КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНИЙ НЕДРІБНОКЛІТИННИЙ РАК ЛЕГЕНІ З УРАХУВАННЯМ МОЛЕКУЛЯРНО‑ГЕНЕТИЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПУХЛИНИ

Проаналізовані результати лікування 60 хворих з ІІІА стадією недрібноклітинного раку легені (НДРЛ) залежно від молекулярно‑генетичних особливостей пухлин. Визначено, що висока експресія Her2/neu у поєднанні з мутацією р53 може слугувати маркером хіміорезистентності НДРЛ. Теоретично обгрунтовано та клінічно випробувано схему цитокінохіміотерапії із застосуванням Навельбіну при хіміорезистентному НДРЛ, яка забезпечує індивідуалізацію підходів до лікувальної тактики з урахуванням агресивності пухлини та молекулярно‑генетичних факторів прогнозу.


ВСТУП

Рак легені є основною причиною смерті від злоякісних новоутворень. Ріст захворюваності відзначають в усьому світі і він зумовлений насамперед подальшим поширенням паління. У переважної більшості пацієнтів (60–70%) діагностують ІІІ–ІV стадії захворювання, коли виконання радикального хірургічного втручання неможливо, а сучасна хіміота променева терапія мають лише паліативне значення. Основною причиною незадовільних результатів комплексного лікування є рання генералізація процесу, а також первинна хіміорадіорезистентність пухлин. Ці факти вказують на системний характер процесу вже на ранніх стадіях захворювання і роблять актуальним пошук нових знань щодо біології пухлинного росту, механізмів хіміорадіорезистентності, терапевтичної стратегії, чинників прогнозу перебігу патологічного процесу [1, 9, 20, 26].

Прогностичні фактори використовують в онкології не тільки для індивідуального прогнозу перебі­ гу захворювання, а й для порівняння і стратифікації окремих груп пацієнтів, розробки адекватної лікувальної тактики, оцінки потенційної ролі окремих факторів у канцерогенезі, а також як і мішені терапевтичного впливу.

На сучасному етапі прогнозування перебігу недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) базується насамперед на розповсюдженості пухлини. На прогноз захворювання також впливають наступні фактори: стать, вік, супутня патологія, спадкова схильність, стан загального та місцевого імунітету, локалізація пухлини, її розмір, гістогенетична приналежність, гістологічний різновид, глибина інвазії, ступінь диференціювання, стан васкуляризації, оксигенації, чутливість до протипухлинних препаратів. Такий прогноз не дозволяє оцінити біологічні особливості пухлини у конкретного хворого, наявність і механізм хіміорезистентності, індивідуалізувати моніторинг та лікувальну тактику. На жаль, жоден з існуючих прогностичних факторів не може бути основою для достовірного індивідуального прогнозу при НДРЛ [4, 7, 29].

Очевидно, що для досягнення суттєвих зрушень у лікуванні НДРЛ необхідні принципово інші підходи. Протягом багатьох років основою комплексної терапії місцево­поширеного НДРЛ є поєднання радикального хірургічного втручання з хіміота хіміопроменевою терапією на основі препаратів платини. В останні роки за рахунок впровадження хіміопрепаратів нового покоління (доцетаксел, паклітаксел, вінорелбін, гемцитабін, інгібітори топоізомерази) відзначають певне поліпшення результатів лікування. Однак, дані практично всіх рандомізованих досліджень демонструють лише незначне підвищення середніх показників виживаності (з 8 до 9 міс) та рівня 1­річної виживаності (з 33 до 39%) [5,

11, 14–16, 22–24]. Спроби впровадження безплатинових або триплетних схем хіміотерапії також не дали відчутних позитивних результатів [8, 11, 17].

Наразі зусилля онкологів зосереджені як на розробці нових, патогенетично обґрунтованих лі­ карських засобів, так і на впровадженні сучасних методів контролю за ефективністю терапії, основа якої — сучасні погляди на молекулярні та біологічні аспекти канцерогенезу. Створено і проходять вивчення у відношенні НДРЛ цілий ряд препаратів молекулярної дії (інгібітори рецепторів факторів росту, тірозинкіназ, ангіогенезу і т. д.) [8, 15, 19]. Сьогодні перспективним напрямком є впровадження препаратів молекулярної дії для терапії пухлин різних стадій у поєднанні з хірургічним, хіміота променевим лі­ куванням, у комплексі з підтримувальною терапією, а також як профілактики рецидивів і метастазів.

