Тиреотропін(TSH)-супресивна терапія (доцільність і рекомендації). Роль TSH-супресивної терапії після проведення первинного лікування двояка. По-перше — корекція гіпотиреозу за допомогою адекватної дози гормону для досягнення нормального його рівня в крові. По-друге — інгібування TSH-залежного росту залишкових пухлинних клі- тин (ПК) шляхом зниження рівня TSH у сироватці крові до < 0,1 мОд/л [63, 64]. Хворим у стані ремі- сії під час моніторингу немає потреби пригнічувати ендогенний TSH, тому супресивну терапію замі- няють на замісну [65].

LT4 є препаратом вибору. Призначати T3 для довготривалого лікування хворих на рак щитоподібної залози (РЩЗ) є недоречним, його застосування обмежується лише короткотривалою корекцією гіпотиреозу або підготовкою до сканування всього тіла (СВТ). Спочатку доза LT4 повинна бути достатньою для зниження рівня сироваткового TSH до величин < 0,1 мОд/л. Дані про те, що посилення пригнічення TSH нижче цього рівня (≤ 0,05 мОд/л) дає кращі результати, відсутні. Рівень TSH необхідно визначати щонайменше протягом 3 міс після початку лікування. Після цього добову дозу LT4 коригують шляхом зниження або підвищення на 2–5 мкг/добу, а рівень сироваткового TSH визначають ще через 3 міс. Після досягнення оптимальної дози LT4 немає потреби у її змінах, а кожні 6–12 міс визначають у сироватці крові FT4, FT3 (за необхідністю) і TSH. TSH-супресивна терапія (рівень сироваткового TSH < 0,1 мОд/л) є обов’язковою для хворих з ознаками персистуючого перебігу захворювання (включно ті випадки, коли рівень Tg у сироват-

ці крові є таким, що визначається, але інших ознак захворювання немає). Хворим групи високого ризику, які після лікування досягли стану стійкої ремісії, супресивна терапія призначається на 3–5 років. У групі хворих низького ризику, якщо встановлено лікувальний ефект, ризик наступного рецидиву

є досить низьким (< 1%), і дозу LT4 можна відразу знизити таким чином, щоб рівень TSH у сироватці крові знаходився в межах нижньої границі норми (від 0,5 до 1,0 мОд/л) [66]. Спостереження за лікуванням LT4 краще вести ендокринологу або іншому спеціалісту з багатопрофільної команди лікарів. Приймати LT4 необхідно хворому 1 раз на добу вранці натщесерце за 20–30 хв до сніданку.

Побічні прояви субклінічного тиреотоксико-

зу, що є вторинним відносно пригнічення TSH, маніфестуються головним чином у вигляді серцевих ускладнень та втрати кісткової маси [67]. У ретроспективних дослідженнях доведено, що такі побічні ефекти можна обмежити, якщо адекватність дози LT4 ретельно відслідковувати, уникаючи цим підвищення концентрації FT4 і FT3. Проте у хворих похилого віку та осіб з діагностованою карді- альною патологією рекомендується уникати TSH- супресивної терапії. Під час періоду субклінічного тиреотоксикозу додатковим засобом спостереження за станом хворого є визначення протромбінового профілю [68].

У разі вагітності пацієнтки доза LT4 може потре-

бувати спеціальної корекції на підставі результатів визначень рівня TSH. Якщо хвора знаходиться в стані стабільної ремісії, то оптимальним вважається рі- вень TSH в межах нижньої границі норми. В той же

час, якщо у пацієнтки перебіг хвороби набув персистуючого характеру або є дані щодо високого ризику рецидивування, вміст TSH у сироватці крові необхідно підтримувати на рівні 0,1 мОд/л.

ДІАГНОСТИЧНІ МЕТОДИ ДЛЯ МОНІТОРИНГУ ХВОРИХ ПІСЛЯ ПЕРВИННОГО ЛІКУВАННЯ

Фізикальний огляд та УЗД шиї.

