистеином секреторных белков6p21.2Мочевой пузырь, сердце, ряд других органов и тканей
X Международное рабочее совещание
CD365TIM1, TIM, KIM1, HAVCR, TIMD1HAVCR126762Надсемейство иммуноглобулинов5q33.3Почка, толстая кишка, ряд других органов и тканей
CD366TIM3, KIM-3, TIMD3, HAVCR-2HAVCR284868Надсемейство иммуноглобулинов5q33.3Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD367CLEC4A, DCIR, CLECSF6, LLIR, DDB27, HDCGC13PCLEC4A50856Семейство лектинов типа C12p13.31Червеобразный отросток, костный мозг, ряд других органов и тканей
CD368CLEC4D, CLECSF8, CLEC-6, MCL, MPCL, Dectin-3CLEC4D338339Семейство лектинов типа C12p13.31Костный мозг, червеобразный отрос­ток, ряд других органов и тканей
CD369CLEC7A, CLECSF12, DECTIN1, BGR, CANDF4, SCARE2CLEC7A64581Семейство лектинов типа C12p13.2Червеобразный отросток, костный мозг, ряд других органов и тканей
CD370CLEC9A, DNGR1,
DNGR-1, UNQ9341
CLEC9A283420Семейство лектинов типа C12p13.2Лимфатические узлы, селезенка, ряд других органов и тканей
CD371CLEC12A, DCAL-2, CLL1, CLL-1, MICLCLEC12A160364Семейство лектинов типа C12p13.31Костный мозг, червеобразный отрос­ток, ряд других органов и тканей

*Указаны только органы и ткани с наибольшими уровнями экспрессии мРНК [19].

Таблица 3. Новые молекулы CD, зарегистрированные на IX и X Международных рабочих совещаниях HLDA9 и HLDA10: код и молекулярная масса белка, тканевая специфичность и локализация в клетках
Молекула CDКод белкаМол. масса, Кд*Тканевая специфичность и субклеточная локализация
IX Международное рабочее совещание
CD210Q1365163,0В клетках селезенки и тимуса; высокое содержание в моноцитах периферической крови, В-лимфоцитах, больших гранулосодержащих лимфоцитах и Т-клетках
CD215Q1326128,2В большинстве тканей — в цитоплазме клеток и на клеточной мембране
CD270Q9295630,4В цитоплазме клеток и на клеточной мембране; уровень экспрессии в ряде тканей варьирует
CD307aQ96LA646,9В цитоплазме клеток иммунной системы и лимфоидной ткани
CD307bQ96LA555,5В клетках селезенки и лимфатических узлов; высокое содержание в CD19+-клетках и в клетках мантийной зоны миндалин
CD307cQ96P3181,9В цитоплазме субпопуляций клеток иммунной системы
CD307dQ96PJ557,2В цитоплазме клеток и на клеточной мембране субпопуляций клеток лимфоидной ткани
CD307eQ96RD9106,4В иммунобластах, В-клетках маргинальной зоны, центроцитах зародышевых центров миндалин и клетках внутри­эпителиальных и интерфолликулярных зон миндалин; во многих линиях лимфомных клеток и при волосатоклеточном лейкозе; экспрессируется в зрелых В-клетках и В-клетках памяти; уровень CD307e снижен в клетках зародышевых центров лимфоидных фолликулов
CD351Q8WWV629,9На мембране клеток почечных канальцев и в клетках зародышевых центров лимфоидной ткани
CD352Q96DU337,3В цитоплазме лимфоидных клеток органов лимфопоэза и желудочно-кишечного тракта; на поверхности покоящихся и активированных ЕКК**, Т- и В-лимфоцитов; экспрессия белка на поверхностных мембранах Т-клеток увеличивается у больных системной красной волчанкой
CD353Q9P0V831,7В цитоплазме клеток иммунной системы
CD354Q9NP9926,4В некоторых тканях в цитоплазме клеток и на клеточной мембране; высокое содержание в миелоидных клетках
CD355O9572744,6В NKT-клетках и CD8+-лимфоцитах; в клетках селезенки, тимуса, тонкой кишки, лейкоцитах периферической крови и нейронах Пуркинье коры мозжечка; низкое содержание в клетках яичка, яичников, толстой кишки, легкого и в клетках лимфоидной ткани
CD357Q9Y5U526,0В цитоплазме клеток эндотелия сосудов и клеток иммунной системы
CD358O7550971,8В некоторых тканях в цитоплазме клеток; наиболее выраженная экспрессия в клетках ЦНС
CD360Q9HBE559,1Наиболее выраженная экспрессия в цитоплазме клеток лимфоидной ткани
CD361P3491048,7В некоторых тканях в цитоплазме клеток; наиболее выраженная экспрессия в клетках лимфоидной ткани и нейронах
CD362P3474122,2В большинстве тканей в цитоплазме клеток
CD363P2145342,8В большинстве тканей в цитоплазме клеток и на клеточной мембране; выраженная экспрессия в эндотелиальных клетках, фибробластах и нейронах
CD364Q6UXB849,5В предстательной железе, мочевом пузыре и яичке выявляют во внеклеточном пространстве; в некоторых тканях, включая сетчатку глаза, в цитоплазме клеток и на клеточной мембране
X Международное рабочее совещание
CD365Q96D4239,2В цитоплазме и на клеточной мембране большей части клеток железистого эпителия; в активированных
CD4+-Т-лимфоцитах при развитии реакций с их участием
CD366Q8TDQ033,4В цитоплазме субпопуляций клеток лимфоидной ткани; в Т-хелперах 1-го типа (Th1), в регуляторных Т-клетках после стимуляции TCR, в дендритных клетках и ЕКК
CD367Q9UMR727,5В клетках лимфоидной ткани; в антигенпрезентирующих дендритных клетках, моноцитах, макрофагах, В-лимфоцитах и клетках Лангерганса
CD368Q8WXI824,7В цитоплазме клеток иммунной системы; слабо экспрессируется в лейкоцитах периферической крови, костном мозге и селезенке; экспрессия ограничена в основном моноцитами и макрофагами
CD369Q9BXN222,6Высокая экспрессия на клеточной мембране лейкоцитов и дендритных клеток периферической крови
CD370Q6UXN827,3На клеточной мембране BDCA31+ дендритных клеток и на небольшой субпопуляции CD14+CD16 моноцитов периферической крови
CD371Q5QGZ930,8В цитоплазме клеток костного мозга, селезенки и клеток, участвующих в развитии воспалительных реакций в различных тканях; экспрессируется на ЛСК и бластах при ОМЛ и не определяется на нормальных ГСК и кроветворных клетках-предшественниках

*Информация о молекулярной массе изоформ CD215, CD307b, CD307c, CD352, CD353, CD354, CD355, CD357, CD365, CD366, CD367, CD368, CD369 и CD371 представлена на сайте www.proteinatlas.org.

**Сокращения: ГСК — гемопоэтические стволовые клетки; ЕКК — естественные клетки-киллеры; ЛСК — лейкемические стволовые клетки; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ЦНС — центральная нервная система; BDCA31 — blood dendritic cell antigen 31; NKT cells — natural killer T cells; TCR — T-cell receptor.