Однією з важливих складових підвищення ефективності хіміотерапії є вивчення методів хіміорезистентності пухлин та розробка механізмів її подолання. Зокрема, перспективним вважають дослідження основи окремих показників молекулярно­генетичного статусу пухлин, у тому числі НДРЛ, як маркерів хіміорезистентності.

На сьогодні відомо, що у основі хіміорадіорезистентності пухлинних клітин лежить ряд механізмів, які забезпечують зниження накопичення хіміопрепарату у клітині; його інактивацію або відсутність активації; зміну молекулярних мішеней дії препарату та/або посилення репарації їх ушкоджень; відміну апоптозу та/або блоку клітинного циклу, що розвиваються у відповідь на дію цитостатика. Молекулярною основою цих механізмів є зміна експресії багатьох генів, у тому числі гіперекспресія онкогенів та інактивація генів­супресорів пухлинного росту. Для хіміорезистентного НДРЛ характерною є інгібіція генів­супресорів p53, INK4A(p16), VHL, RASSF1A, RAR‑b2, TIMP3, PTEN, H‑cadherin і BRCA2

і одночасно гіперекспресія HER2/NEU, BCL2, K‑RAS, cyclin‑D1, DNMT1, HIF1, VEGF, MMP2, MMP9, Glut1,

IGF1R, Raf1 і cdc25c. Характерною також є анеуплоїдність ДНК, що корелює з високим проліферативним індексом (Ki­67). Згідно з точкою зору більшості дослідників основними механізмами хіміорезистентності НДРЛ можна вважати гіперекспресію онкогенів HER2/NEU, BCL2, K‑RAS, мутацію р53 та анеуплоїдність ДНК. При активації HER2‑ та K‑RAS‑сигнальних шляхів відбувається індукція цикліну D1 (PCD) і ланцюгова активація Ras­MAP­кіназного сигнального шляху, через який проходить передача сигналів до ядра клітини [12–13, 25, 30].

Найкраще вивченою на сьогодні є роль Her2/neu, який являє собою трансмембранний глікопротеїн (185 кD), що за структурою на 80% гомологічний EGFR. Her2/neu не має натуральних лігандів і є переважно гетеродимерним партнером для лігандних комплексів інших членів надродини епідермального фактора росту (EGF, TGF­α та інші). Початково Her2/neu­рецептори знаходяться у неактивному стані у вигляді трансмембранних мономерів. Після зв’язування позаклітинного домену рецептора з лігандом відбувається його моноабо гетеродимеризація й активація тирозинкіназою домену, що у свою чергу активує реакції фосфорилювання протеїнів, які беруть участь у передачі мітогенних сигналів [2–3, 18, 25, 28]. Свідченням суттєвої ролі Her2/neu при НДРЛ є факт достовірних відмінностей (p < 0,005) між рівнем Her2/neu у пухлинній тканині (15–19%) і при непухлинних захворюваннях (0–2%) [28]. Прогресивне зростання експресії рецепторів EGF (EGFR) за мірою посилення диспластичних змін у бронхіальному епітелії підтверджує їх важливу роль у розвитку НДРЛ і робить привабливою мішенню для терапевтичного впливу. Кооперативний ефект HER2/neu і EGFR у відношенні зростання експресії Ki­67, mcm2 і p53 дозволяє зробити припущення відносно центральної ролі цього сигнального шляху у контролюванні проліферативних змін і інших внутрішньоклітинних процесів у механізмах розвитку НДРЛ.

