Выбор схемы лечения и прогнозпри герминогенных опухолях средостения

ВВЕДЕНИЕ

К первичным герминогенным опухолям (ГО) средостения относится гетерогенная группа опухолей, происходящих из зародышевых клеток, участвующих в формировании половых желез. ГО отмечают сравнительно редко, обычная их локализация — гонады. Для первичных внегонадных ГО наиболее частая локализация — средостение, забрюшинное пространство и пресакральная область. Гораздо реже эти опухоли диагностируют в мочевом пузыре, печени, носоглотке. Частота поражений органов в разных возрастных группах различна, например крестцово-копчиковая локализация характерна для новорожденных, составляя более 40% всех ГО в этом возрасте [1]. Медиастинальные ГО из числа внегонадных локализаций составляют более 50% [2], среди первичных новообразований средостения по частоте занимают второе место (16–23%) после опухолей вилочковой железы [3, 4]. Опухоли возникают с одинаковой частотой у женщин и мужчин, но злокачественные — намного чаще у последних в возрасте от 20 до 40 лет. Так, в наблюдении [5] из 322 пациентов мужчин было 320, женщин — 2, средний возраст пациентов составил 40 лет. Экстрагонадные ГО практически не отличаются по своим биологическим характеристикам от опухолей половых желез: продуцируют альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГЧ) и лактатдегидрогеназу (ЛДГ). Пути метастазирования сходны с таковыми при опухолях половых желез: в первую очередь очаги диссеминации отмечают в легких, печени, костях. И, наконец, экстрагонадные неоплазмы также отличаются высокой чувствительностью к химиотерапии (ХТ) [6, 7]. Локализуются преимущественно в переднем средостении, поэтому любую опухоль переднего средостения следует рассматривать как возможную ГО, особенно у молодых мужчин.

При изучении состояния вопроса очевидны сохраняющиеся в течение ряда лет проблемы своевременной диагностики и выбора адекватного метода лечения пациентов с ГО средостения. Позднее выявление истинной природы и распространенности патологического процесса или нераспознавание гистогенеза опухоли неминуемо приводят к ошибочной лечебной тактике. Отсутствие стандартизованных подходов к патоморфологической и клинической классификации обезоруживает клинициста и патоморфолога в принятии грамотных решений. Использование клинического и патоморфологического стадирования важно для выбора терапии этих больных и определения прогноза. Поэтому мы поставили задачу определить, основываясь на анализе собственного клинического опыта и данных литературы, оптимальный вариант патоморфологической классификации ГО средостения, оценить информативность применения клинического стадирования этих опухолей, а также таких диагностических и прогностических подходов, как морфологическое исследование и определение уровня опухолевых маркеров.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении торакальной онкологии ГУ «Национальный институт рака« с 1968 г. находился под наблюдением 181 пациент с ГО средостения, морфологический диагноз у всех был подтвержден исследованием операционного материала. По патоморфологическому строению опухоли были разделены согласно классификации ВОЗ на семиномные и несеминомные ГО. Последние представлены: тератомами различной степени дифференцировки (зрелая, дермоидная киста, незрелая, со злокачественной трансформацией с разделением на типы в зависимости от тканей опухоли, составляющих злокачественный компонент), а также нетератоидными опухолями (эмбриональные карциномы, хорионкарциномы, комбинированные — из различных тка-

невых элементов). Морфологические критерии для каждой из этих групп хорошо определены в литературе, тем не менее в находящуюся в обращении классификацию внесены определенные модификации. В соответствии с последней классификацией ІСД-0 (2000) выделяют 23 варианта ГО [8]. В нашей практике тератоидные опухоли представляли наиболее частый тип первичных ГО средостения. Зрелые тератомы составляли больше 50% тератоидных опухолей. Эти данные согласуются с большинством сообщений в литературе, которые показывали, что зрелые тератомы преобладают в числе наблюдений [4, 7]. Только в исследовании [5] количество зрелых тератом было меньше, чем их злокачественных вариантов. Точная морфологическая идентификация ГО чрезвычайно важна как для лечения, так и для прогноза. Она должна включать: определение конкретной гистологической формы с указанием тканевых структур, составляющих злокачественный компонент опухоли, состояние капсулы опухоли, наличие или отсутствие инвазии в прилежащие ткани [9].