Таблица 4. Функциональные особенности новых молекул CD, зарегистрированных на HLDA9 и HLDA10
Моле­кула CDФункции и механизмы их реализации*
IX Международное рабочее совещание
CD210Высокоаффинный рецептор интерлейкина-10 со структурой, подобной рецепторам интерферона; опосредует иммуносупрессивное действие интерлейкина-10, в том числе через ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов; способствует выживанию миелоидных клеток-предшественников через сигнальный путь субстрат-2 рецептора инсулина/PI-3-киназа/AKT1**; активация CD210 приводит к фосфорилированию киназ JAK1 и TYK2 по остаткам тирозина
CD215Высокоаффинный рецептор интерлейкина-15; подобно рецептору интерлейкина-2 имеет субъединицы IL-2R-β и IL-2R-γ, а также субъединицу IL-15R-α, что обеспечивает схожесть биологической активности интерлейкина-15 и интерлейкина-2 (хотя между физиологическими эффектами этих цитокинов существуют определенные различия); в отличие от IL-2RA, IL-15RA может связываться с высокой аффинностью с интерлейкином-15 без участия других субъединиц; усиливает пролиферацию клеток и экспрессию антиапоптотических белков BCL2L1/BCL-XL и BCL2; в передаче регуляторного сигнала от рецептора интерлейкина-15 участвует нерецепторная тирозинкиназа SYK; экспрессия различных изоформ рецептора интерлейкина-15 может препятствовать передаче регуляторных сигналов (интерлейкин-15 не связывается с изоформами 5, 6, 7 и 8 рецептора интерлейкина-15)
CD270Участвует в передаче регуляторных сигналов, активирующих процесс воспаления и ингибирующих Т-клеточный иммунный ответ; является рецептором для TNFSF14/LIGHT и TNFSF1/лимфотоксин-альфа; участвует в активации лимфоцитов; играет важную роль в инфицировании вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, поскольку, действуя как рецептор для этих вирусов, способствует их проникновению в активированные Т-клетки
CD307aАктивирующий корецептор на В-лимфоцитах; принимает участие в активации и дифференцировке B-клеток
CD307bИграет регуляторную роль в развитии нормальных и неопластических В-лимфоцитов; может быть маркером прогноза у больных хроническим лимфолейкозом; описано несколько альтернативных сплайс-вариантов мРНК, но их биологическая активность пока не определена
CD307cСпособствует индуцированной лигандами TLR9 пролиферации, активации и выживанию B-клеток, но ингибирует выработку антител и подавляет дифференцировку плазматических клеток; после стимуляции в B-клетках рецептора TLR9 усиливает активацию сигнальных путей NF-κB и MAPK; ингибирует передачу регуляторных сигналов от BCR, возможно, путем связывания с фосфатазами, содержащими SH2-домен; ингибирует фосфорилирование остатков тирозина в клеточных белках, мобилизацию кальция и гибель клеток, вызванную передачей сигналов от BCR; регуляторные Т-клетки, экспрессирующие CD307c, имеют фенотип клеток памяти, слабо реагируют на антигенную стимуляцию в присутствии интерлейкина-2 и обладают пониженной способностью подавлять пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов
CD307dИнгибирует передачу регуляторных сигналов от BCR; участвует в реализации B-клеточного иммунного ответа, включая функционирование B-клеток памяти; хромосомные аберрации в области, кодирующей ген FCRL4, связывают с развитием неходжкинской лимфомы и множественной миеломы
CD307eУчаствует в дифференцировке B-клеток в периферических лимфоидных органах и может быть одним из маркеров созревания B-лимфоцитов; проявляет иммунорегуляторную роль в отношении В-клеток маргинальной зоны; ген FCRL5 вовлечен в механизмы лимфомогенеза
CD351Рецептор для Fc-фрагмента IgA и IgM; с высокой степенью аффинности связывается с IgA и IgM, что способствует их эндоцитозу; может участвовать в IgA- и IgM-опосредуемом иммунном ответе на бактериальные агенты
CD352Относится к семейству рецепторов SLAM; характерной особенностью является гомофильное связывание, то есть взаимодействие с такими же рецепторами на другой клетке, что обеспечивает активацию широкого спектра иммунокомпетентных клеток и координацию взаимодействия врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы; активность рецептора контролируется наличием или отсутствием цитоплазматических адапторных белков SH2D1A/SAP и/или SH2D1B/EAT-2; CD352 действует как корецептор в процессе активации ЕКК, инициирует цитолитическую активность только в тех ЕКК, на поверхностных мембранах которых определяется высокая плотность рецепторов, отвечающих за их цитотоксичность; в ЕКК передача регуляторных сигналов от рецептора CD352 зависит от фосфорилирования сигнальной молекулы VAV1; способствует дифференцировке Т-лимфоцитов в Т-хелперы с фенотипом Th17, что ведет к усилению секреции интерлейкина-17 и требует участия SH2D1A; совместно с SLAMF1 и CD84 участвует в негативной регуляции гуморального иммунного ответа; при отсутствии белка SH2D1A/SAP может передавать негативные сигналы CD4+ Т-клеткам и NKT-клеткам; участвует в негативной регуляции образования зародышевых центров лимфоидных фолликулов путем ингибирования адгезии Т- и В-клеток; участвует в поддержании B-клеточной толерантности в зародышевых центрах и в предотвращении аутоиммунных реакций; опосредует негативные регуляторные сигналы в ЕКК при лимфопролиферативных процессах, сцепленных с X-хромосомой
CD353Относится к семейству CD2-белков клеточной поверхности, которые участвуют в активации лимфоцитов; играет роль в В-линейной коммитации лимфоидных клеток и/или регуляции передачи сигналов от BCR
CD354Усиливает опосредуемые нейтрофилами и моноцитами воспалительные реакции, вызванные бактериальными и грибковыми инфекциями, стимулируя выделение провоспалительных хемокинов и цитокинов, а также увеличивая экспрессию активационных маркеров на поверхностных мембранах клеток; является ключевым медиатором септического шока
CD355Взаимодействие CD355 с молекулой адгезии CADM1 способствует усилению цитотоксичности ЕКК и секреции интерферона-γ CD8+ Т-клетками in vitro, а также опосредованному ЕКК отторжению экспрессирующих CADM3 опухолей in vivo
CD357Рецептор цитокина TNFSF18; участвует во взаимодействиях между активированными Т-лимфоцитами и эндотелиальными клетками, а также в регуляции гибели клеток, опосредованной TCR; активирует фактор транскрипции NF-κB с участием адапторного белка TRAF2 и киназы NIK; экспрессия CD357 повышается при активации Т-клеток; играет ключевую роль в поддержании доминантной толерантности иммунной системы, обеспечиваемой CD25+CD4+ Т-клетками; исследования с нокаутными мышами показали участие этого рецептора в регуляции CD3-опосредуемой активации Т-клеток и их апоптозе; играет роль в развитии иммунного ответа против опухолевых клеток и инфекционных агентов; участвует в патогенезе аутоиммунных и воспалительных заболеваний
CD358Активирует фактор транскрипции NF-κB и киназу MAPK8; индуцирует апоптоз клеток после взаимодействия с адапторным белком TRADD и формирование сигнального комплекса DISC; может также инициировать апоптоз через образование димеров BAX и высвобождение цитохрома С из митохондрий в цитоплазму; играет роль в апоптозе нейронов, включая их гибель в ответ на амилоидные пептиды, образовавшиеся из АРР; в частности, связывание N-концевого фрагмента АРР (N-APP) с CD358 приводит к активации каспаз и дегенерации нейронов (через каспазу-3) и аксонов (через каспазу-6); негативно регулирует выживание, созревание олигодендроцитов и миелинизацию нервных волокон; играет роль в сигнальных каскадах, запускаемых стимуляцией ТCR, в адаптивном иммунном ответе и в регуляции дифференцировки и пролиферации Т-клеток; негативно регулирует ответы Т-клеток и высвобождение лимфоцитами Th2-типа интерлейкинов-4, -5, -10, -13 и интерферона-γ; негативно регулирует выработку IgG и IgM; может ингибировать активацию киназы MAPK8 в ответ на стимуляцию Т-клеток; исследования с нокаутными мышами показали, что этот рецептор участвует в активации Т-хелперов и развитии воспалительных процессов
