ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО С МЕТАСТАЗАМИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

ВВЕДЕНИЕ

Гемцитабин все чаще применяют в терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Согласно данным метаанализа 13 рандомизированных исследований о выживаемости больных НМРЛ эффективность комбинации гемцитабина с платиновыми производными достоверно превосходит другие платиносодержащие режимы. Эффективность монотерапии гемцитабином составляет 20–22,5%, а в комбинации с цисплатином — выше — 30–60% [4, 5]. Применяются также комбинации гемцитабина с винорелбином, таксанами или топотеканом, которые могут быть альтернативой платиносодержащим препаратам в случае непереносимости последних пациентами.

Активно изучают радиосенсибилизирующие

свойства гемцитабина [1]. Механизм радиосенсибилизации гемцитабина не выяснен, однако в условиях in vitro как пролонгированное, так и болюсное введение способствуют развитию явления сенсибилизации, реализующегося в клинических условиях в виде повышения частоты регрессии роста опухоли. Общая эффективность химиолучевой терапии при этом достигает 88% [1, 6]. Однако среди многочисленных сообщений о результатах использования гемцитабина в химиотерапии (ХТ) по поводу злокачественных опухолей лишь единичные — о применении препарата у больных с метастазами НМРЛ в головном мозге (ГМ). Вообще роль ХТ при наличии метастазов в ГМ остается спорной в связи с ожиданием неизбежного фатального исхода и наличием гематоэнцефалического барьера. Вместе с тем известно позитивное влияние ХТ у больных мелкоклеточным раком легкого с метастазами в ГМ, раком молочной железы, хорионкарцино-

мой и герминогенными опухолями. В большинстве ситуаций оказывается эффективным применение цисплатина и этопозида. Достаточно перспективным является применение топотекана и темозоламида при лечении больных с первичными опухолями различной локализации и гистогенеза [2] и метастазами в ГМ.

Цель исследования — проанализировать результаты ХТ у больных НМРЛ с метастазами в ГМ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метастатическое поражение ГМ диагностировано у 10 пациентов с НМРЛ (у 8 — с аденокарциномой, у 2 — с плоскоклеточным раком). Гемцитабин применяли в сочетании с производными платины в 3- или 4-недельных циклах. При 3-недельных циклах ХТ препараты вводили в 1-й и 8-й дни каждого цикла. Разовая доза гемцитабина составляла 1000–1250 мг/м2 площади тела, цисплатина — от 70 до 100 мг/м2; разовая доза карбоплатина зависела от клиренса креатинина в крови и не превышала 450–600 мг. Препараты платины вводили в 1-й день каждого цикла. Лучевую терапию в сочетании с ХТ в режиме гемцитабин + производные платины провели 6 больным с метастазами в ГЛ. Количество курсов ХТ варьировало от 2 до 7; 1 пациент прошел 2 курса, 1 — 3 курса, 7 — 6 курсов и 1 — 7 курсов ХТ. Лучевую терапию больным с метастазами в ГМ проводили в режиме ежедневного облучения на протяжении 5 дней в неделю, при этом разовая доза составляла 2,5 Гр, суммарная доза — 35 Гр.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 10 больных НМРЛ с метастазами в ГМ в результате проведенного лечения объективный эф-

фект (по данным компьютерной томографии (КТ) ГМ) зарегистрирован у 9; из них полная регрессия метастатических очагов в ГМ достигнута у 2, частичная регрессия — у 5, стабилизация процесса — у 2 больных. У всех 8 пациентов с аденокарциномой отмечен позитивный результат лечения — частичная или полная регрессия опухоли. Длительность ремиссии в этой группе больных составила 6 мес (от 2 до 14 мес), средняя продолжительность жизни — 8 мес. У одного из пациентов с плоскоклеточной формой рака отмечена стабилизация состояния, у другого — прогрессирование опухолевого процесса.