Фізикальне обстеження не є достатньо чутливим методом щодо виявлення персистуючого або рецидивуючого перебі- гу хвороби в ділянці шиї. УЗД шиї належить до категорії обстежень, для яких важливе значення має

«людський фактор», тому якість результату залежить від ступеня професіоналізму. Цей метод значно чутливіший за звичайне пальпаторне обстеження шиї й використовується у рутинній практиці для оцінки стану ланцюгів лімфатичних вузлів (ЛВ) та ложа щитоподібної залози (ЩЗ). Завдяки УЗД вдається виявити ЛВ діаметром 2–3 мм. Часто спостерігається доброякісна гіперплазія ЛВ. Для ЛВ з найменшим діаметром > 5 мм, що зберігається протягом кількох місяців, специфічність УЗД шиї посилюють завдяки визначенню його ультрасонографічних характеристик, а також проведення під УЗД-контролем ТГАЦ та вимірювання вмісту Tg в аспіраційній рідині. Будь-який підозрілий ЛВ діаметром < 5 мм потребує тільки детального опису і періодичних контрольних УЗД за умови згоди хворого.

Визначення вмісту Tg в сироватці крові.

Tg є специфічним і виключно інформативним пухлинним маркером для моніторингу хворих з папілярною і фолікулярною карциномою ЩЗ. Вміст Tg у сироватці крові вимірюють, використовуючи чутливий IRMA-метод (функціональна чутливість

< 1,0 нг/мл), стандартизований за Європейським референтним стандартом (CRM 457) [69, 70]. При застосуванні таких методик наявність антитіл (Ат) проти Tg у крові може впливати на достовірність аналізу, що призводить до отримання псевдонегативних результатів. Присутність Ат проти Tg повинна бути виключеною шляхом прямого вимірювання Ат проти Tg, і перевага при цьому надається відновлювальному тесту на Tg. Ат проти Tg повинні зменшуватися і взагалі зникнути у хворих у стані повної ремісії, проте час, що проходить між зникненням антигену і Ат, може становити 2–3 роки [71]. Таким чином, збереження або повторну появу Ат проти Tg у циркулюючій крові можна розглядати як індикатор захворювання. Tg продукується як нормальними, так і неопластичними клітинами ЩЗ, цей процес регулюється TSH. В період визначення Tg необхідно завжди вимірювати концентрацію TSH у сироватці крові.

Хворим групи дуже низького ризику, яким не призначають радіойодну абляцію (ризик персистенції/рецидивування хвороби за визначенням є виключно низьким), стимуляцію продукції TSH шляхом відміни гормонозамісної терапії (ГЗТ) або введення rhTSH не рекомендовано. Подальше спо-

стереження за станом таких хворих базується на результатах визначення Tg у сироватці крові під час ГЗТ LT4 у поєднанні з контрольними УЗД шиї.

Після тотальної хірургічної та радіойодної абляції

ЩЗ вміст Tg не повинен бути таким, щоб його можна було визначити, а будь-який рівень, що його вже можна виміряти, повинен викликати у лікаря тривогу [72, 73]. Абляція радіойодом поліпшує специфічність, а стимуляція TSH у цих пацієнтів покращує чутливість визначення сироваткового Tg без зниження специфічності. Поодинокі псевдонегативні результати визначення сироваткового Tg після стимуляції TSH обумовлені головним чином наявністю метастазів у маленькі ЛВ, що візуалізуються при УЗД шиї [74, 75]. Зазвичай після введення rhTSH стимульований рівень Tg нижчий, ніж після відміни ГЗТ [76].

Вміст Tg в сироватці крові може залишатися в межах вимірюваності протягом кількох місяців після хірургічного або радіойодного лікування. Тобто вміст Tg потрібно вимірювати не раніше, ніж через 3 міс після первинного лікування. Необхідно враховувати як сам рівень Tg в сироватці крові, так і тенденцію його зміни при послідовних визначеннях.

Суперчутливі методики визначення Tg характеризуються високою інформативністю, що досягається за рахунок суттєвого зменшення специфічності, тому на сьогодні їх не рекомендовано для рутинного застосування.

Для забезпечення процесу безперервності при спостереженні за станом хворого клініцисти повинні використовувати одну й ту саму методику визначення Tg. Лабораторії повинні постійно проходити внутрішній та зовнішній контроль якості методики визначення Tg і ні в якому разі без попередньої консультації з клініцистами, які ведуть хворого, не змінювати методики проведення аналізу.

Ведення хворих, позитивних за вмістом Tg, але негативних за результатами сканування. У хворих із підвищеними рівнями Tg після ендогенної чи екзогенної стимуляції TSH або зі зростаючими величинами Tg у послідовних пробах, проведених за одних і тих же метаболічних умов (ГЗТ LT4 чи після TSH стимуляції), та без інших ознак захворювання, виконання СВТ на 3–5-у добу після введення радіойоду високої активності здатне ідентифікувати раніше не виявлені ділянки новоутворення. Ідентифікація точного місця продукції Tg може визначити відповідну тактику лікування (хірургічне втручання у разі наявності метастазів у ЛВ або одиничне резектабельне віддалене ураження) [77–79].

