ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ДИСТАЛЬНОГО ОТДЕЛА ЖЕЛУДКА

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ), несмотря на снижение заболеваемости, продолжает занимать ведущее место в структуре онкологической патологии населения в Украине и в мире [1, 11]. Украина входит в десятку стран мира с наиболее высокой заболеваемостью РЖ: ежегодно заболевают 14–16 тыс. человек и умирают 10,5–12,0 тыс. человек [10, 11]. По СНГ в среднем 5-летняя выживаемость больных РЖ не превышает 4%, а продолжительность жизни от момента установления диагноза составляет около 9,5 мес [4, 7, 13].

Существуют 2 основных пути повышения выживаемости при РЖ (параллельно с решением социальных вопросов) — улучшение ранней диагностики и усовершенствование методов лечения. Актуальность ранней диагностики РЖ связана с обратнопропорциональной зависимостью выживаемости от распространенности опухолевого процесса. Так, 5-летняя выживаемость при поражении только слизистой оболочки желудка составляет 90,3%, подслизистой — 71,3%, мышечной — 52,3%, серозной оболочки — 20,3% [12].

В Японии, вследствие проведения массового скрининга с применением комплекса современных диагностических методик, доля раннего РЖ среди больных, поступающих в стационар для лечения, увеличилась до 50% и более, а радикальные операции выполняются у 93% больных; в западных странах эти показатели составляют 8–15 и 50–75% соответственно [14, 17, 19].

В нашей стране, в сформировавшихся сложных социально-экономических условиях, при проведении профилактических осмотров комплексное применение современных методов диагностики недоступно, а обследование больных, уже предъявляющих жалобы, позволяет выявить РЖ на ранней стадии не более чем в 5% случаев [9, 12]. Таким образом, в Украине в 75% случаев РЖ выявляется в III– IV стадиях, что предопределяет неудовлетворительные результаты лечения и плохой прогноз [8].

Расчет на увеличение выживаемости при РЖ, исходя из возможностей улучшения ранней диагностики, имеет перспективу, однако на сегодняшний день комплексное применение терапевтических ме-

тодик является более актуальным методом помощи больным местно-распространенными формами РЖ. Крупные клинические исследования показали, что в структуре причин летальности от РЖ на долю локорегионарного рецидива приходится 32–44%, перитонеальной диссеминации — 43–44%, гематогенных метастазов — 34–54% [17, 19].

Хирургический метод лечения при РЖ, имея в своем арсенале операции от эндоскопических резекций при раннем раке до расширенных радикальных гастрэктомий при местно-распространенных формах заболевания, как самостоятельный метод, приблизился к максимуму своего развития. Пути улучшения отдаленных результатов лечения РЖ многие авторы закономерно связывают с разработкой комбинированных методов лечения, поскольку в этом направлении совершенно очевидна необходимость дополнить хирургическое лечение другими видами воздействия. Предупреждение развития рецидивов и метастазов возможно в значительной мере с помощью лекарственных и лучевых методов, нарушающих потенцию опухолевых клеток к репродукции и имплантации.

Попытка повлиять на карциному желудка лу-

чевой терапией (ЛТ) была впервые предпринята в 1896 г. V. Despeignеs, всего через год после открытия рентгеновских лучей. В дальнейшем ввиду неудовлетворительных результатов рентгенотерапии при РЖ как с паллиативной целью, так и дополнительно к операции и в связи с развитием значительных побочных реакций, установилось мнение о высокой радиорезистентности карциномы желудка. Однако в конце 60-х и начале 70-х годов ХХ века появились сведения о возможностях и перспективах развития ЛТ больных как с местно-распространенными, так и с генерализованными формами опухолей желудка [2, 3, 6, 15–20]. На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований с применением различных методик ЛТ при РЖ с положительными результатами. В то же время преимущество комбинированного метода лечения с применением предоперационной ЛТ по сегодняшний день не является общепризнанным. Не решены методологические аспекты применения ЛТ, такие как выбор доз и режимов облучения в зависимости от распространенности и локализации опухолевого процесса.