Відомо, що Her2/neu бере участь у регуляції диференціації та проліферації епітелію, відіграє важливу роль у рухомості клітин, інвазії, адгезії, ангіогенезі. Активований Her2/neu забезпечує паракринну стимуляцію росту пухлини з втягненням строми в експресію власних рецепторів з подальшою дотичною індукцією пухлинного росту (так званий подвійний механізм пухлинної прогресії) [25]. Гіперекспресія Her2/neu у пухлині супроводжується різким зниженням апоптозу, посиленням проліферації клі­ тин, зменшенням кількості рецепторів естрогенів у пухлині. Саме пригнічення апоптозу може бути одним з механізмів хіміорезистентності для Her2/ neu­позитивних пухлин. Так, при вивченні ефективності хіміотерапії раку молочної залози було відзначено, що через добу після введення хіміопрепарату індекс апоптозу в Her2/neu(–)­пухлинах практично у 8 разів перевищував аналогічний показник Her2/neu(+)­новотворів [8].

Гіперекспресія Her2/neu корелює з генералізацією хвороби, високим метастатичним потенціалом та низькою виживаністю [18, 19, 28]. Це твердження справедливе як для локальних, так і поширених форм захворювання. Нещодавно проведений метааналіз з включенням 4500 хворих на НДРЛ показав, що хворі з відсутністю експресії Her2/neu мали достовірно кращі показники виживаності [8, 18]. Гіперекспресія Her2/neu також асоціюється з короткою тривалістю безрецидивного періоду і є незалежним, негативним прогностичним фактором для радикально оперованих хворих НДРЛ. Загальновизнаним є припущення, що гіперекспресія Her2/neu — маркер хіміорезистентності [18–19].

Базуючись на отриманих даних, у останні роки розробляють принципово нові підходи до лікування хіміорезистентного НДРЛ. Основа багатьох — поєднання можливостей нових хіміотерапевтичних препаратів з препаратами молекулярної дії. У літературі наведено численні дані про успішне застосування хіміопрепаратів нового покоління (Навельбін, доцетаксел, гемцитабін) для лікування хіміорезистентного і рецидивного НДРЛ [5, 14–17, 21]. Як препарати молекулярної дії для лі­ кування аналогічних форм раку легені насамперед розглядають: моноклональні антитіла до Her2/neu і EGFR (Trastuzumab, Pertuzumab, Cetuximab), низькомолекулярні інгібітори тірозинкіназних рецепторів (Gefitinib, Lapatinib, CI­1033, ZD 6474), антисенс­олігонукліди (SV­22). Так, з метою подолання хіміорезистентності НДРЛ, пов’язаної з гіперекспресією Her2/neu, розроблено методику «хіміогенетичної та хіміорадіогенетичної терапії» [12]. Основа методу — цитотоксичний вплив на пухлинні клітини, завдяки подоланню їх хіміорезистентності інгібіцією PCD, що викликали антимітотичним препаратом вінорелбіном (Навельбіном), після попереднього впливу на онкогени K‑RAS та HER2/NEU антисенс­олігонуклідом SV­22. Це дало змогу вінорелбіну більшою мірою індукувати розвиток незворотної D2­стадії апоптозу з подальшим безумовним цитодеструктивним ефектом через полімеризацію цитоскелетних мікротрубочок.

Також ефективним виявилось поєднання Навельбіну з рекомбінантними моноклональними антитілами до Her2/neu, що при зв’язуванні з комплементарними рецепторами викликали пригнічення передачі сигналу по трансдукційному каскаду, та проникнення всередину клітини комплексу рецептор­моноклональні антитіла [13]. Останній є основною причиною подальшого порушення передачі мітогенних сигналів — транскрипційна інгібіція призводить до зниження експресії гену цикліну D1 та інактивації Ras/MAP­кіназного сигнального шляху. У результаті проведеного лікування також відзначено зменшення змін у експресії згадуваних вище генів­супресорів, онкогенів, регуляторів клітинного циклу та апоптозу. Реєстрували також зниженя експресії та концентрації ангіогенних факторів, а відтак — інгібіцію неоангіогенезу у пухлині і завдяки синергічному антиангіогенному і протипухлинному ефектам підвищувався ефект хіміотерапії.

Мета роботи — дослідження значимості окремих онкомаркерів у хіміорезистентності НДРЛ і розробка підходів до комплексного лікування цієї групи хворих.

