ГЕФТИНАТ 250 — ЕДИНСТВЕННЫЙ В УКРАИНЕ ПРЕПАРАТ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕФРАКТЕРНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Представлен краткий обзор схем химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), а также данные рандомизированных исследований по применению гефитиниба у больных НМРЛ.


Более 1 млн смертей в год — такова мировая статистика смертности от рака легкого (РЛ). Несмотря на бесспорный прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, в течение последних нескольких лет наблюдается повышение заболеваемости и смертности от РЛ как в мире, так и в Украине. В структуре онкологической заболеваемости населения Украины РЛ занимает лидирующую позицию: 20,2% всех злокачественных новообразований у мужчин и 4% — всех злокачественных новообразований у женщин.

80% случаев рака легкого приходится на немелкоклеточный рак (НМРЛ). Только треть случаев НМРЛ диагностируется на I–II стадиях и еще треть — на IIIa–IIIb стадиях; на IV стадии (наличие метастазов) диагноз НМРЛ устанавливается у 40% пациентов. Обычные методы диагностики (рентгенография легких, бронхоскопия и цитологическое исследование) не всегда позволяют выявить опухоль. На момент установления диагноза в 60–70% случаев заболевание уже имеет распространенный характер (IIIb–IV стадии). Большинству таких пациентов, а также больным с рецидивами, показано консервативное лечение с целью увеличения продолжительности жизни, уменьшения симптомов заболевания и повышения качества жизни [1].

Основным методом лечения РЛ остается хирургическое вмешательство. Однако хирургическое лечение не может полностью решить проблему РЛ, в связи с этим широко применяется химиотерапия (ХТ) [2–5, 8, 9]. В 1990-х годах в крупном метаанализе впервые было достоверно показано, что лечение препаратами платины (цисплатином, карбоплатином) по сравнению с химиотерапевтическими средствами первого поколения позволяет повысить 1-летнюю выживаемость больных РЛ с 16 до 26%, а медиану выживаемости — с 6 до 8 мес. Это послужило основанием для утверждения ХТ в качестве стандартного метода лечения при РЛ, а препаратов платины — золотым стандартом ХТ. В это же время была доказана более высокая эффективность платиновых дуплетов в отношении выживаемости боль-

ных, чем комбинации из 2–3 цитостатиков первого поколения [5].

Немного позже появились новые химиотерапевтические препараты, сравнимые по эффективности с препаратами платины в монорежиме: винорельбин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и др. Также было выявлено, что комбинация этих препаратов с препаратами платины имеет определенные преимущества, однако токсические эффекты ХТ были более выраженными. Несмотря на это, такие комбинации вошли в новые стандарты ХТ при РЛ. Очевидных преимуществ той или иной комбинации в рандомизированных исследованиях выявлено не было. Наиболее значимым оказалось исследование ECOG 1594, в которое было включено 1105 больных, разделенных на 4 лечебные группы: паклитаксел + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин и паклитаксел + карбоплатин [17]. Эффективность всех сравниваемых схем с точки зрения лечебного эффекта, времени до прогрессирования и выживаемости оказалась сопоставимой.

Сейчас общая схема химиотерапевтического лечения при НМРЛ выглядит так:

  • ХТ 1-й линии используется при местнораспространенном (в рамках комбинированного или комплексного лечения), диссеминированном НМРЛ, а также в случае прогрессирования заболевания. Цисплатин и карбоплатин можно сочетать с паклитакселом, доцетакселом, гемцитабином, винорельбином, иринотеканом, этопозидом, винбластином.

  • ХТ 2-й линии целесообразна при прогрессировании опухоли на фоне или после ХТ 1-й линии. В этом случае проводят монотерапию доцетакселом, пеметрекседом, эрлотинибом или гефитинибом. Эффективность пеметрекседа и доцетаксела одинакова, однако пеметрексед менее токсичен.

  • В качестве препаратов 3-й линии ХТ при РЛ используется эрлотиниб и гефитиниб. На сегодня только эти препараты достоверно улучшают продолжительность и качество жизни у данной категории пациентов [1].