Цель нашего исследования — оценка эффектив-

ности и сравнение результатов комбинированного и хирургического лечения при раке нижней трети тела и антрального отдела желудка.

ОбъЕКТ И мЕТОДЫ ИССлЕДОВаНИя

В ретроспективное исследование включено 345 больных раком нижней трети тела и антрального отдела желудка, которые получали лечение в период с 1995 по 2002 г. в Днепропетровском областном клиническом онкологическом диспансере. Из них 91 пациент был пролечен комбини-

рованным методом с применением в неоадъювантном режиме дистанционной гамма-терапии (нДГТ) с последующим оперативным вмешательством. Контрольную группу составили 254 пациента, которые получали только хирургическое лечение. В исследование не вошли пациенты, у которых лучевое лечение было прервано, вследствие ухудшения общего состояния или прогрессирования основного заболевания. ЛТ проводили больным с распространенностью опухолевого процесса Т3N+M0 и Т4NхM0 при отсутствии противопоказаний к ее проведению (декомпенсированный стеноз привратника, выраженная кахексия и анемия, кровотечение из опухоли в анамнезе). Клинический диагноз у всех пациентов был установлен до начала лечения в соответствии с клинической классификацией с достоверностью С1 на основании данных анамнеза, клинической картины, фиброэзофагогастродуоденоскопии с гастробиопсией и гистологическим исследованием биоптата, рентгенографии желудка, рентгенографии органов грудной полости, сонологического исследования органов брюшной полости (печень, забрюшинные лимфоузлы) и малого таза.

Применяли методику широкопольного облу-

чения с двух встречных противолежащих фигурных полей на аппарате Рокус М в режиме среднего фракционирования дозы (РОД 4 Гр) 3 раза в неделю, до СОД 40–43 Гр. В поле облучения включали область первичной опухоли, пути регионарного метастазирования, парааортальные лимфоузлы и лимфоузлы ворот печени. Оперативное вмешательство выполняли через 21–28 дней после окончания нДГТ (в зависимости от переносимости последней и выраженности постлучевых реакций). Интраоперационно оценивали распространенность опухолевого процесса в брюшной полости с выполнением объема оперативного вмешательства в соответствии с полученными данными. Стадию устанавливали у всех больных в соответствии с патогистологической классификацией TNM (5-е издание) на основании гистологического исследования удаленного во время операции материала. В работе анализировали распространенность опухолевого процесса, объем и характер выполненных оперативных вмешательств, степень дифференцировки опухоли, показатели лечебного патоморфоза, а также показатели выживаемости пролеченных больных с учетом распределения пациентов по полу, возрасту и стадиям заболевания. Оценку достоверности различий полученных результатов осуществляли с использованием непараметрического критерия χ2.

рЕЗулЬТаТЫ И ИХ ОбСужДЕНИЕ

В основную группу включен 91 пациент, в контрольную — 254 пациента. В основной группе достоверно преобладают лица мужского пола (р = 0,043) (табл. 1).

Таблица 1 Распределение пациентов основной и контрольной групп

по полу

При сравнительном анализе обеих групп достоверных различий по возрасту не выявлено. Наибольшее количество пациентов относилось к возрастной категории от 50 до 69 лет (табл. 2).

Таблица 2 Распределение пациентов основной и контрольной групп

по возрасту

Несмотря на значительную первичную распространенность опухолевого процесса, проведение нДГТ позволило повысить количество хирургических вмешательств в радикальном объеме (71,5% в основной группе в сравнении с 67,7% в контрольной). Отмечено статистически значимое преобладание количества ГЭ в основной группе при I–II стадиях (22,20 ± 6,93 против 7,89 ± 3,09%, р = 0,05) и в целом (26,37 ±

4,62 против 15,35 ± 2,26% в контрольной, р = 0,04). Этот факт объясняется тем, что объем оперативного вмешательства планировали до начала ЛТ и не изменяли при регрессе опухолевого очага и интраоперационной возможности выполнения меньшего объема резекции после проведения нДГТ.