ОБ’єКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДжЕННЯ

У дослідження увійшло 60 хворих з ІІІА стадією НДРЛ (Т2­3N1­2М0), які отримували комплексне лікування в період з 1995 по 2005 р.

На першому етапі 48 хворих були поділені на 2 групи. Основну групу становили 24 пацієнта, які одержали індукційну хіміотерапію: 14 — з плоскоклітинним раком, 5 — з аденокарциномою і 5 — з низькодиференційованим раком. Комплексне лі­ кування хворих включало індукційну хіміотерапію за схемою ЕР (цисплатин 70 мг/м2 у 1­й день, етопозид 120 мг/м2 у 1­й, 2­й, 3­й дні в/в 2–3 курси з 3­тижневим інтервалом), оперативне втручання та курс ад’ювантної хіміотерапії. Операції з систематичною медіастінальною лімфодисекцією виконували через 3 тиж після останнього курсу індукційної хіміотерапії. До контрольної групи увійшли також 24 хворих (10 — з плоскоклітинним раком , 11 — з аденокарциномою і 3 — з низькодиференційованим раком) без методів індукційного впливу.

На основі аналізу отриманих результатів, вивчення молекулярно­генетичних особливостей НДРЛ та механізмів його хіміорезистентності нами запропонована оригінальна схема цитокінохіміотерапії: курси поліхіміотерапії (Навельбін + карбоплатін) з міжкурсовим введенням інтерферону альфа­2b і низькомолекулярного гепарину. Навельбін як основний хіміопрепарат був обраний завдяки особливостям його впливу на проце­

си проліферації та апоптозу клітин: відновлює регуляцію проапоптичних механізмів, пов’язаних з p21WAF1/СIP1, p27KIP1, індукторами апоптозу з родини Bcl­2 (Bid і Bak); сприяє зниженню експресії Her2/neu через вплив на scFv, інактивації Raf­1 і cdc25c шляхом фосфорилювання, а також — інгібіції PCD, при цьому порушуються Her2­Ras­залежні сигнальні шляхи, відповідальні за хіміорезистентність пухлин; інактивує шляхом фосфорилювання онкобілок Bcl­2В, що блокує мітохондріальний шлях індукції апоптозу; порушує мітоз, блокуючи клітинний цикл у G2/M через інгібіцію полімеризації мікротрубочок цитоскелету, що призводить до зниження проліферативного індексу ендотеліальних та пухлинних клітин та їх метаболічної активності; викликає тромбоцитопенію, а відтак — зниження концентрації та експресії таких ангіогенних факторів, як PDGF, PDEGF, HGF, EGF, SIP, bFGF,

TGF1 і VEGF, що продукуються альфа­гранулами тромбоцитів; знижує рухомість, нормалізує адгезивні властивості пухлинних клітин.

Цитокінотерапія інтерфероном альфа­2b була запропонована на основі наступних теоретичних та клінічних даних: інтерферон регулює експресію генів­супресорів і діє як негативний регулятор проліферації клітин; посилює апоптоз, модулюючи експресію ряду ґенів, серед яких є і проапоптичні (р53); обмежує генетичну нестабільність пухлинних клі­ тин, попереджує формування хіміорезистентності та метастазування; є антагоністом позитивних факторів росту, що ініціюють клітинну проліферацію, зменшує мітогенний вплив цитокінів, гормонів.

Застосування низькомолекулярного гепарину (Клексану) грунтується не тільки на поліпшенні під його впливом мікроциркуляції у зоні пухлини, але й на можливості безпосередньої протипухлинної активності: блокує експресію деяких онкогенів, інгібує ангіогенез; є сильним інгібітором казеїн­кінази ІІ, яка інгібує активність р53 і/або виступає у ролі онкогену; викликає апоптоз в експериментальних пухлинах; стимулює активність лімфоцитів та цитотоксичну протипухлинну відповідь; змінює фенотип резистентності до дії хіміотерапевтичних препаратів у різних лініях лейкемічних клітин.