Рівень Tg у сироватці крові може залишатися в межах величин, які можна визначити, ще протягом кількох місяців після первинного лікування, тому 131I високої активності вводять лише тим хворим, у яких концентрація Tg перевищує встановлену верхню межу і має тенденцію до зростання.

Хворим із негативними результатами СВТ, проведеного після лікування, введення високоактивно-

го 131I повторювати непотрібно. В цих випадках рекомендується використання інших діагностичних візуалізаційних процедур, а саме: КТ-сканування, МРТ або ПЕТ-сканування з флуородезокси-D- глюкозою (FDG).

Ведення хворих, позитивних за Ат проти Tg. Як вказано вище, у хворих з позитивними значеннями Ат проти Tg рівні Tg у сироватці крові, які знаходяться за межею визначення, не можна інтерпретувати як підтвердження стану ремісії. Ці хворі потребують контролю з періодичним виконанням СВТ з 131I у діагностичній активності та УЗД шиї. У разі наявності будь-якої підозри на появу віддалених метастазів хворим також необхідно проводити наступні візуалізаційні обстеження: КТ, МРТ та FDG– ПЕТ. Зникнення Ат проти Tg протягом періоду подальшого спостереження за станом хворого саме по собі можна розглядати як ознаку ремісії [71].

Значущість СВТ з діагностичним 131I. Стимуляція

TSH досягається завдяки тривалій відміні тиреоїдних гормонів або ін’єкціями rhTSH.

131I з активністю 74–185 MБк (2–5 мКю) вводять за добу до проведення СВТ. Більш доцільним вважається застосування гамма-камери з подвійною головкою, що оснащена високо енергетичними коліматорами і товстим кристалом. Сканування необхідно проводити при низькій швидкості (6–8 см/хв, протягом 30 хв або 140 тис. рахунків), з точковими зображеннями будь-якої підозрілої зони захвату.

Післяхірургічне СВТ із застосуванням радіойоду високої активності у хворих з невеликими залишками тканини ЩЗ виявилося більш чутливим, ніж діагностичне сканування, яке проводилося протягом наступного періоду подальшого спостереження при використанні низької активності. Абляції (відсутність видимого захвату 131I або його наявність — до <0,1 %, при рівні сироваткового Tg, що не визначається) вдається досягнути майже у всіх цих хворих. Діагностичне СВТ виявляє вогнища гіперфіксації 131I за межами ложа ЩЗ лише у тих хворих, у яких після стимуляції TSH рівні Tg у сироватці крові можна визначити. Крім того, метастази в шийні ЛВ краще візуалізуються при УЗД шиї. Отже, за відсутності персистуючого перебігу захворювання зазвичай діагностичний контроль за допомогою СВТ не показаний.

На сьогодні ознакою вдалої абляції вважається такий стан, коли після стимуляції TSH рівень сироваткового Tg знаходиться у межах, коли його неможливо виміряти, а результати УЗД шиї — в межах норми [66].

Стимуляція TSH. Стимуляція TSH збільшує продукцію Tg клітинами ЩЗ і, таким чином, підвищує чутливість визначення вмісту Tg у сироватці крові для виявлення персистуючого або рецидивуючого перебігу захворювання. Оскільки під час пригнічення продукції TSH захват 131I низький або навіть відсутній, тому стимуляція TSH проводиться до введення 131I з діагностичною чи лікувальною метою.

Стимуляція TSH здійснюється за допомогою двох альтернативних методів. Відміна гормонів ЩЗ: ГЗТ LT4 відміняється на 4–5 тиж. З метою зменшення симптоматики гіпотиреозу хворих можна спочатку перевести впродовж 3 тиж з T4 на T3, після чого Т3 відміняють на 2 тиж. Рівень TSH у сироватці необхідно визначати до введення 131I, він повинен бути вище емпірично встановленого значення (>30 мОд/л). У поодиноких випадках, коли хворий не може досягти постійного вивільнення ендогенного TSH, належать гіпоталамічна або гіпофізарна дисфункція, довготривалий прийом кортикостероїдів, а також нетипова уповільнена реакція в осіб похилого/старечого віку [80]. Введення rhTSH: rhTSH в дозі 0,9 мг вводять внутрішньом’язово впродовж 2 днів поспіль (день 1-й і день 2-й), а 131I вводять на наступний день після другої ін’єкції (день 3-й). Рівень Tg в сироватці крові вимірюють на третю добу після другої ін’єкції (день 5-й) [81]. Для діагностичних цілей