Для клинического стадирования злокачественных вариантов ГО средостения нами использована классификация [5]: I ст. — хорошо отграниченная опухоль с или без локальной адгезии плевры или перикарда, без микроскопических признаков инвазии в прилежащие структуры; II cт. — опухоль с микроскопической и/или макроскопической инвазией в прилежащие структуры (плевра, перикард, крупные сосуды); III ст. — опухоль с метастазами: А — внутригрудными (лимфоузлы, легкие и т. д.), В — экстраторакальными.

Для обеспечения морфологической верификации диагноза методом выбора при новообразованиях средостения, по мнению [4], является видеоторакоскопия, которая, с одной стороны, позволяет произвести биопсию опухоли, с другой — определить местно-регионарное распространение опухоли на предмет операбельности. В нашей практике преимущественное место занимает трансторакальная диагностическая пункционная биопсия опухоли, выполняемая тонкими и толстыми специальными иглами, которая позволила получить материал для цитологического и в большинстве случаев — гистологического исследований. В тех нечастых случаях, когда при морфологическом исследовании пунктата опухоли не удается установить четкий диагноз, использовали диагностическую парастернальную медиастинотомию с биопсией опухоли.

Определение опухолевых маркеров в сыворотке крови у пациентов с ГО является общепризнанным важным диагностическим тестом, позволяющим не только идентифицировать тип опухоли, но и выстраивать прогноз развития заболевания, а также вести мониторинг в процессе и после окончания лечения. Наиболее информативными при ГО считаются показатели уровней АФП и ХГЧ (эти маркеры продуцируют около 80% несеминомных

злокачественных ГО). Поскольку подходы к лечению семиномных и несеминомных ГО различаются, определение АФП и ХГЧ имеет очень важное значение и часто данные об этих маркерах оказываются более информативными, чем патоморфологическое заключение. Так, по совокупным литературным данным, высокие уровни ХГЧ позволяют распознать трофобластические опухоли, нераспознанные при стандартном патогистологическом исследовании (примерно 10% семином и около 30% несеминомных ГО). При дифференциальной диагностике чистых семином и опухолей с трофобластическими элементами повышение уровня ХГЧ более доказательно, чем гистологическое заключение, что имеет значение для выбора терапии. Практически, если у пациента с семиномой уровень ХГЧ повышен, то в опухоли имеются несеминомные элементы, которые влияют на эффективность лечения и выживаемость.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование были включены данные о 110 мужчинах и 71 женщине с ГО средостения. Результаты патоморфологической идентификации ГО представлены в табл. 1. Как видно, преобладали тератоидные опухоли, включая зрелые тератомы (56,9%), незрелые тератомы (28,7%) и тератомы со злокачественной трансформацией (8,3%). Среди пациентов со зрелыми тератомами соотношение женщин и мужчин было практически одинаковым, в подгруппе со злокачественными опухолями преобладали мужчины (50 мужчин и 13 женщин). Средний возраст пациентов со зрелыми ГО — 27 лет, с тератомами со злокачественной трансформацией — 28 и с нетератоидными ГО — 21 год. Половые и возрастные параметры наших пациентов соответствуют представленным в литературе данным [5, 10].

Таблица 1 Распределение ГО средостения в зависимости

от гистологического строения

Пункционная биопсия была выполнена 89 пациентам со зрелыми тератомами и 68 пациентам со

злокачественными ГО. У больных с незрелыми тератомами и тератомами со злокачественной трансформацией злокачественный характер опухоли диагностирован в 42% случаев; правильный гистогенез опухоли установлен у 29,4% при цитологическом и у 29,4% пациентов — при гистологическом исследовании пунктата. Ложноположительные заключения получены у 19,2% пациентов. У 2 пациентов с хорионкарциномой средостения диагноз верифицирован при цитологическом исследовании материала пункции, при этом правильно определен гистогенез опухоли. При зрелых тератомах совпадение цитологического и гистологического заключений по морфологической структуре опухоли получено у 51,1%, по биологическому характеру новообразования — у 34,4%, ошибочное заключение по биологическому характеру и гистологической структуре — у 14,5% пациентов.