Для лікування хіміорезистентних форм НДРЛ нами пропонується наступна схема цитокінохіміотерапії: Навельбін 30 мг/м2 у 1­й та 8­й день, Карбоплатин 225 мг/м2 — у 1­й день; 4–6 курсів з 3­тижневим інтервалом. Міжкурсовелікування: цитокінотерапія — інтерферон альфа­2b (Лаферон) по 3 млн Од в/м щоденно № 10; гепаринотерапія — еноксапарин натрію (Клексан) 20 мг підшкірно 1 раз на добу № 7.

Для оцінки ефективності даного підходу була сформована 3­тя група з 12 пацієнтів з хіміорезистентними (за наявності гіперекспресії Her2/neu(2+/3+)) формами НДРЛ (6 — з плоскоклітинним раком, 6 — з аденокарциномою), яким проводили комплексне лікування з індукційною та ад’ювантною цитокінохіміотерапію за вищезазначеною схемою.

Як прогностичний фактор оцінювали клінічні (стадія за TNM, гістологічна форма, вік хворого, стать), патоморфологічні та імуногістохімічні показники. Групи були зіставні за віком (54–58 років) та статтю, ставленням до куріння. Хворі проходили повне клініко­лабораторне, рентгенологічне (включно з КТ та МР томографією), ендоскопічне та сонографічне обстеження до лікування та через 2 тиж після завершення індукційної хіміотерапії.

Патоморфологічні дослідження біопсійного матеріалу, операційних препаратів проводили стандартними гістологічними та імуногістохімічними методами. На депарафінованих зрізах операційних препаратів пухлин імуногістохімічними методами досліджували експресію PCNA (як маркера клітинної проліферації), р53(wT), bсl­2, Her2/neu. На препаратах, забарвлених гематоксилін­еозином, вивчали особливості патоморфології та лікарського патоморфозу пухлин з використанням методу Накаяма — Лавникової, визначали частку пухлинної паренхіми без морфологічних ознак пошкодження. Отримані результати аналізували статистичними методами.

Усі хворі отримували ад’ювантну хіміотерапію або

хіміопроменеву терапію. Схему ад’ювантного лікування визначали індивідуально, з урахуванням лі­ карського патоморфозу пухлини та «ступеня агресивності пухлини» — інтегрального показника, що включає окремі параметри молекулярно­генетичних характеристик новотворів і був упроваджений нами на основі клінічних досліджень [5–6, 27]. При цьому значимими негативними прогностичними факторами були визначені 8 показників, кожен з яких був оці­ нений у 1 бал: гістологічна форма (аденокарцинома або низькодиференційований рак), низький ступінь диференціювання пухлини, метастатичне ураження межистінних лімфовузлів, висока проліферативна активність (PCNA > 25%), низький ступінь (0–1) хіміотерапевтичного пошкодження пухлини, наявність мутації p53, гіперекспресія Her2/neu та відсутність експресії Bcl­2. Було визначено 3 ступеня агресивності пухлини: 1 (низький) — 0–2 бали; 2 (помір­

ний) — 3–5 балів, 3 (високий) — 6–8 балів.

РЕЗУЛЬТАТИ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз результатів першого етапу дослідження показав, що гіперекспресію Her2/neu(2+/3+ по Hercep­тесту) відзначали у цілому у 27,1% випадку НДРЛ (у 13 з 48 пацієнтів). У контрольній групі показники гіперекспресії були вищі порівняно з основною (33,3 проти 20,8%) і характерними насамперед для плоскоклітинного раку і низькодиференційованого раку (табл. 1). У випадках аденокарциноми різниці у показниках експресії між контрольною й основною групами майже немає, що ймовірно відбиває низьку чутливість аденокарциноми до хіміотерапії і частково — недостатню вибірку. Враховуючи хіміорезистентність пухлин з гіперекспресією Her2/neu,

можливо припустити, що в основну групу увійшли насамперед хворі з низькою експресією цього білка і тому — більш ефективною індукційною хіміотерапією, що допомогла «знизити стадію» і зробила можливим оперативне втручання.