В структуре послеоперационных осложнений и летальности достоверных различий между группами не отмечали (табл. 4).

До начала терапии в основной и контрольной группах болевой синдром имел место у 48 (52,75 ± 5,23%) и 96 (37,8 ± 3,04%, р = 0,016), похудание —

у 68 (74,73 ± 4,56%) и 183 (72,05 ± 2,82%), явления

желудочной диспепсии — у 21 (23,08 ± 4,42%) и 63 (24,8 ± 2,71%), пальпируемую опухоль в эпигастрии определяли у 5 (5,49 ± 2,39%) и 11 (4,33 ± 1,28%) пациентов соответственно.

ЛТ пациенты переносили удовлетворительно. В ходе лучевого лечения у 12 (13,19 ± 3,55%) пациентов отмечали тошноту и рвоту, которые купировали введением антиэметиков за 15–20 мин до сеанса нДГТ; явления лучевого энтероколита имели место у 4 (4,4 ± 2,15%) пациентов, у 85 (93,41 ± 2,6%) на коже наблюдались проявления сухого эпидермита. На момент проведения оперативного вмешательства все постлучевые реакции были купированы. В результате проведения нДГТ отмечалось значительное снижение выраженности клинической симптоматики. После реализации эффекта ЛТ к моменту проведения оперативного вмешательства болевой синдром отмечался у 32 (35,16 ± 5,01%, р = 0,025 в сравнении с показателем до лечения), 18 пациентов набрали в весе 5 кг и более, явления желудочной диспепсии имели место у 8 (8,79 ± 2,97%, р = 0,015 в сравнении с частотой до лечения).

Объем оперативного вмешательства зависел от интраоперационных данных. В резектабельных случаях выполняли субтотальную дистальную резекцию желудка (СРЖ) или гастрэктомию (ГЭ), при нерезектабельном процессе — пробную лапаротомию или симптоматические вмешательства (табл. 3).

Таблица 3 Объемы выполненных оперативных вмешательств

Таблица 4 Частота и характер послеоперационных осложнений и летальность

Несостоятельность швов анастомоза имела место при выполнении 8 оперативных вмешательств в объеме ГЭ и только в 2 случаях после СРЖ. При выполнении ГЭ с наложением эзофагоеюноанастомоза по методике Г.В. Бондаря несостоятельности швов не было. В 2 случаях (по 1 в каждой группе) исходом несостоятельности швов анастомоза стало формирование абсцесса в брюшной полости. Еще 2 случая абсцесса в контрольной группе развились в результате неадекватного дренирования левого поддиафрагмального пространства после спленэктомии. Возникновение в 1 случае панкреатита связано с выполнением комбинированной ГЭ со спленэктомией и резекцией поджелудочной железы. Послеоперационная летальность связана преимущественно с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) (2 летальных исхода в основной группе и 5 из 6 в контрольной).

После стадирования процесса обращает на себя внимание в основной группе большая часть пациентов с I B стадией заболевания (18,68 ± 4,09 в сравнении с 11,02 ± 1,97% в контрольной, р < 0,1) и меньшая часть пациентов с III B стадией (5,49 ± 2,39 в сравнении с 12,20 ± 2,05%, р = 0,1) за счет достоверно большего количества в основной группе пациентов с распространенностью опухолевого процесса pN0 (39,56 ± 5,13 против 23,62 ± 2,67%,

р = 0,006) и меньшего количества пациентов с pN2 (12,09 ± 3,42 против 31,89 ± 2,92%, р < 0,0001). При

этом достоверных различий между группами по критерию рТ не выявлено. В структуре основной и контрольной групп Т3–Т4 опухолевые процессы составляют 76,92 ± 4,42 и 78,35 ± 2,58% соответственно. В основной группе была ниже частота пациентов с III–IV стадией заболевания (59,34 ± 5,15 против 70,8 ± 2,87%, р = 0,081 ). Учитывая первичный критерий для отбора пациентов в основную группу (распространенность опухоли Т3N+M0 и Т4NхM0), большое количество ГЭ при I–II стадиях заболевания, а также преобладание в основной группе ранних стадий процесса могут быть связаны с эффектом уменьшения стадии после проведенной ЛТ.