CD360Рецептор интерлейкина-21; опосредует регуляторные сигналы, которые важны для регуляции пролиферации и дифференцировки Т-клеток, В-клеток и ЕКК; внутриклеточный сигналинг интерлейкина-21 включает участие киназ JAK1/3 и активаторов транскрипции STAT1/3; результаты исследований с нокаутными мышами позволяют предположить роль этого белка в регуляции продукции иммуноглобулинов
CD361Необходим для дифференцировки клеток гранулоцитарного ряда; участвует в контроле клеточного цикла и обеспечивает выживаемость гемопоэтических клеток-предшественников
CD362Представляет собой протеогликан, содержащий гепарансульфат; участвует в регуляции морфогенеза дендритных клеток; функционирует как интегральный мембранный белок и участвует в регуляции пролиферации и миграции клеток, а также их взаимодействий с белками внеклеточного матрикса; изменения экспрессии CD362 характерны для различных типов опухолевых клеток; необходим для интернализации белка tat ВИЧ-1
CD363Высокоаффинный и высокоспецифичный рецептор липидного медиатора сфингозин-1-фосфата. Регулирует дифференцировку эндотелиальных клеток; активация этого рецептора способствует межклеточной адгезии; передача регуляторных сигналов от CD363 приводит к активации киназ RAC1, SRC, PTK2 и MAPK; играет важную роль в миграции клеток, вероятно, благодаря своему участию в реорганизации цитоскелета и образовании ламеллоподий в ответ на стимулы, которые увеличивают активность киназы SPHK1; необходим для нормального хемотаксиса клеток в направлении сфингозин-1-фосфата; необходим для нормальной закладки сердца в эмбриогенезе и нормального морфогенеза сердца; играет важную роль в регуляции ангиогенеза и созревания эндотелиальных клеток; ингибирует ангиогенез в случаях чрезмерного образования кровеносных сосудов; необходим для нормального выхода из вилочковой железы в кровоток и периферические лимфоидные органы зрелых Т-клеток; играет роль в миграции клеток-предшественников остеокластов, регуляции минерализации костей и поддержании гомеостаза костной ткани; играет роль в ответе эндотелиальных клеток легкого на окисленные фосфохолины
CD364Ингибирует рост кардиомиоцитов; накапливается в сыворотке крови больных раком предстательной железы и может служить маркером эффективности лечения после проведенной простатэктомии
X Международное рабочее совещание
CD365Играет роль в онтогенезе Т-хелперов и патогенезе астмы и других аллергических заболеваний; рецептор для белка TIMD4, который способствует поглощению апоптотических клеток и принимает участие в регуляции пролиферации Т-клеток и передачи регуляторных сигналов от рецепторов семейства TNFR; участвует в патогенезе заболеваний почек; внеклеточная часть CD365 может отделяться и обнаруживается в моче, где содержание этого фрагмента CD365 коррелирует с экспрессией CD365 в эпителии почек; может выполнять роль рецептора вируса гепатита А, вируса Эбола, вируса Марбург и вируса лихорадки Денге посредством связывания со свободными остатками фосфатидилсерина на поверхности мембраны вириона
CD366Модулирует реакции врожденного иммунитета и адаптивные иммунные реакции; чаще всего проявляет ингибиторную активность; регулирует активацию макрофагов; ингибирует ауто- и аллоиммунные процессы, опосредованные Th1, и способствует толерантности иммунной системы; ослабляет TCR-индуцированную передачу регуляторных сигналов в CD8+-клетках путем блокирования активности промоторов генов NFKB1 и NFAT, что приводит к прекращению продукции интерлейкина-2; этот эффект опосредуется связыванием CD366 с киназой LCK, что приводит к ослаблению фосфорилирования субъединиц TCR; с другой стороны, показано, что CD366 активирует инициированную TCR передачу сигналов в Т-лимфоцитах с участием белков ZAP70, LCP2, LCK и FYN; при экспрессии на регуляторных Т-клетках CD366 способен подавлять иммунный ответ Th17-клеток; усиливает ответ CD8+ Т-лимфоцитов на острую инфекцию Listeria monocytogenes; может распознавать фосфатидилсерин на апоптотических клетках, что приводит к их фагоцитозу; опосредует поглощение апоптотических клеток дендритными клетками; при экспрессии на дендритных клетках позитивно влияет на врожденный иммунитет и синергично с TLR усиливает секрецию TNF-α; при экспрессии на ЕКК действует как корецептор, усиливающий выработку интерферона-γ; является негативным регулятором функций ЕКК при эндотоксическом шоке, вызванном липополисахаридом; может участвовать в процессе истощения популяции Т-лимфоцитов при хронических вирусных инфекциях (ВИЧ, вирус гепатита С)
CD367Участвует в регуляции иммунореактивности; после связывания антигена CD367 интернализуется посредством клатрин-зависимого эндоцитоза и делает антиген доступным для презентации, что приводит к перекрестному представлению CD8+ Т-клеток; такое перекрестное праймирование усиливается агонистами TLR7 и TLR8, что приводит к экспансии CD8+ T-клеток, повышенной продукции интерферона-γ, TNF-α и снижению уровней интерлейкинов-4, -5 и -13. В плазмоцитоидных дендритных клетках ингибирует опосредованную TLR9 выработку интерферона-α и TNF-α; может участвовать в ингибировании опосредованной BCR мобилизации кальция и фосфорилировании белков по остатку тирозина; участвует во взаимодействии ВИЧ-1 с дендритными клетками; повышает уровень связывания ВИЧ-1 с клетками, что способствует более эффективному проникновению вируса внутрь клеток и развитию вирусной инфекции; действие CD367 реализуется с участием фосфатаз PTPN6 и PTPN11, а также киназ SYK, SRC и MAPK1/3
CD368Участвует в реализации функций врожденного иммунитета путем распознавания ассоциированных с патогеном молекул (PAMPs); взаимодействует с адаптерным белком FCER1G, что приводит к образованию сигнального комплекса в миелоидных клетках; связывание микобактериального корд-фактора (трегалоза-6,6′-димиколат) с этим рецепторным комплексом приводит к фосфорилированию FCER1G, что вызывает активацию тирозинкиназы SYK, регулятора апоптоза CARD9 и фактора транскрипции NF-κB, способствуя созреванию антигенпрезентирующих клеток и антигенспецифическому примированию «наивных» Т-лимфоцитов; функционирует также как фактор эндоцитоза; может участвовать в захвате антигена в очаге инфекции с последующим его процессингом и презентацией Т-клеткам
CD369Является лектином, который функционирует в качестве рецептора бета-1,3/1,6-глюканов — компонентов клеточной стенки патогенных бактерий и грибов; необходим для опосредованной TLR2 реакции воспаления и активации фактора транскрипции NF-κB; усиливает выработку цитокинов макрофагами и дендритными клетками; опосредует фагоцитоз Candida albicans; играет роль в активации Т-лимфоцитов и стимулирует их пролиферацию
CD370Функционирует в качестве рецептора эндоцитоза на небольшой субпопуляции миелоидных клеток, специализирующихся на поглощении и переработке материала погибших клеток; распознает фибриллярную форму актина в ассоциации с особыми актинсвязывающими доменами белков цитоскелета, включая спектрин, который становится доступным как антиген при повреждении клеточных мембран; зависимым от тирозинкиназы SYK способом опосредует перекрестное представление антигенов, ассоциированных с погибших клетками
CD371Выступает в качестве негативного регулятора функций гранулоцитов и моноцитов; модулирует внутриклеточные каскады регуляторных сигналов чаще всего путем фосфорилирования MAP-киназ по остаткам тирозина