rhTSH за ступенем ефективності забезпечує стимуляцію TSH, подібну до такої, що відмічають при застосуванні методу відміни ГЗТ. Виключенням є поодинокі хворі з метастазуючою карциномою ЩЗ, у яких стимуляція TSH за допомогою rhTSH не проявляється, а визначається лише після ендогенного зростання TSH [82]. Побічні ефекти, а саме нудота, втомленість та головний біль, незначні та короткочасні. Досі не було повідомлень про сильні токсичні ефекти rhTSH, а також після його введення не виявлено Ат проти TSH. Перевагами цього методу є можливість уникнути гіпотиреозу, збереження якості життя, зниження ризику захворюваності, пов’язаної із синдромом відміни, а також уникнення тривалої втрати працездатності. Отже, вартість методу добре збалансована цими перевагами [45].

Хворим, у яких не виявлено підвищення ендогенного рівня TSH, або ті, яким тривала відміна ГЗТ протипоказана чи погано ними переноситься, рекомендується стимуляція за допомогою ін’єкцій rhTSH. Хворим із компресійним синдромом у ділянці хребта або з метастазами у головний мозок з метою запобігання погіршення неврологічної симптоматики рекомендується короткочасний курс високодозової терапії кортикостероїдами.

Інші процедури.

Додатковими візуалізаційними методами є КТ-сканування шиї та легень, МРТ кісток та мозку. FDG–ПET-сканування доволі рідко призначається таким хворим. Цей метод доцільний для виявлення локусів новоутворень у задній ділянці шиї чи в середостінні у хворих з підвищеним вмістом Tg у сироватці та без захвату радіойоду під час СВТ. Крім того, цей метод можна використати перед початком будь-якого агресивного лі- кування для виявлення інших пухлинних вогнищ. Чутливість методу можна поліпшити шляхом використання TSH-стимуляції. Слід також враховувати, що високий ступінь захвату FDG у великих масивних пухлинах може трактуватись як несприятлива прогностична ознака [83–87]. У разі, якщо є мож-

ливість провести FDG–ПET, показань до сцинтиграфії з іншими неспецифічними міченими препаратами практично немає.

Протокол подальшого ведення хворого після первинного лікування (рисунок).

У разі, коли СВТ, проведене через кілька днів після постхірургічного введення радіойоду, виявило невеличкі залишки тканини ЩЗ за відсутності захвату радіойоду поза межами ложа ЩЗ, через 3 міс у хворих визначають рівні TSH і Tg в сироватці крові. Через 6–12 міс стан хворого оцінюють за результатами огляду, УЗД шиї, а також визначення вмісту Tg у сироватці крові через 3 дні після другого введення rhTSH. ГЗТ відмі- няють лише в тих випадках, коли неможливо провести тест із rhTSH.

Рисунок. Схема моніторингу хворих після проведення первинного лікування диференційованої карциноми щитоподібної залози (хірургічне втручання й абляція радіойодом)

*Якщо базальний рівень Tg в межах величин, що визначаються, потреби у rhTSH-стимуляції немає і хворому необхідно призначати обстеження з використанням візуалізаційних методів та/або терапевтичне лікування.

Хворі групи низького ризику з нормальними даними УЗД і сироватковим рівнем Tg після введення rhTSH таким, що не визначається, вважаються вилі- куваними. Рецидиви захворювання відмічаються рідко (< 1% за 10 років). Деякі автори вважають за необхідне призначати діагностичне СВТ хворим групи високого ризику в тих випадках, якщо післяабляційне СВТ було малоінформативним внаслідок високого рівня захвату РФП залишками тканини ЩЗ чи тоді, коли виявлено підозріле вогнище накопичення. Якщо результати УЗД шиї є сумнівними, хворим призначають додаткові обстеження: при величині найменшого діаметра <5 мм — повторне УЗД через кілька місяців, а при величині найменшого діаметра

>5 мм — ТГАЦ під контролем УЗД [66, 88–90].

Хворим, у яких після стимуляції rhTSH рівень сироваткового Tg становить 1–2 нг/мл, призначають додатковий тест на стимуляцію Tg за допомогою rhTSH через 12 міс. Якщо рівень сироваткового Tg стає таким, що не визначається, то хворий вважається вилікуваним. У разі, коли рівень сироваткового Tg зростає порівняно з попередніми значеннями, необхідно розглядати ймовірність рецидиву і проводити КТ-сканування шиї, грудної клітки та радіойодотерапію (131І лікувальної активності).