Объективное подтверждение этому можно получить при анализе лечебного патоморфоза опухолей пациентов основной группы. Биологическое действие ЛТ направлено, прежде всего, на торможение размножения опухолевых клеток и состоит в прямом или опосредованном повреждении клеточных мембран, органелл и, особенно, ядерного аппарата. Реализация действия ЛТ приводит к непосредственной интерфазной гибели опухолевых клеток и к отсроченным постлучевым повреждениям, обусловливающим торможение опухолевого роста и гибель неопластических клеток последующих поколений. Типичные стойкие изменения, которые отражают закономерности изменчивости опухолевого процесса, детерминированные лечением, относятся к понятию лечебного патоморфоза (ЛП) опухолевой болезни [5].

При проведении нДГТ ЛП III–IV степени отмечали в 47,69 ± 6,20% случая. Наиболее часто ЛП III–IV (рис. 1, 2) степени был прослежен в опухолях с умеренной степенью дифференцировки (61,11 ± 11,49%), немного реже при недифференцированных (рис. 3, 4) опухолях (50,00 ± 15,81%). При низкой дифференцировке опухолей дистального отдела желудка ЛП II–IV степени составил 69,44 ± 7,68%. Принимая во внимание безусловную научную и практическую целесообразность изучения ЛП опухолей, не следует опускать, что морфологический анализ опухолевого очага (как локального проявления опухолевой болезни) не дает в полной мере целостного представления об эффективности лечения больного. Поэтому результаты оценки ЛП опухолей по возможности должны быть сопоставлены со сроками выживаемости, которые в конечном счете имеют главенствующее значение для интегральной оценки эффективности лечения опухолевой болезни. При анализе непосредственных результатов лечения отмечено снижение показателей летальности до 1 года при проведении нДГТ, особенно в зависимости от степени дифференцировки опухоли: при G3 24,00% против 34,62%, при G2 5,88%

против 14,71%.

Рис. 1. Умеренно дифференцированная аденокарцинома желудка. а — гастробиоптат. б — патоморфоз III степени после ЛТ. Окраска гематоксилином-эозином

Рис. 2. Умеренно дифференцированная аденокарцинома желудка. а — гастробиоптат. б — патоморфоз IV степени после ЛТ. Окраска гематоксилином-эозином

Рис. 3. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка. а — гастробиоптат. б — патоморфоз III степени после ЛТ. Окраска гематоксилином-эозином

Рис. 4. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка с перстневидноклеточным компонентом. а — гастробиоптат. б — патоморфоз IV степени после ЛТ. Окраска гематоксилином-эозином

ВЫВОДЫ

1. Методика комбинированного лечения при раке нижней трети тела и антрального отдела желудка с применением нДГТ позволяет достоверно снизить выраженность клинических проявлений опухолевого процесса.

2. Применение нДГТ позволило улучшить показатели резектабельности при оперативном лечении и не повлияло на течение раннего послеоперационного периода.

3. Несмотря на то что первичный отбор пациентов в основную группу проводился по критерию Т3N+M0 и Т4NхM0, при послеоперационном стадировании (рТрN) у большинства пациентов из этой группы установлен диагноз I–II стадии, что может свидетельствовать об эффекте понижения стадии заболевания после проведенной ЛТ.

4. При проведении нДГТ ЛП III–IV степени выявлен в опухолях 47,69 ± 6,20% пациентов основной группы, причем его наиболее выраженные явления отмечали у больных с умеренной и низкой степенью дифференцировки опухолевой ткани.