В качестве примера эффективности комплексной химиолучевой терапии больных с НМРЛ IV стадии, а также терапевтического потенциала гемцитабина при лечении больных НМРЛ с метастазами в ГМ приводим одно из наших наблюдений. Больной Ж., 1962 года рождения, госпитализирован в отделение опухолей грудной полости Института онкологии АМН Украины 13.07.2004 г. с диагнозом центральный перибронхиальный рак левого легкого. При поступлении пациент предъявлял жалобы на наличие опухолевого образования в левой надключичной области, сухой кашель, умеренную одышку при физической нагрузке, слабость в пальцах кисти правой руки. Общее состояние больного удовлетворительное, рост 180 см, масса тела 103 кг. В левой надключичной области определяли конгломерат плотных, спаянных между собой неподвижных лимфоузлов (8х6х5 см). При рентгенологическом исследовании органов грудной полости диагностирована центральная перибронхиальная форма рака левого легкого с метастазами в паратрахеальных лимфоузлах справа и слева (рис. 1, 2). Заключение бронхоскопии: центральный перибронхиальный рак верхнедолевого бронха слева с внутристеночной инфильтрацией опухоли главного бронха до уровня второго хрящевого кольца дистальнее бифуркации трахеи. Патогистологическое заключение исследованного биоптатного материала лимфоузла: метастаз низкодифференцированной аденокарциномы. На КТ ГМ от 16.07.2004 г. выявлены очаги диаметром 0,8–1 см в левой и правой теменных зонах, в правой височнотеменной области с выраженными зонами перифокального отека до 3 см (рис. 3). В правой затылочной области — мелкий очаг диаметром 0,3 см. Заключение: метастазы рака легкого в ГМ.

15.07.2004 г. начат курс ХТ больного по схеме гемцитабин + карбоплатин. Гемцитабин в дозе 2200 мг вводили в 1, 8-й и 15-й дни, карбоплатин в дозе 600 мг — в 1-й день, а с 20.07.2004 г. начат курс телегамматерапии (разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр на ГМ, на левую надключичную область — 3 Гр). К 28.07.2004 г. отмечено улучшение объективного статуса пациента, которое проявлялось в полном восстановлении движений пальцев кисти правой руки, уменьшение до 50% объема опухолевого конгломерата в левой надключичной области. Лучевая терапия была прекращена 05.08.2004 г. из-за развив-

Рис. 1. Рентгенограмма органов грудной полости (до лечения)

Рис. 2. КТ органов грудной полости (до лечения)

Рис. 3. КТ ГМ (до лечения)

шейся лейкопении (содержание лейкоцитов в периферической крови составило 1,0 · 109/л). Второй курс ХТ был продолжен по плану: 12.08.2004 г. — гемцитабин в дозе 2200 мг + карбоплатин в дозе 600 мг и 20.08.2004 г. — гемцитабин в дозе 2200 мг. На контрольном рентгенологическом исследовании органов

грудной полости, проведенном 10.09.2004 г., отмечено, что тень в корне левого легкого уменьшилась приблизительно на 50%, прозрачность легкого повысилась (рис. 4, 5). Третий и четвертый курсы ХТ были проведены с 13.09 по 27.09.2004 г. и с 11.10 по 18.10.2004 г. в аналогичном режиме. Вместе с ХТ больному была продолжена лучевая терапия: с 22.09 по 30.09.2004 г. и с 06.10 по 15.10.2004 г. на ГМ и левую надключичную область в тех же режимах облучения. При этом суммарная очаговая доза составила 37 и 35 Гр соответственно.

При проведении КТ ГМ 29.10.2004 г. очаговых образований не обнаружено (рис. 6). Бронхоскопическое исследование 01.11.2004 г. не выявило патологических изменений в бронхах. Пятый и шестой курсы ХТ были проведены по 3-недельным схемам: гемцитабин в дозе 2200 мг в 1-й и 8-й дни + цисплатин в дозе 150 мг в 1-й день: 09.11, 16.11, 15.12 и 22.12.2004 г.

Седьмой курс ХТ включал гемцитабин в дозе 2000 мг с винорелбином в дозе 50 мг 17.01 и 24.01.2005 г. + цисплатин в дозе 100 мг 17.01.2005 г.

Общее состояние больного как субъективное, так и объективное оставалось сохранным на протяжении всего лечения. Среди осложнений проводимой терапии отмечались преимущественно гематологические (лейко-, нейтро-, тромбоцитопения, анемия), для купирования которых применяли колониестимулирующие факторы, инфузии свежей замороженной плазмы, эритроцитарной массы. Из других осложнений ХТ были отмечены аллопеция и лихорадка, температура тела достигала 38,5 °С, в связи с чем пациенту назначали антибиотики широкого спектра действия.