Диагностическая парастернальная медиастинотомия с биопсией опухоли была проведена у 15 пациентов с незрелыми тератомами, морфологический диагноз которых установлен при гистологическом исследовании биопсийного материала. В 2 наблюдениях тератом с малигнизацией гистологическое исследование материала биопсии дало ложноотрицательный результат.

Морфологический диагноз нередко представляет определенные трудности. В подобных ситуациях постановке правильного диагноза помогают иммуногистохимическое исследование и определение уровня сывороточных опухолевых маркеров. Из 23 обследованных больных у 17 (74%) уровень АФП и ХГЧ был значительно повышен, после проведенной ХТ нормализовался у 13 (76,4%). Семиномы редко продуцируют опухолевые маркеры, только 15% пациентов, согласно данным литературы, имеют повышение уровня ХГЧ [11]; в нашем исследовании в случае семиномы опухолевые маркеры не выявлены. В табл. 2 приводится частота повышенных уровней опухолевых маркеров в зависимости от гистологи-

ческого варианта опухоли.

ется вдвое через 24–36 ч, АФП — через 4–5 дней. Их нормализация является предпосылкой для успешной операции после проведенной ХТ [2, 11]. Недостаточно быстрое снижение свидетельствует о резистентности опухоли к проводимой ХТ. Повышение уровня опухолевых маркеров после проведенного радикального лечения, даже при отсутствии клинико-рентгенологических данных, свидетельствует за несколько месяцев до клинического проявления о прогрессировании процесса. Это дает основания для постановки диагноза рецидива опухоли и начала лечения. В нашем исследовании при мониторинге больных индикатором рецидива или метастаза опухоли еще на доклиническом этапе было повышение уровня опухолевых маркеров в 50% случаев. Параллельное определение уровня АФП и ХГЧ имело диагностическую чувствительность в отношении рецидива опухоли в 86% при специфичности 100%, прогностическое значение — 100%.

Схема клинического стадирования, использованная в данном исследовании, была применена у 78 пациентов со злокачественными вариантами ГО, необходимая информация о которых была доступна (табл. 3). Клиническое стадирование показало, что при незрелых тератомах преобладали I–II ст. заболевания, на долю IIIА и IIIВ ст. пришлось 17,3% наблюдений. При тератомах со злокачественной трансформацией также преобладали I–II ст., в 20% наблюдений установлены IIIА и IIIВ ст. ГО. Иное соотношение степени распространенности процесса было у пациентов с нетератоидными опухолями. При несеминомных нетератоидных ГО средостения отмечался исключительно инвазивный рост, из них в половине наблюдений была II ст., в половине — III ст. И только при семиноме рост опухоли был ограниченный средостением без признаков инфильтрации прилежащих структур. Таким образом у 80,5% больных злокачественными вариантами ГО средостения выявлен инвазивный рост с прорастанием в прилежащие анатомические структуры

Таблица 2 Частота повышения уровней АФП и ХГЧ в сыворотке

в зависимости от гистологического строения опухоли

Определение уровня опухолевых маркеров используют как для первичной диагностики, так и при мониторинге эффективности проводимого лечения. После проведенной ХТ уровень ХГЧ снижа-

и органы. Анализ данных клинического стадирования показал, что они хорошо коррелировали с исходом болезни. Продолжительность жизни после адекватного лечения пациентов с незрелыми тератомами составила: при I ст. — 31 мес, при II ст. — 11 мес, при IIIА ст. — 9 мес и IIIВ ст. — 4 мес. Еще более убедительная разница продолжительности жизни в зависимости от клинической стадии опухолевого процесса отмечена при тератомах со злокачественной трансформацией: 76, 14, 9 и 4 мес соответственно. Пациента с семиномой I ст. наблюдали в течение 64 мес. При несеминомных опухолях II, IIIА и IIIВ ст. продолжительность жизни составила 9, 3 и 1 мес соответственно. Как следует из приведенных результатов, использование клинического стадирования может быть полезным в прогнозировании клинического результата и планировании терапии. На важность стадирования ГО средосте-

ния в определении прогноза лечения указывют и в литературе [5, 12].