5. Проведение нДГТ позволяет снизить показатели летальности до года, особенно у пациентов с умеренной и низкой степенью дифференцировки опухоли.

лИТЕраТура

1. Аксель ЕМ, Двойрин ВВ, Трапезников НН. Заболеваемость злокачественными заболеваниями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. Москва, 1996. 286 с.

2. Андросов НС, Фирсова ПП, Андросова РА. Применение лучевой терапии в комплексном лечении рака желудка. Материалы V съезда рентгенол радиол УССР. Киев, 1972: 238–40.

3. Корнев ИИ, Барканов АИ, Попова ЗП. Лучевая терапия как один из методов лечения рака культи желудка. Вест хирургии им. Грекова 1972; (2): 40–3.

4. Лемешко ЗА. Ультразвуковое исследование желудка. Руководство по гастроэнтерологии. В 3 т. Т 1. Болезни пищевода и желудка / Под ред ФИ Комарова, АЛ Гребенева, АА Шептулина / Москва: Медицина, 1995: 313–31.

5. Лушников ЕФ. Лечебный патоморфоз опухолей. В кн: Паталогоанатомическая диагностика опухолей человека / Под ред НА Краевского, АВ Смолянникова, ДС Саркисова / 4-е изд перераб и доп. Москва: Медицина, 1993. 560 с.

6. Симонов НН, Гуляев АВ, Правосудов ИВ и др. Приоритетные направления и перспективы в лечении рака желудка. Вопр онкологии 1998; 44 (2): 246–50.

7. Переслегин ИА, Саркисян ЮХ. Возможности и перспективы развития лучевой терапии опухолей желудочнокишечного тракта. Мед радиол 1974; (4): 7–12.

8. Пиманов СИ, Крылов ЮВ. Совершенствование ультразвуковой диагностики рака желудка. Вопр онкологии 1991; (5): 588–92.

9. Поддубный БК, Кувшинов ЮП, Кашин СВ и др. Современные эндоскопические методики диагностики и лечения предопухолевой патологии и раннего рака желудка. Росс ж гастроэнтерол, гематол, колопроктол 2002; 12 (3): 52–6.

10. Пономарев ВА. Возможности различных методов обследования в диагностике рака желудка. В кн: Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта. Челябинск, 1987: 14–8.

11. Попович АЮ, Бондарь ВГ, Заика АИ. Рак желудка сегодня: профилактика, диагностика, лечение. Международн мед журн 2002; 8 (4): 118–23.

12. Рак в Украине, 2003–2004. Бюл национального канцер-реестра Украины. Киев, 2005; (6).

13. Чиссов ВИ, Старинский ВВ, Петрова ГВ. Злокачественные заболевания в России в 2002 г. ( заболеваемость и смертность). Москва, 2004: 4.

14. Cuschies A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 resection for gastric cancer: long-term results of the MKC randomized surgical trial. Brit J Cancer 1999; 79: 1522–30.

15. Despeignes V. Obervation concernant uncas cancer de l’estomac traite par les rayons Rentgen. Lyon med 1896; 82: 428–503.

16. Grauss G, Reisner K, Haase W. Die Strahleutherapie des inoperablen Magen Karzinoms. Stahlen ther 1982; 158: 524.

17. Maechara Y, Hasuda S, Koda T, et al. Postoperative outcome and sites of reccurence in patients following curative resections of gastric cancer. Brit J Surg 2000; 87: 353–7.

18. Mantell BS. Radiotherapy for dysphagia den to gastric carcinoma. Brit J Surg 1982; 69 (2): 69–70.

19. Yoo CY, Noh SH, Shin DW, et al. Reccurens following curative resection for gastric carcinoma. Brit J Surg 2000; 87: 236–42.

20. Zuppinger A. Spezielle Strahlentherapie maligner tumoren. Spinger, Berlin–Heidelberg–New York, 1972. 543 s.