*Приведены адаптированные данные [20].

**Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЕКК — естественные клетки-киллеры; AKT1 — AKT serine/threonine kinase 1; APP — amyloid precursor protein; BAX — BCL2 associated X, apoptosis regulator; BCL2 — B-cell CLL/lymphoma 2; BCL2L1 – BCL2 like 1; BCR — B-cell receptor; CADM1/3 – cell adhesion molecule 1/3; CARD9 — caspase recruitment domain family member 9; DISC — death-inducing signaling complex; FCER1G — Fc fragment of IgE receptor Ig; FCRL – Fc receptor like; JAK – Janus kinase; LCP2 – lymphocyte cytosolic protein 2; MAPK — mitogen-activated protein kinase; NF-κB — nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NKT cells — natural killer T cells; PAMPs — pathogen-associated molecular patterns; PTK2 – protein tyrosine kinase 2; PTPN — protein tyrosine phosphatase, non-receptor type; RAC1 – Rac family small GTPase 1; SH2D1A/B – SH2 domain containing 1A/B; SLAM — signaling lymphocyte activation molecule; SLAMF1 — signaling lymphocytic activation molecule family member 1; SPHK1 — sphingosine kinase 1; STAT – signal transducer and activator of transcription; SYK – spleen associated tyrosine kinase; TCR — T-cell receptor; TIMD4 – T cell immunoglobulin and mucin domain containing 4; TLR — Toll-like receptor; TNF — tumor necrosis factor; TNFR — TNF receptor; TNFSF1/14/18 — TNF superfamily member 1/14/18; TRADD – TNFRSF1A associated via death domain; TRAF2 – TNF receptor associated factor 2; TYK2 – tyrosine kinase 2; VAV1 – vav guanine nucleotide exchange factor 1; ZAP70 – zeta chain of T cell receptor associated protein kinase 70.

Ценность приводимых материалов для иммунологов, онкологов и онкогематологов, по нашему мнению, состоит в том, что они проливают свет на вопросы экспрессии антигенов на разных стадиях дифференцировки и активации иммунокомпетентных и кроветворных клеток различных линий, их взаимодействия с клетками и внеклеточными структурами микроокружения, служат иммунофенотипическими маркерами неопластических клеток при различных формах лейкозов, лимфом и солидных новообразований. Антигены клеточной поверхности неопластических клеток все шире используются в качестве мишеней при индивидуализированной иммунотерапии больных онкологического профиля.

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗУЧЕННЫХ БИОМАРКЕРОВ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ

Позволим себе привести избранные данные лишь некоторых исследований, касающиеся наибольшего прогресса в изучении и диагностике опухолей кроветворной и лимфоидной ткани с использованием новых дифференцировочных антигенов лейкоцитов. Более подробному освещению результатов многочисленных исследований, проведенных в последние годы, может быть посвящен специальный обзор.

Широкое применение в изучении стадий дифференцировки различных субпопуляций В-клеток, характеристике плазматических клеток, плазмоцитоидных дендритных клеток и типировании лимфоидных новообразований нашли МкАт к новым В-клеточным антигенам [13, 14, 22–24].

Впервые была установлена корреляция между экспрессией антигенов CD210 (IL-10R1) и CD215 (IL-15Rα) в лейкемических клетках детей с острым лимфобластным лейкозом и продолжительностью бессобытийной выживаемости [25], выявлена важная роль IL-10R1 в развитии диффузных В-крупноклеточных лимфом (ДВКЛ) [26]. Иммуногистохимический анализ с использованием МкАт к CD270 (TNFRSF14) и другим молекулам клеточной поверхности широко используется в дифференциальной диагностике опухолей и заболеваний, сопровождающихся реактивной гиперплазией лимфоидной ткани [27]. Показана прямая связь сниженной экспрессии CD270 с патобиологией лимфомы Ходж­кина [28]. Высокий уровень экспрессии CD270 ассоциируется с более длительной безрецидивной выживаемостью больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) [29]. МкАт к CD270 наряду с другими В-клеточными антигенами все шире применяются с целью установления возможности прогрессирования заболевания и более раннего назначения терапии у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) [30].

Более высокие уровни экспрессии CD307a, b, c, e (FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL5) определяются у больных ХЛЛ с наличием мутаций гена IGHV [31]. Антиген CD307e, определяющийся на поверхностных мембранах клеток при ХЛЛ, лимфоме из клеток мантии и при множественной миеломе (ММ), может быть использован в качестве мишени для таргетной терапии [32–35]. Специфической мишенью для терапевтического воздействия могут быть также молекулы CD307c, определяемые на CD4+ Т-лимфоцитах при синдроме Сéзари [36, 37]. Прогностическое значение экспрессии антигенов CD307b и CD307c установлено при ХЛЛ, лимфоме из клеток маргинальной зоны, ДВКЛ [38, 39], а CD307a — при ХЛЛ, волосатоклеточном лейкозе и фолликулярной лимфоме (ФЛ) [40].

Получение МкАт к CD352 (NTBA, SF2000) позволило дать более полную характеристику антигенов поверхностных мембран плазматических клеток в эру разработки новых препаратов для лечения ММ [15]. Изменения экспрессии CD352 отмечаются при большинстве форм лейкозов. Установление прямой корреляционной связи между уровнем экспрессии NTBA и чувствительностью лейкемических клеток к лизису позволило получить важнейшую информацию для проведения иммунотерапии с использованием естественных клеток-киллеров. Передача регуляторных сигналов через молекулу SF2000, контролируемую SLAM-ассоциированным белком SAP, является важным компонентом в патогенезе Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома [41]. Безусловно, важными являются новые данные об участии CD353 (SLAMF8) в SAP-зависимой и SAP-независимой регуляции развития NKT-клеток [42].