Таблица 3

Клиническое стадирование ГО средостения

Проанализирована выживаемость после проведенного лечения больных с различными типами ГО. Более высокие результаты лечения отмечены в группе больных с незрелыми тератомами: из 52 пациентов живы 15 (28,8%), средняя продол-

жительность жизни — 29 мес; для 37 (71,2%) умерших средняя продолжительность жизни составила 16 мес. Из 15 пациентов с тератомами со злокачественной трансформацией в живых остается 1 со смешанным типом опухоли; 14 умерли, их средняя продолжительность жизни составила 19 мес. Все 5 пациентов с наличием эпителиальных компонентов опухоли умерли, средняя продолжительность жизни — 19,8 мес. Из 5 больных со злокачественным мезенхимальным компонентом все умерли, средняя продолжительность жизни оказалась наименьшей — 6,3 мес. Все пациенты с несеминомными нетератоидными опухолями умерли, средняя продолжительность жизни: 1 мес при хорионкарциноме, 4 мес при эмбриональной карциноме и 16 мес при смешанных гистологических вариантах опухолей. Причиной смерти всех пациентов были поражение регионарных структур (инвазия легких, трахеи, магистральных сосудов и т. д.) и метастазы в лимфоузлах, печени, легких, костях и мозгу. Из приводимых в литературе данных о выживаемости пациентов с ГО лучшая выживаемость отмечается при медиастинальных семиномах (5-летняя выживаемость — 90%); несеминомные ГО характеризуются худшим прогнозом (5-летняя выживаемость — 45%) [2, 10].

ВЫВОДЫ

Тщательная морфологическая идентификация с определением гистологической формы компонентов опухоли позволяет выделить типы тератомы с малигнизацией, что чрезвычайно важно для лечения и прогноза.

Клиническое стадирование ГО играет важную роль в определении прогноза и выбора терапии и должно быть внедрено в клиническую практику.

Оценка уровня опухолевых маркеров (АФП и ХГЧ) при злокачественных вариантах ГО чрезвычайно важна для первичной диагностики, контроля за эффективностью проводимого лечения и доклинического выявления рецидива опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кравцова ГН. Герминоклеточные опухоли. В: Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред ЕД Черствого, ГИ Кравцовой, АВ Фурманчука. Минск: ACAP, 2002: 205–30.
2. Bokemeyer C, Nichols CR, Droz J, et al. Extagonadal Germ Cell Tumors of the Mediastium and Retroperitoneum: Results From an International Analisis. J Clin Oncol 2002; 20 (7): 1864–73.
3. Bastos P, Magalhaes A, Fernanales G, et al. Primary cysts and tumors of the mediastinum. Rev Port Pneumol 2005; 11 (6, Suppl 1): 11–2.
4. Couto WJ, Grass JL, Deheinzelin D, Younes RN. Primary mediastanal germ cell tumors. Rev Assoc Med Bras 2006; 52 (3): 182–6.
5. Moran CA, Susters. Primary germ cell tumors of the mediastinum. I. Anaysis of 322 cases with special emphasis on teratomous Lesions and a proposal for histopathologic classification and clinical staging. Cancer 1997; 80: 681–90.
6. Буланов АА, Трякин АА, Тюляндин СА. Лечение герминогенных опухолей ранних (I, II A, B) стадий. Практическая онкол 2006; 7 (1): 24–9.
7. Takeda S, Miyoshi S, Ohta M, et al. Primary germ cell tumors in the mediastinum: а 50-year at a single Japanese Institution. Cancer 2003; 97 (2): 367–76.
8. International Classification of Diseases for oncology. Eds A Fritz, C Perey, A Jack, et al. Geneva: WHO, 2000.
9. Мацко ДЕ, Иванцов АО. Патологическая анатомия герминогенных опухолей. Практическая онкол 2006; 7 (1): 6–15.
10. Mizushima Y. Extragonadal Germ Cell Tumors. Internal med 2004; 43 (12): 1099–100.
11. Шелепов ВМ. Основные опухолевые маркеры. Энциклопедия клинической онкологии. Под ред МН Давыдова. Москва, 2004: 126–8.
12. Hsiao HH, Liu Y, Tsai HJ, et al. Poor outcomes in patients with primary malignant mediastinal germ-cell tumors. J Med Sci 2005; 21 (12): 561–5.