Многим пациентам с распространенной формой НМРЛ ХТ не может быть проведена из-за высокой токсичности, особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, поэтому особый интерес представляют эффективные и менее токсичные препараты — ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR (или HER-1) — крупный трансмембранный гликопротеин с мол. массой 170 000 Да, является продуктом одного из онкогенов семейства erbB — c-erbB1, относится к числу важных регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки и злокачественной трансформации. EGFR участвует в регуляции и взаимодействии 2 главных путей передачи в клетке митогенных сигналов ростовых факторов (в активации обмена фосфатидилинозитола и в активации системы G-белка Ras). Принципиальной особенностью рецепторов семейства erbB является трансмембранная локализация и необходимость во взаимодействии с соответствующим полипептидным лигандом для реализации киназной активности. В роли лигандов выступают экскретируемые нормальными и/или опухолевыми клетками роста фактор EGF и трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α), которые регулируют активность EGFR. Активация EGFR происходит после связывания одного из специфичных лигандов с внеклеточным участком рецептора, последовательных конформационных изменений в виде димеризации рецептора и реакции фосфорилирования тирозиновых остатков внутриклеточного участка (домена). На этапе взаимодействия с факторами роста существует возможность не только гомодимеризации EGFR, то есть структуры из 2 идентичных рецепторов EGFR, связанных с общим лигандом, но может произойти и гетеродимеризация EGFR с другими представителями семейства erbB, в частности с рецептором Her2 /neu и erbB3. Образование гетеродимера приводит к значительному усилению внутриклеточных сигнальных импульсов. В результате всех этих взаимодействий активированная тирозинкиназа через специальные белки названных выше сигнальных путей запускает целый каскад внутриклеточных процессов, передающих импульс к ядру клетки и, тем самым, инициирует клеточную пролиферацию и ряд других биологических эффектов, ответственных за опухолевую прогрессию: адгезию и инвазию трансформированных клеток, включение антиапоптотических механизмов. Более того, TGF-α и EGF могут индуцировать процессы опухолевого ангиогенеза за счет гиперэкспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [6].

Гефитиниб и эрлотиниб являются первыми препаратами, имеющими в качестве мишени тирозинкиназу EGFR. Гефитиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в исследованиях IDEAL-1 и IDEAL-2 [11]. Частота объективного эффекта при использовании его в качестве 2–3-й линии ХТ составила 19% (IDEAL-1), а 3–4-й — 9–12% (IDEAL-2) [14]. Для сравнения — частота объективного эффекта доцетаксела при проведении 2-й линии ХТ составила 7,5%, медиана продолжительности жизни около 6 мес. [10]. На фоне лечения гефитинибом в стандартной дозе 250 мг отмечалась высокая частота симптоматического улучшения, которое наступало уже в первые дни приема, повышение дозы до 500 мг приводило к большей токсичности, не отражаясь на эффективности. Основные проявления токсичности гефитиниба — кожная сыпь и зуд, диарея, которые носят умеренный характер (1–2-я степень) и не препятствуют проведению лечения. Кроме того, было отмечено, что у больных с кожной сыпью на фоне приема гефитиниба чаще регистрируется противоопухолевый эффект препарата. На основании результатов исследований IDEAL-1 и IDEAL-2 в 2003 г. FDA разрешила применение гефитиниба в качестве препарата 3-й линии терапии НМРЛ [7].

В многоцентровом клиническом рандомизированном исследовании ISEL (2005), в которое были включены 1692 пациента с НМРЛ, рефрактерным к ХТ 1-й или 2-й линии [18], было продемонстрировано, что терапия гефитинибом в сравнении с плацебо способствовала достоверному увеличению продолжительности жизни больных азиатской расы (9,5 мес против 5,5 мес соответственно) или с отсутствием опыта курения в анамнезе (9 мес против 6 мес соответственно). Аналогичные тенденции, хотя и статистически незначимые, наблюдались в исследованиях II фазы с применением эрлотиниба.

Согласно конечным результатам вышеназванных клинических исследований II фазы по применению ингибиторов тирозинкиназы EGFR, у больных с расширенным НМРЛ частота эффекта составляла от 9–19% для гефитиниба [12, 13] и 12% для эрлотиниба [16]; медиана общей выживаемости составила 6,0–8,0 мес и 8,4 мес соответственно. У больных с бронхоальвеолярной карциномой частота общего ответа для гефитиниба составляла 12–19% [15], для эрлотиниба — 26% [19]. Токсический профиль эрлотиниба и гефитиниба (сыпь и диарея) оказался сходным.