В экспериментах in vitro было показано, что нарушения регуляции гена TREM1 (который кодирует CD354) в условиях действия на ДНК ГСК митомицина D стимулируют экспансию предлейкемических стволовых клеток [43]. Изучена также экспрессия CD354 на разных стадиях дифференцировки миелоидных клеток при ОМЛ [44]. Получены новые данные о роли CD357 (GITR) в патогенезе и прогрессировании ММ [45]. Гиперэкспрессия GITR в клоне патологических клеток ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и более низким уровнем выживаемости больных. При изучении CD360 (IL-21R) было показано, что гиперэкспрессия данного рецептора на поверхностной мембране CD14+ моноцитов костного мозга сопровождается увеличением количества остеокластов у больных ММ [46]. Путем связывания с CD360 интерлейкин-21 индуцирует активацию в опухолевых клетках различных JAK/STAT-регулируемых сигнальных каскадов, что может приводить к стимуляции их пролиферативной активности или апоптотической гибели [47]. Установлено, что экзогенный интерлейкин-21 способен индуцировать апоптоз при В-клеточных неходжкинских лимфомах и активирует эффекторные клетки иммунной системы [48]. Однако следует считаться с тем, что попытки подобного воздействия при других формах лимфоидных новообразований (лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта спорадического типа, ММ) приводили к стимуляции пролиферативной активности неопластических клеток. Более агрессивное клиническое течение заболевания отмечено у больных ФЛ с выраженной экспрессией IL-21R на цитоплазматических мембранах опухолевых клеток [49]. В настоящее время вопрос о влиянии уровня экспрессии IL-21R на клиническое течение и прогноз других форм гемобластозов служит предметом активной дискуссии.

Установлено, что трансмембранный гликопротеин CD361, продукт гена EVI2B, экспрессируется уже на поверхностных мембранах гемопоэтических клеток-предшественников, хотя наиболее высокий его уровень отмечается в зрелых гранулоцитах [50]. Как оказалось, для ОМЛ с мутациями гена CEBPA характерно подавление экспрессии CD361. Анализ панели из 64 МкАт против В-клеток, представленных на рабочем совещании HLDA9, позволил выявить экспрессию антигена CD361 на бластных клетках при остром лимфобластном лейкозе [24]. Уровень экспрессии CD361 на бластах больных ОЛЛ оказался несколько ниже по сравнению с CD305, CD229 и CD200. При из­учении клеток крови больных ХЛЛ была показана связь экспрессии гена EVI2B с неблагоприятными с прогностической точки зрения делецией 11q и клиническими стадиями заболевания B и C по классификации J.L. Binet [51].

К числу новых относятся также данные об избирательном снижении экспрессии CD363 (SIP1), ответственного за выход лимфоцитов из тимуса и периферических органов лимфоидной ткани, у больных ХЛЛ при отсутствии мутаций IGHV [52]. Низкий уровень экспрессии SIP1 при ХЛЛ сочетается с аномальным увеличением на клеточной поверхности рецепторов CCR7, регулирующих миграцию лимфоцитов в лимфатические узлы [53]. Наиболее выраженным такое сочетание оказалось у больных ХЛЛ с генерализованной лимфаденопатией. Высокий уровень экспрессии SIP1, а также BCL2 и ICAM1 на опухолевых клетках при Т-лимфобластной неходжкинской лимфоме, как оказалось, блокирует их выход в кровяное русло и препятствует переходу процесса в фазу лейкемизации [54].

При иммуногистохимическом исследовании высокий уровень CD365 (TIM1), который коррелировал с повышенной продукцией интерлейкина-2, выявлен более чем в 50% случаев первичных лимфом головного мозга и только у 20% больных ДВКЛ [55]. По данным этих же авторов, растворимая форма TIM1, определяющаяся в спинномозговой жидкости, может быть использована в качестве биомаркера первичных лимфом центральной нервной системы. Получены новые данные о способности TIM1 блокировать репликацию вируса иммунодефицита человека 1-го типа в CD4+ клетках линии Jurkat (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз) [56].

CD366 (TIM3) экспрессируется на поверхностных мембранах лейкемических стволовых клеток (ЛСК) при большинстве цитологических вариантов ОМЛ и не определяется на нормальных ГСК [57, 58]. В этой связи CD366 может служить потенциальной мишенью при лечении больных ОМЛ, направленном на избирательную элиминацию ЛСК [59]. Заслуживают внимания данные о том, что повышенный уровень CD366 в Т-лимфоцитах периферической крови и антигена CD200 в миелобластах при ОМЛ может играть существенную роль в возникновении данной формы лейкоза, и в будущем определение этих антигенов может служить фактором прогноза и влиять на выбор тактики лечения больных [60].

Экспрессия TIM3 на цитоплазматических мембранах миелоидных лейкемических клеток линии HL60, культивируемых in vitro, ингибируется микро­РНК-498, что сопровождается подавлением пролиферации и индукцией их гибели путем апоптоза [61]. Изучение PD-1hiTIM-3+ Т-клеток позволяет прогнозировать возможный рецидив ОМЛ после трансплантации аллогенных ГСК [62]. Применение терапевтических воздействий с использованием анти-TIM3 МкАт можно рассматривать как новый подход к повышению эффективности иммунотерапии ОМЛ и миелодиспластических синдромов (МДС) [63].

Установлено увеличение содержания TIM3 на CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитах периферической крови больных с ДВКЛ [64]. Показана роль CD366, выявляемого на клетках эндотелия сосудов, в реализации иммунных механизмов, которые лежат в основе инвазии субстратных клеток опухолей лимфоидной ткани [65]. Получены важные данные о повышении экспрессии TIM3 в культивируемых in vitro остеобластах, которые, как известно, подвергаются значительным изменениям при ММ [66]. Изменения уровня экспрессии TIM3 в остеобластах обнаружены также у больных с МДС [67, 68]. Увеличение содержания TIM3+CD8+ T-клеток при МДС сочетается с повышением экспрессии антигена CD95, играющего важную роль в передаче проапоптотического регуляторного сигнала [69]. Антигены TIM3 и TIM4 экспрессируются в клетках опухолей гистиоцитарного происхождения и возникающих из дендритных клеток [70].

Варианты –574GT или +4259TG гена TIM3 являются факторами риска при неходжкинских лимфомах, в том числе ассоциированных с вирусом иммунодефицита человека [71]. Прогностическое значение высокого уровня экспрессии TIM3 на внутриопухолевых Т-клетках, которые имели выраженные функциональные нарушения, установлено также в случае больных ФЛ, получавших интерлейкин-12 [72]. Выявлена зависимость между уровнем экспрессии CD366 (совместно с PD-1) на поверхностных мембранах CD3+ T-лимфоцитов из периферической крови больных с ДВКЛ и эффективностью проводимой химиотерапии [73].