Таблиця1 Гіперекспресія Her2/neu(2+/3+) при НДРЛ (% пацієнтів)

Гістологічна форма НДРЛ

Контрольна група

Основна група

Разом

Плоскоклітин-

ний рак

40,0

21,4

29,1

Аденокарцинома

27,7

20,0

25,0

Низькодиферен-

ційований рак

33,3

20,0

25,0

У цілому

33,3

20,8

27,1

Враховуючи існуючу точку зору щодо недосконалості Hercep­тесту, видався доцільним аналіз пухлинних клітин з гіперекспресією (ВПКГ) Her2/neu у кожному з випадків. Результати дослідження випадків плоскоклітинного раку показали, що ВПКГ у контрольній групі становив 24,7, а в основній — лише 10,7%. Порівнюючи показники ВПКГ з даними Hercep­тесту, ми вважаємо, що вони більш точно відображають характеристику пухлини, особливо у випадку індукційного лікування.

Слід відзначити, що наявність гіперекспресії Her2/neu поєднується з більшою розповсюдженістю захворювання. Так, відсоток пухлин Т3N2 у цій групі становить 50%, а у групі Her2/neu­негативних новотворів — лише 37,1%. Для пухлин з наявністю гіперекспресії Her2/neu є характерним низький ступінь диференціювання — у 81,8%, у той час як за відсутності експресії цього білка — лише у 30,0% випадків.

Показник проліферативної активності (PCNA) пухлин з гіперекспресією Her2/neu не знижувався під впливом індукційної хіміотерапії (31,0 і 36,0% відповідно). Для Her2/neu­негативних новотворів цей показник знижувався з 33,9 до 24,5%, причому таке зниження зумовлене насамперед реакцією на індукційну хіміотерапію плоскоклітинного раку(зниження від 29,0 до 19,0%). У той же час показник проліферативної активності аденокарциноми не знижувався під впливом індукційної хіміотерапії, що дотично свідчить на користь їх відносної хіміорезистентності.

У цілому ступінь хіміотерапевтичного пошкодження пухлин в основній групі був невисоким (переважно 1–2 за Лавниковою). Більший ступінь пошкодження був властивий плоскоклітинному і низькодиференційованому раку. З метою об’єктивізації лікувального ефекту нами проведено вивчення відсотка життєздатної паренхіми у новотворі (табл. 2). Для НДРЛ відсоток життєздатної паренхіми у новотворі коливається у досить широких межах. У випадку пухлин з гіперекспресією Her2/ neu цей показник дещо вищий (43,2%), ніж у Her2/ neu­негативних новотворах (35,8%). Даний показник знижується під впливом індукційної хіміотерапії (50,5% в контрольній групі проти 29,4% — в основній). Однак, така редукція властива лише пухлинам з відсутністю гіперекспресії Her2/neu. У випадку гі­ перекспресії Her2/neu відсоток життєздатної паренхіми у новотворі під впливом індукційної хіміотерапії не змінюється, що є чіткою ознакою хіміорезистентності пухлин і обґрунтовує показник експресії цього білка як маркера хіміорезистентності НДРЛ.

Таблиця 2

Відсоток життєздатної паренхіми в НДРЛ залежно від експресії Her2/neu

Гістологічна форма НДРЛ

Her2/neu (2+/3+)

Група

Разом

Контрольна

Основна

Плоскоклітинний рак

+

28,7 + 6,8

30,3 + 18,8

29,4 + 11,9

65,8 + 17,2

27,5 + 19,7

41,1 + 26,3

Аденокарцинома

+

18,0 + 6,5

8,0 + 4,5

13,0 + 5,4

53,8 + 22,3

37,0 + 29,1

48,2 + 24,8

Низькодиференційований рак

+

64,0 + 22,4

74,0 + 32,5

69,0 + 28,7

44,5 + 13,5

23,5 + 10,2

30,5 + 15,1

У цілому НДРЛ

+

41,3

38,0

43,2

54,0

27,6

35,8

Разом

50,5

29,4

Мутації р53 мають негативне прогностичне значення. У хворих на НДРЛ мутація р53 (експресія у > 10% клітин) була виявлена в 66,6% (32 з 48 випадків). Паралельний аналіз експресії Her2/neu і р53 показав, що у випадку гіперекспресії Her2/neu мутації р53 відзначають набагато частіше, ніж за її відсутності (84,6 проти 60,0%). Експресія Bcl­2 виявлена в цілому у 25% (12 з 48 випадків); при гіперекспресії Her2/neu відсоток випадків з позитивним статусом Bcl­2 був нижчий, ніж за її відсутності — 15,4 проти 28,5%.