При контрольном обследовании пациента 18.03.2005 г. признаков прогрессирования заболевания не выявлено. В левой надключичной области, на месте бывших пораженных метастазами лимфоузлов, определялся фиброз тканей, лимфоузлы не пальпировались. При рентгенологическом исследовании органов грудной полости в прикорневой зоне левого легкого отмечено небольшое затемнение с нечеткими наружными контурами по типу умеренного расширения корня легкого.

В приведенном клиническом наблюдении был получен убедительный позитивный результат проведенного комплексного лечения с довольно ранним после начала химиолучевой терапии исчезновением клинической и объективной КТ-симптоматики метастазов в ГМ, а также первичного опухолевого очага в легком и метастазов в лимфоузлах средостения и надключичных лимфоузлах.

Рассматривая возможность лечения церебральных метастазов рака различных органов, включая НМРЛ, A. Maraveyas и соавторы [3] развивают общепринятую методику радиотерапии ГМ. Авторы отмечают низкую эффективность стандартной лучевой терапии метастазов в ГМ и предлагают применять гемцитабин в качестве радиосенсибилизатора. Гемцитабин назначали 2 раза в неделю, в 1-й и

Рис. 4. Рентгенограмма органов грудной полости (после проведения 2 курсов ХТ с лучевой терапией)

Рис. 5. КТ органов грудной полости (после проведения 2 курсов ХТ с лучевой терапией)

Рис. 6. КТ ГМ: очаговые образования в ГМ не определяются

1. й дни 10-дневного курса облучения ГМ. Авторы акцентируют внимание на предупреждении токсичности лечения, в связи с чем применяли гемцитабин в низких дозах — стартовая доза составляла 25 мг/м2 и не превышала 75 мг/м2. При этом 1 больной умер от развившегося нейтропенического сепсиса. В связи с этим дальнейшее изучение продолжали с приме-

   нением гемцитабина в дозе 50 мг/м2. Однако следует отметить, что исследователи сосредотачивают внимание лишь на возможности повышения эффективности радиотерапии при метастазах в ГМ. Авторы не рассматривают вопрос лечения первичного опухолевого процесса, на который едва ли сможет оказать терапевтическое воздействие двукратное применение гемцитабина в дозе 50 мг/м2 в период облучения ГМ. Однако высказанное в работе мнение о радиосенсибилизирующем эффекте гемцитабина, позволяющем преодолеть гематоэнцефалический барьер при лечении метастазов в ГМ, подтверждает сделанное нами предположение о новых терапевтических возможностях этого препарата.

   ВЫВОДЫ

   1. Обобщая результаты приводимых в зарубежной литературе исследований и собственных наблюдений, можно заключить, что комбинированное применение гемцитабина с препаратами платины в сочетании с лучевой терапией является эффективной схемой при лечении больных с распространенным НМРЛ.

   2. Несмотря на отсутствие в литературе данных по применению таких режимов лечения больных с метастазами НМРЛ в ГМ, полученные нами данные предоставляет возможность судить об эффективности комплексной терапии с использованием гемцитабина у этой категории больных.

   3. На основании полученных результатов лечения пациентов с метастазами НМРЛ в ГМ можно предположить радиосенсибилизирующие свойства гемцитабина и его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер. Также следует отметить, что с большей эффективностью данные возможности гемцитабина реализуются при железистой форме НМРЛ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Curran WJ. Combined-modality therapy for inoperable nom-small-cell lung cancer using gemcitabine. Lung Cancer 2002; 3 (suppl 1): 17–21.

2. Landonio G, Sartore-Bianchi A, Giannetta L, et al. Contro- versies in the management of brain metastases: the role of chemo- therapy. Forum (Geneva) 2001; 11 (1): 59–74.

3. Maraveyas A, Sqouros J, Upadhyay S, et al. Gemcitabine twice weekly as a radiosensitiser for the treatment of brain me- tastases in patients with carcinoma: a phase I study. Brit J Can- cer 2005; 92: 815–9.

4. Mosconi AM, Crino L, Tonato M. Combination thera- py with gemcitabine in non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer 1997; 33 (suppl 1): 14–7.

5. Ronald NB. Gemcitabine-based doublest for advanced nom- small-cell lung cancer: beyond gemcitabine/cisplatin. Lung Can- cer 2002; 3 (suppl 1): 10–6.

6. Scalliet P, Goor C, Galdermans D, et al. Gemzar with tho- racic radiotherapy — a phase II pilot study in chemonaive pa- tients with advanced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 1998; 17 499a. Abstr. 1923.