Используя технологию ДНК-микрочипов, в клетках ДВКЛ в числе других генов, имеющих прогностическое значение, был идентифицирован ген CLECSF6 (кодирующий CD367), снижение экспрессии которого является потенциальным маркером прогрессирования опухолевого роста [74]. Уровень антигена CD367 (LLIR) оказался выше в незрелых, чем в зрелых дендритных клетках [75]. При этом экспрессия LLIR в лейкемических клетках становилась более выраженной после индукции их дифференцировки форболовым эфиром PMA. CD369 (CLEC7A) привлекает внимание в качестве потенциальной мишени при лечении больных неходжкинскими лимфомами [76]. Однонуклеотидный полиморфизм rs7309123 гена Dectin-1 (CLEC7A) рассматривается в качестве независимого фактора риска развития инвазивных грибковых заболеваний у больных ОМЛ после проведения курса химиотерапии [77].

CD371 (CLEC12A) сравнительно недавно был идентифицирован как антиген, который экспрессируется на поверхностных мембранах ЛСК и лейкемических бластов [78]. В отличие от CD123 и CD33, он не определяется на нормальных ГСК и крове­творных клетках-предшественниках. С учетом стабильности CD371 в момент установления диагноза, в процессе лечения и при рецидиве он может служить реальным маркером минимальной резидуальной болезни [78]. Высока вероятность использования CD371 в уточненной диагностике ОМЛ у первичных больных и при применении таргетной терапии [79]. L.M. Morsink и соавторы [78] также предполагают прогностическую роль CLEC12A при проведении индукционной химиотерапии и потенциал этого антигена в качестве мишени для иммунотерапии. Конъюгированные с лекарственными препаратами антитела к CD371 (CLL1) проходят клинические исследования у больных ОМЛ [80–82]. Кроме того, предполагается использование CD371 в панели более чем 20 других маркерных антигенов для проведения мониторинга у больных ОМЛ и выявления признаков минимальной резидуальной болезни [83, 84]. По имеющимся данным, выявление клеток-мишеней с двойной экспрессией CLL1+TIM3+ может значительно повысить эффективность химио- и иммунотерапии больных ОМЛ [85–87]. О прогностическом и терапевтическом значении определения на ЛСК таких маркеров, как BMI-1, TIM-3 и CLL-1, свидетельствуют данные и других авторов [88–90]. Аберрантная экспрессия CD371 выявлена на ранних некоммитированных ГСК при МДС с рефрактерной анемией с избытком бластов [91]. Согласно результатам исследований, проведенных M. Toft-Petersen и соавторами [92], более чем у 71% больных МДС возникает из CD34+CD38 ГСК c аберрантной экспрессией CD371 (CLEC12A).