Таким образом, сегодня в руках онкологов имеются высокоэффективные и малотоксичные химиопрепараты нового поколения — препараты для проведения целенаправленной терапии молекулярного действия («target treatment»), которые способны значительно улучшить результаты лечения больных НМРЛ с прогрессированием после ХТ [7].

К сожалению, для большинства украинских пациентов, особенно в регионах, возможность лечения такими препаратами ограничена в силу их высокой стоимости. Кроме того, гефитиниб до недавнего времени не был зарегистрирован на территории Украины. Сегодня ситуация изменилась — с появлением препаратов-генериков самая современная противоопухолевая терапия стала доступней для украинских пациентов.

Компания «ОллМед Интернэшнл Инк.» предлагает самый большой выбор препаратов, применяющихся в 1-, 2-й и 3-й линии ХТ больных НМРЛ. Гефтинат 250 — единственный на рынке Украины гефитиниб. Показанием к применению препарата является распространенный или метастатический НМРЛ, рефрактерный к режимам ХТ, содержащим производные платины и доцетаксел. Эрлонат (эрлотиниб) — еще один представитель группы ингибиторов тирозинкиназы EGFR. Пемнат (пеметрексед) — антиметаболит из группы антифолатов, дополняет арсенал 2-й линии ХТ при НМРЛ, а также при злокачественной мезотелиоме плевры.

Ценовая политика компании позволит пациентам получить современное эффективное лечение, отвечающее требованиям украинских и мировых стандартов.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ганул ВЛ, Суховерша АА, Хохлова СВ, Шпарик ЯВ. Таргетная терапия в лечении рака легкого: борьба за каждый день жизни. Здоровье Украины 2007; (8): 42–3.

  2. Горбунова ВА. Ингибиторы топоизомеразы в химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Современная онкология 2002; 4 (2): 150–5.

  3. Захарычев ВД. Современные принципы лечения при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого. Онкология 2007; 9 (2): 91–4.

  4. Маренич АФ, Горбунова ВА, Колесник АА и др. Применение таксола в комплексном лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии 2006; 5: 26–31.

  5. Моисеенко ВМ. Лекарственное лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого. Практическая онкол 2006; 7 (3): 170–8.

  6. Носов ДА. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. http://www.rosoncoweb.ru/library/5th_conf/15. html

  7. Носов ДА, Тюляндин СА. Гефитиниб (Иресса): уроки и перспективы клинического применения у больных злокачественными новообразованиями. Современная онкол 2005; 7 (4).

  8. Суховерша ОА, Коссе ВА. HER2/NEU як мішень для лікувального впливу при недрібноклітинному раку легені. Онкология 2007; 9 (2): 84–90.

  9. Эффективность комбинации цисплатины с иринотеканом в химиотерапии больных с распространенным мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого. Онкология 2008; 10 (1): 39–43.

  10. Fossella FV, DeVore RF, Kerr RN, et al. Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Containing Chemotherapy Regimens. J Clin Oncol 2004; 18: 2354–62.

  11. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2227–9.

  12. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Final results from a Phase II trial of ZD1839 (Iressa) for patients with advanced non-small cell lung cancer (IDEAL 1). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 298.

  13. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. A Phase II trial of ZD1839 (Iressa) in advanced non-small cell lung cancer patients who had failed platinum- and docetaxel-based chemotherapy regimens (IDEAL 2). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 292.

  14. Mendelson J, Baselga H. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787–99.

  15. Patel JD, Miller VA, Kris MG, et al. Encouraging activity and durable responses demonstrated by the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib (Tarceva TM, OSI-774) in patients with advanced bronchioalveolar (BAC) cell carcinoma. Lung Cancer 2003; 41 (Suppl): S56.

  16. Perez-Soler R, Chachoua A, Huberman M, et al. Finals results of a Phase II study of erlotinib (Tarceva) monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer following failure of platinum-based chemotherapy (abstract P-611). Lung Cancer 2003; 41 (Suppl 2): S246.

  17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N EngI J Med 2002; 346: 92–8.

  18. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced NSCLC: results from randomized, placebo-controlled, multicentre study (ISEL). Lancet 2005; 366: 1527–37.

  19. West HL, Franklin WA, Gumerlock P, et al. ZD 1839 (Iressa) in advanced bronchioalveolar carcinoma (BAC): a preliminary report of SWOG S0126. Lung Cancer 2003; 41 (Suppl): S56.


Без комментариев » Добавить комментарий