Аналіз результатів лікування хворих основної і контрольної залежно від показників експресії Her2/neu показав, що в цілому дещо кращі показники операбельності були у пацієнтів з відсутністю гі­ перекспресії (80,0 проти 76,9%). Найбільшу різницю відзначали у контрольній групі (75,0 і 62,5% відповідно). При аналізі безрецидивного періоду радикально оперованих хворих виявлено залежність від експресії Her2/neu (табл. 3). Безрецидивний період був тривалі­ шим у випадку відсутності гіперекспресії Her2/neu: у цілому 31,8 проти 18,8 міс. Аналогічну тенденцію відзначали для плоскоклітинного раку .

Таблиця 3 Тривалість безрецидивного періоду радикально оперованих

хворих НДРЛ залежно від експресії Her2/neu (міс)

Гістологічна

форма НДРЛ

Her2/neu

(2+/3+)

Група Разом

Контрольна

Основна

Плоскоклітинний рак

+

9,0

29,0

19,0

15,6

42,8

34,3

У цілому НДРЛ

+

9,0

23,3

18,8

15,7

36,6

31,8

Подібні результати отримані і при аналізі медіани виживання пацієнтів (табл. 4). Кращі показники були у групі пацієнтів з відсутністю гіперекспресії Her2/neu у цілому: 37,1 проти 22,0 міс, для плоскоклітинного раку 35,0 проти 23,0 міс. Окремо слід відзначити також різницю між показниками безрецидивного періоду і медіани виживання у основній та контрольній групах, що є вагомим аргументом на користь доцільності індукційної хіміотерапії при місцево­поширених формах НДРЛ.

Таблиця 4

Медіана виживання хворих на НДРЛ (міс)

Гістологічна

форма НДРЛ

Her2/neu

(2+/3+)

Група

Разом

Контрольна

Основна

Плоскоклітин-

ний рак

+

9,5

36,5

23,0

22,0

44,8

35,0

НДРЛ

+

9,3

28,2

22,0

21,8

39,4

37,1

Таким чином, підсумовуючи отримані результати, можна зробити висновок відносно значимості і доцільності практичного застосування показника гіперерекспресії Her2/neu, не тільки як негативного фактора прогнозу, але і як маркера хіміорезистентності НДРЛ.

Аналіз результатів лікування хворих 3­ї групи (з хіміорезистентним НДРЛ) показав, що запропонована схема цитокінохіміотерапії має помірну токсичність. Усі пацієнти задовільно перенесли повний курс лікування. Токсичні прояви (І–ІІ ст.) відзначено у 8 з 12 хворих (66,7%); основними серед них були гематологічні (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія), алопеція і диспепсія.

Аналіз безпосередніх результатів лікування пацієнтів цієї групи показав, що ступінь хіміотерапевтичного пошкодження пухлин був вищий ніж у групі з традиційною індукційною хіміотерапією: 1–2 та 2–3 ст. ХТП відзначали у 41,6% випадків порівняно з 33,3%. Невелика кількість спостережень не дозволяє зробити однозначні висновки відносно динамі­ ки онкомаркерів у пухлині та межистінних метастазах хворих. Резектабельність пухлин після курсів цитокіноімуногістохімічних достовірно не відрізнялась від клінічної групи з імуногістохімічними і становила 75%, а рівень післяопераційних ускладнень знижувався (4 — післяопераційна пневмонія та 1 — бронхіолярна нориця, ліквідована консервативним шляхом). Це ми пов’язуємо насамперед із зменшенням інтенсивності параканкрозних запальних змін, ендобронхіту, набряку слизової бронхів, через безпосередній протизапальний вплив хіміопрепаратів, поліпшення мікроциркуляції, у тому числі під впливом низькомолекулярних гепаринів. Аналіз безрецидивного періоду і тривалості життя хворих даної групи наразі проводиться і дані будуть опубліковані пізніше.