Представленные в настоящей статье данные об антигенах, зарегистрированных на IX и X Международных рабочих совещаниях HLDA, а также масштаб и активность научных исследований в этом направлении в целом вселяют уверенность, что полученные сведения о новых молекулах CD найдут широкое применение в изучении механизмов развития опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, современной диагностике и таргетной терапии различных форм гемобластозов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Leucocyte Typing. Human Leucocyte Differentiation Antigens Detected by Monoclonal Antibodies. Specification — Classification — Nomenclature. Bernard A, Boumsell L, Dausset J, et al(eds). Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1984. 814 p.
  2. Human Cell Differentiation Molecules [homepage on the Internet] 2019 (http://www.HCDM.org).
  3. Leukocyte Typing II, Vol 1. Human T Lymphocytes. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 552 p.
  4. Leukocyte Typing II, Vol 2. Human B Lymphocytes. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 562 p.
  5. Leukocyte Typing II, Vol 3. Human Myeloid and Hematopo­ietic Cells. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 368 p.
  6. Leucocyte Typing III: White Cell Differentiation Antigens. McMichael AJ, Beverley PCL, Cobbold S, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 1987. 1050 p.
  7. Leucocyte Typing IV: White Cell Differentiation Antigens. Knapp W, Dörken B, Gilks WR, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 1989. 1182 p.
  8. Leucocyte Typing V: White Cell Differentiation Antigens, Vol 1. Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al. (eds). Oxford, New York: Oxford University Press, 1995. 1223 p.
  9. Leucocyte Typing V: White Cell Differentiation Antigens, Vol 2. Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al. (eds). Oxford, New York: Oxford University Press, 1995. 2052 p.
  10. Leucocyte Typing VI. Kishimoto T, Kikutani H, von dem Born AEGK, et al. (eds). New York: Garland Publishing, Inc., 1997. 1342 p.
  11. Leucocyte Typing VII. Mason D, Simmons D, Buckley C, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 2002. 945 p.
  12. Zola H, Swart B, Nicholson I, et al. CD molecules 2005: human cell differentiation molecules. Blood 2005; 106 (9): 3123–6.
  13. Cabezón R, Sintes J, Llinàs L, Benitez-Ribas D. Analysis of HLDA9 mAbs on plasmacytoid dendritic cells. Immunol Lett 2011; 134 (2): 167–73.
  14. Matesanz-Isabel J, Sintes J, Llinàs L, et al. New B-cell CD molecules. Immunol Lett 2011; 134 (2): 104–12.
  15. Muccio VE, Saraci E, Gilestro M, et al. Multiple myeloma: New surface antigens for the characterization of plasma cells in the era of novel agents. Cytometry B Clin Cytom 2016; 90 (1): 81–90.
  16. Clark G, Stockinger H, Balderas R, et al. Nomenclature of CD molecules from the Tenth Human Leucocyte Differentiation Antigen Workshop. Clin Transl Immunology 2016; 5 (1): e57.
  17. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Nadgornaya VA, et al. Classification of human leukocyte antigens (CD system). Seminars Hematopathology, Issue 10. Kyiv: DIA, 2003. 40 p. (in Russian).
  18. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Nadgornaya VA, Koval SV. Differentiation molecules of human leukocytes (CD system). Seminars Hematopathology, Issue 15. Kyiv: DIA, 2006. 49 p. (in Russian).
  19. National Center for Biotechnology Information (NCBI) [database on the Internet]. U.S. National Library of Medicine at the National Institutes of Health, 2019 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene).
  20. The UniProt Knowledgebase (UniProtKB) [database on the Internet]. UniProt Consortium, 2019 (https://www.uniprot.org).
  21. Engel P, Boumsell L, Balderas R, et al. CD Nomenclature 2015: Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshops as a driving force in immunology. J Immunol 2015; 195 (10): 4555–63.
  22. Llinàs L1, Lázaro A, de Salort J, et al. Expression profiles of novel cell surface molecules on B-cell subsets and plasma cells as analyzed by flow cytometry. Immunol Lett 2011; 134 (2): 113–21.
  23. Rodríguez-Bayona B, Ramos-Amaya A, Brieva JA. Differential expression of SLAMS and other modulatory molecules by human plasma cells during normal maturation. Immunol Lett 2011; 134 (2): 122–8.
  24. Faure GC, Amsellem S, Arnoulet C, et al.; GEIL workshop. Mutual benefits of B-ALL and HLDA/HCDM HLDA 9th Barcelona 2010. Immunol Lett 2011; 134 (2): 145–9.
  25. Wu S, Gessner R, von Stackelberg A, et al. Cytokine/cytokine receptor gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: correlation of expression and clinical outcome at first disease recurrence. Cancer 2005; 103 (5): 1054–63.
  26. Neven B, Mamessier E, Bruneau J, et al. A Mendelian predisposition to B-cell lymphoma caused by IL-10R deficiency. Blood 2013; 122 (23): 3713–22.
  27. Ramos-Medina R, Montes-Moreno S, Maestre L, et al. Immunohistochemical analysis of HLDA9 Workshop antibodies against cell-surface molecules in reactive and neoplastic lymphoid tissues. Immunol Lett 2011; 134 (2): 150–6.
  28. Salipante SJ, Adey A, Thomas A, et al. Recurrent somatic loss of TNFRSF14 in classical Hodgkin lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2016; 55 (3): 278–87.
  29. Lichtenegger FS, Kondla I, Krempasky M, et al. RNA and protein expression of herpesvirus entry mediator (HVEM) is associated with molecular markers, immunity-related pathways and relapse-free survival of patients with AML. Cancer Immunol Immunother 2015; 64 (12): 1505–15.
  30. Huang PY, Best OG, Almazi JG, et al. Cell surface phenotype profiles distinguish stable and progressive chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2014; 55 (9): 2085–92.
  31. Li FJ, Ding S, Pan J, et al. FCRL2 expression predicts IGHV mutation status and clinical progression in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112 (1): 179–87.
  32. Kazemi T, Asgarian-Omran H, Hojjat-Farsangi M, et al. Fc receptor-like 1-5 molecules are similarly expressed in progressive and indolent clinical subtypes of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Cancer 2008; 123 (9): 2113–9.
  33. Elkins K, Zheng B, Go M, et al. FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2012; 11 (10): 2222–32.
  34. Ikeda JI, Kohara M, Tsuruta Y, et al. Immunohistochemical analysis of the novel marginal zone B-cell marker IRTA1 in malignant lymphoma. Hum Pathol 2017; 59: 70–79.
  35. Falini B, Agostinelli C, Bigerna B, et al. IRTA1 is selectively expressed in nodal and extranodal marginal zone lymphomas. Histopathology 2012; 61 (5): 930–41.
  36. Anzengruber F, Ignatova D, Schlaepfer T, et al. Divergent LAG-3 versus BTLA, TIGIT, and FCRL3 expression in Sézary syndrome. Leuk Lymphoma 2019 (https://doi.org/10.1080/10428194.2018.1564827).
  37. Benoit BM, Jariwala N, O’Connor G, et al. CD164 identifies CD4+ T cells highly expressing genes associated with malignancy in Sézary syndrome: the Sézary signature genes, FCRL3, Tox, and miR-214. Arch Dermatol Res 2017; 309 (1): 11–9.
  38. Fanoni D, Tavecchio S, Recalcati S, et al. New monoclonal antibodies against B-cell antigens: possible new strategies for diagnosis of primary cutaneous B-cell lymphomas. Immunol Lett 2011; 134 (2): 157–60.
  39. Zucchetto A, Cattarossi I, Nanni P, et al. Cluster analysis of immunophenotypic data: the example of chronic lymphocytic leukemia. Immunol Lett 2011; 134 (2): 137–44.
  40. Du X, Nagata S, Ise T, et al. FCRL1 on chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, and B-cell non-Hodgkin lymphoma as a target of immunotoxins. Blood 2008; 111 (1): 338–43.
  41. Pende D, Spaggiari GM, Marcenaro S, et al. Analysis of the receptor-ligand interactions in the natural killer-mediated lysis of freshly isolated myeloid or lymphoblastic leukemias: evidence for the involvement of the Poliovirus receptor (CD155) and Nectin-2 (CD112). Blood 2005; 105 (5): 2066–73.
  42. De Calisto J, Wang N, Wang G, et al. SAP-dependent and -independent regulation of innate T cell development involving SLAMF receptors. Front Immunol 2014; 5: 186.
  43. Du W, Amarachintha S, Wilson A, Pang Q. The immune receptor Trem1 cooperates with diminished DNA damage response to induce preleukemic stem cell expansion. Leukemia 2017; 31 (2): 423–33.
  44. Gingras MC, Lapillonne H, Margolin JF. TREM-1, MDL-1, and DAP12 expression is associated with a mature stage of myeloid development. Mol Immunol 2002; 38 (11): 817–24.
  45. Liu Y, Quang P, Braggio E, et al. Novel tumor suppressor function of glucocorticoid-induced TNF receptor GITR in multiple myeloma. PLoS One 2013; 8 (6): e66982.
  46. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14+CD16+ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica 2017; 102 (4): 773–84.
  47. Ma J, Ma D, Ji C. The role of IL-21 in hematological malignancies. Cytokine 2011; 56 (2): 133–9.