ВИСНОВКИ

  1. Гіперекспресію Her2/neu відзначали у цілому у 25,0–27,0% випадків НДРЛ. Пухлини з гіперекспресією Her2/neu у більшості відносяться до місцево­поширених форм з масивним медіастінальним метастазуванням, низькою диференціацією та високим проліферативним потенціалом.

  2. Для пацієнтів з гіперекспресією Her2/neu характерними є нижчі показники резектабельності, безрецидивного періоду і медіанивиживання, а відтак — гірший прогноз.

  3. Наявність підвищеної експресії Her2/neu і p53 корелює з хіміорезистентністю пухлин і може слугувати її маркером.

  4. Присутність гіперекспресії Her2/neu є показанням до індукційної і ад’ювантної цитокінохіміотерапії з застосуванням Навельбіну, якийздатнийвпливати на індуковану пов’язаними з Her2/neu молекулярними механізмами хіміорезистентність пухлин.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Барчук АС. Вестн РОНЦ РАМН 2003; 1: 3–7.

  2. Коган ЕА, Угрюмов ДА, Жак Г. Арх. пат. 2000. 62 (3): 16–20.

  3. Копнин БП. Биохимия, 2000; 65: 5–33.

  4. Локтионов КК. Вестн РОНЦ РАМН 2003, 1: 22–4.

  5. Орлова РВ. Практ онкология 2000; 3: 17–20.

  6. Суховерша ОА. Онкология 2005; 4 (7): 290–4.

  7. Суховерша ОА. В: Матер. ХІ з’їзду онкологів України (Судак, АР Крим, 29.05–2.06.2006), Київ, 2006: 122.

  8. Тюляндин СА. Практ. онкология 2000. 3: 43–8.

  9. Alberg AJ, Samet JS. Chest 2003; 123: 21S–49.

  10. Аrcher CD, Ellis PA, Dowsett M, Smith IE. Breast Cancer Res Treat 1998; 50: 237.

11. Вunn PA. Oncology 1999; 13 (S4): 9–15.

  1. Giannios J, Michailakis E. Lung Cancer 2003, 41 (Suppl. 2):

    288.

  2. Giannios J, Michailakis E, Ginopoulos P. Lung Cancer 2005, 49 (Suppl. 2): 369.

  3. Hensing Th, Detterbeck F, Socinski MA. Cancer Control J 2000; 7 (1): 1–14.

15. Hidalgo M. J Clin Oncol 2004; 22 (12): 2270–2.

  1. Hosch SB, Scheunemann P, Izbicki JR. Eur Resp Rew 2002; 12 (84): 177–86.

  2. Eberhardt W. Онкологическое обозрение 2006,

1 (01): 21–3.

  1. Spiro SG (ed). Lung Cancer. Eur Resp Mon 2001; 6 (17): 329 p.

  2. Sukhoversha O, Lizogubov V. Eur Respir J 2004, 24: 590.

28. Tan D. Diagn Mol Pathol 2003; 12 (4): 201–11.

  1. VansteenKiste J, Buccheri G, Carney D, et al. Eur Respir Rev 2002; 84 (12): 156–71.

  2. Zochbauer‑Muller S, Gazdar AF, Minna JD. Annu Rev Physiol 2002; 64: 681–708.

  1. Kern JA, Slebos RJ, Top B, et al. J Clin Invest 1994,

    93: 516–20.

  2. Langer CJ, Stephenson P, Thor A, et al. J Clin Oncol 2004,

22: 1180–7.

20. Mountain CF. Chest 1997; 111: 1710–7.

  1. Robinson LA, Wagner HJr, Ruckdeschel JC. Chest 2003;

    123 (1): 202S–20.

  2. Roth JA, Atkison EN, Fossella F, et al. Lung Cancer 1998;

    21: 1–6.

  3. Ruckdeschel JC. Semin Oncol 1997; 24: 429–39.

  4. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 198–205.

25. Sherr CJ. Science, 1996; 274: 1672–7.


Без комментариев » Добавить комментарий