  48. Bhatt S, Parvin S, Zhang Y, et al. Anti-CD20-interleukin-21 fusokine targets malignant B cells via direct apoptosis and NK-cell-dependent cytotoxicity. Blood 2017; 129 (16): 2246–56.
  49. Wood B, Sikdar S, Choi SJ, et al. Abundant expression of interleukin-21 receptor in follicular lymphoma cells is associated with more aggressive disease. Leuk Lymphoma 2013; 54 (6): 1212–20.
  50. Zjablovskaja P, Kardosova M, Danek P, et al. EVI2B is a C/EBPα target gene required for granulocytic differentiation and functionality of hematopoietic progenitors. Cell Death Differ 2017; 24 (4): 705–16.
  51. Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, et al. Distinct gene expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 11q23 deletion. Leukemia 2001; 15 (11): 1721–8.
  52. Capitani N, Patrussi L, Trentin L, et al. S1P1 expression is controlled by the pro-oxidant activity of p66Shc and is impaired in B-CLL patients with unfavorable prognosis. Blood 2012; 120 (22): 4391–9.
  53. Patrussi L, Capitani N, Martini V, et al. Enhanced chemokine receptor recycling and impaired S1P1 expression promote leukemic cell infiltration of lymph nodes in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res 2015; 75 (19): 4153–63.
  54. Feng H, Stachura DL, White RM, et al. T-lymphoblastic lymphoma cells express high levels of BCL2, S1P1, and ICAM1, leading to a blockade of tumor cell intravasation. Cancer Cell 2010; 18 (4): 353–66.
  55. Kishimoto W, Nishikori M, Arima H, et al. Expression of Tim-1 in primary CNS lymphoma. Cancer Med 2016; 5 (11): 3235–45.
  56. Li M, Ablan SD, Miao C, et al. TIM-family proteins inhibit HIV-1 release. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111 (35): E3699–707.
  57. Kikushige Y, Miyamoto T. Identification of TIM-3 as a leukemic stem cell surface molecule in primary acute myeloid leukemia. Oncology 2015; 89 (Suppl 1): 28–32.
  58. Roth CG, Garner K, Eyck ST, et al. TIM3 expression by leukemic and non-leukemic myeloblasts. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (3): 167–72.
  59. Kikushige Y, Miyamoto T. TIM-3 as a novel therapeutic target for eradicating acute myelogenous leukemia stem cells. Int J Hematol 2013; 98 (6): 627–33.
  60. Zahran AM, Mohammed Saleh MF, Sayed MM, et al. Up-regulation of regulatory T cells, CD200 and TIM3 expression in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Cancer Biomark 2018; 22 (3): 587–95.
  61. Moghaddam Y, Andalib A, Mohammad-Ganji M, et al. Eva­luation of the effect of TIM-3 suppression by miR-498 and its effect on apoptosis and proliferation rate of HL-60 cell line. Pathol Res Pract 2018; 214 (9): 1482–8.
  62. Kong Y, Zhang J, Claxton DF, et al. PD-1(hi)TIM-3(+) T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation. Blood Cancer J 2015; 5: e330.
  63. Cheng L, Ruan Z. Tim-3 and Tim-4 as the potential targets for antitumor therapy. Hum Vaccin Immunother 2015; 11 (10): 2458–62.
  64. Xiao T, Zhang L, Chen L, et al. Tim-3 expression is increased on peripheral T cells from diffuse large B cell lymphoma. Tumour Biol 2014; 35 (8): 7951–6.
  65. Huang X, Bai X, Cao Y, et al. Lymphoma endothelium preferentially expresses Tim-3 and facilitates the progression of lymphoma by mediating immune evasion. J Exp Med 2010; 207 (3): 505–20.
  66. Hallett WH, Jing W, Drobyski WR, Johnson BD. Immunosuppressive effects of multiple myeloma are overcome by PD-L1 blockade. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (8): 1133–45.
  67. Gao S, Wang H, Jiang H, et al. Abnormal changes in the quantity and function of osteoblasts cultured in vitro in patients with myelodysplastic syndrome. Oncol Lett 2018; 16 (4): 4384–90.
  68. Garner K, Ten Eyck S, Craig FE, Roth CG. T-cell immunoglobulin mucin-3 is underexpressed on myeloblasts in untreated myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma 2014; 55 (3): 689–91.
  69. Tao J, Li L, Wang Y, et al. Increased TIM3+CD8+T cells in myelodysplastic syndrome patients displayed less perforin and granzyme B secretion and higher CD95 expression. Leuk Res 2016; 51: 49–55.
  70. Dorfman DM, Hornick JL, Shahsafaei A, Freeman GJ. The phosphatidylserine receptors, T cell immunoglobulin mucin proteins 3 and 4, are markers of histiocytic sarcoma and other histiocytic and dendritic cell neoplasms. Hum Pathol 2010; 41 (10): 1486–94.
  71. Song H, Ma S, Cha Z, et al. T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule 3 genetic variants and HIV+ non-Hodgkin lymphomas. Inflammation 2013; 36 (4): 793–9.
  72. Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, et al. IL-12 upregulates TIM-3 expression and induces T cell exhaustion in patients with follicular B cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Invest 2012; 122 (4): 1271–82.
  73. Zhang L, Du H, Xiao TW, et al. Prognostic value of PD-1 and TIM-3 on CD3+ T cells from diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother 2015; 75: 83–7.
  74. Nishiu M, Yanagawa R, Nakatsuka S, et al. Microarray analysis of gene-expression profiles in diffuse large B-cell lymphoma: identification of genes related to disease progression. Jpn J Cancer Res 2002; 93 (8): 894–901.
  75. Huang X, Yuan Z, Chen G, et al. Cloning and characterization of a novel ITIM containing lectin-like immunoreceptor LLIR and its two transmembrane region deletion variants. Biochem Biophys Res Commun 2001; 281 (1): 131–40.
  76. Refaat A, Owis M, Abdelhamed S, et al. Retrospective screening of microarray data to identify candidate IFN-inducible genes in a HTLV-1 transformed model. Oncol Lett 2018; 15 (4): 4753–8.
  77. Fischer M, Spies-Weisshart B, Schrenk K, et al. Polymorphisms of Dectin-1 and TLR2 predispose to invasive fungal disease in patients with acute myeloid leukemia. PLoS One 2016; 11 (3): e0150632.
  78. Morsink LM, Walter RB, Ossenkoppele GJ. Prognostic and therapeutic role of CLEC12A in acute myeloid leukemia. Blood Rev 2019; 34: 26–33.
  79. Bill M, Aggerholm A, Kjeldsen E, et al. Revisiting CLEC12A as leukaemic stem cell marker in AML: highlighting the necessity of precision diagnostics in patients eligible for targeted therapy. Br J Haematol 2019; 184 (5): 769–81.
  80. Jiang YP, Liu BY, Zheng Q, et al. CLT030, a leukemic stem cell-targeting CLL1 antibody-drug conjugate for treatment of acute myeloid leukemia. Blood Adv 2018; 2 (14): 1738–49.
  81. Bill M, van Kooten Niekerk PB, Woll PS, et al. Mapping the CLEC12A expression on myeloid progenitors in normal bone marrow; implications for understanding CLEC12A-related cancer stem cell biology. J Cell Mol Med 2018; 22 (4): 2311–8.
  82. Spinello I, Saulle E, Quaranta MT, et al. The small-mo­lecule compound AC-73 targeting CD147 inhibits leukemic cell proliferation, induces autophagy and increases the chemotherapeutic sensitivity of acute myeloid leukemia cells. Haematologica 2019; 104 (5): 973–85.
  83. Coustan-Smith E, Song G, Shurtleff S, et al. Universal monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. JCI Insight 2018; 3 (9): e98561.
  84. Toft-Petersen M, Stidsholt Roug A, Plesner T, et al. The CLEC12A receptor marks human basophils: Potential implications for minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2018; 94 (3): 520–6.
  85. Haubner S, Perna F, Köhnke T, et al. Coexpression profile of leukemic stem cell markers for combinatorial targeted therapy in AML. Leukemia 2019; 33 (1): 64–74.
  86. Assi R, Kantarjian H, Ravandi F, Daver N. Immune the­rapies in acute myeloid leukemia: a focus on monoclonal antibo­dies and immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Hematol 2018; 25 (2): 136–145.
  87. Zheng B, Yu SF, Del Rosario G, et al. An anti-CLL-1 antibody-drug conjugate for the treatment of acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2019; 25 (4): 1358–68.
  88. Darwish NH, Sudha T, Godugu K, et al. Acute myeloid leukemia stem cell markers in prognosis and targeted therapy: potential impact of BMI-1, TIM-3 and CLL-1. Oncotarget 2016; 7 (36): 57811–20.
  89. Zeijlemaker W, Kelder A, Oussoren-Brockhoff YJ, et al. A simple one-tube assay for immunophenotypical quantification of leukemic stem cells in acute myeloid leukemia. Leukemia 2016; 30 (2): 439–46.
  90. Kersten B, Valkering M, Wouters R, et al. CD45RA, a specific marker for leukaemia stem cell sub-populations in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2016; 173 (2): 219–35.
  91. Ostendorf BN, Flenner E, Flörcken A, Westermann J. Phenotypic characterization of aberrant stem and progenitor cell populations in myelodysplastic syndromes. PLoS One 2018; 13 (5): e0197823.
  92. Toft-Petersen M, Nederby L, Kjeldsen E, et al. Unra­velling the relevance of CLEC12A as a cancer stem cell marker in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 2016; 175 (3): 393–401.

Адрес для переписки:
Фильченков А.А.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: a.philch@gmail.com

Получено: 12.02.2019


Без комментариев » Добавить комментарий