Хворим групи дуже низького ризику, яким виконана лобектомія, протягом подальшого спостереження періодично проводять УЗД шиї та визначення вмісту Tg у сироватці крові при ГЗТ LT4.

Довготривале спостереження. Хворим групи

низького ризику за відсутності даних обстежень, що свідчать про наявність захворювання, через 9–12 міс поступово знижують дозу LT4 для досягнення рівня TSH в межах нижньої границі норми [65]. У хворих, що спочатку були віднесені до групи високого ризику, безпечніше підтримувати вміст сироваткового TSH на низькому рівні протя-

гом 3–5 років. Навіть у цих хворих ризик рецидиву вважається доволі невисоким, і можливе їх переведення до групи низького ризику, якщо відсутні свідчення про прогресування хвороби.

Моніторинг таких хворих складається з огляду лі- каря та щорічного визначення вмісту TSH і Tg у сироватці крові на тлі ГЗТ LT4. УЗД шиї проводять або як рутинне обстеження, або лише у пацієнтів з підозрілими результатами клінічних обстежень.

Питання про доцільність контролю вмісту Tg після стимуляції rhTSH через 3–5 років залишається відкритим. Моніторинг хворих повинен продовжуватися протягом всього життя і проводитися в спеціалізованих центрах, що залежить від особливостей місцевої лікувальної мережі.

ВЕДЕННЯ ХВОРИХ З РЕЦИДИВУЮЧИМ АБО МЕТАСТАЗУЮЧИМ ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ

За даними літератури, ремісії можна досягти майже у двох третин хворих на диференційовану карциному з рецидивами в ділянці шиї та в однієї третини хворих — з віддаленими метастазами [91–94].

Локальне та регіональне рецидивування.

Лікування в цих випадках базується на комбінації хірургічного втручання та радіойодотерапії за відсутності радіойодрезистентності. У разі, коли повна хірургічна ексцизія неможлива та понижене накопичення в пухлині радіойоду, призначають променеву терапію.

Віддалені метастази РЩЗ. Метастази в легені. У разі наявності захвату 131I лікування повинно складатися з введення 131I після відміни ГЗТ. Радіойод з активністю в межах від 3,7 до 7,4 ГБк (або вище) вводять кожні 4–8 міс протягом перших двох років, а надалі з більшими інтервалами [91–94]. СВТ, яке проведено через 2–5 днів після введення 131I, дає оцінку реакції на лікування і в поєднанні з моніторингом вмісту Tg в сироватці крові визначає по-

дальшу тактику лікування пацієнта. До початку лікування діагностичне СВТ з 131I недоцільне, оскільки не змінює показань до лікування і може спричинити станінг (зменшення захвату при використанні радіойоду в терапевтичній активності).

Верхньої межі кумулятивної активності 131I для хворих з персистуючим перебігом хвороби не встановлено. Проте в більшості випадків ремісія досягається при кумулятивній активності ≤22 ГБк (600 мКю); показання для подальшого лікування більш високими активностями визначається індивідуально для кожного хворого. При радіойодотерапії метастазуючих, високо диференційованих карцином ЩЗ в якості ад’юванту доцільно застосовувати літій, який збільшує акумуляцію та затримку радіойоду в ураженій тканині [95, 96].

Метастази в кістки. Лікування кісткових метастазів повинне бути комбінованим: хірургічне (по можливості), 131I (якщо метастази накопичують131I), променева терапія (ПТ) застосовується або як комплементарне лікування, або для послаблення больового синдрому [97–100]. Крім того, доречним є застосування таких методів, як емболізація чи введення цементу, а також призначення бісфосфонатів.

Метастази в мозок.

Метастази в мозок доволі рідкісні. По можливості їх необхідно видаляти, якщо ж вони нерезектабільні і нечутливі до радіойодотерапії, паліативним заходом є ПТ [101].

Небажані побічні ефекти радіойоду. Ймовірні ранні ефекти.

У хворих з великими залишками тканини ЩЗ можуть розвиватися радіаційні тиреоїдити з ознаками здавлювання трахеї та дискомфортом, що можна зменшити призначенням кортикостероїдів. Порушення смаку зустрічається доволі часто, але швидко зникає. Нудота і блювання суттєво зменшуються за допомогою антиеметичних препаратів. Розвиток сіалоденітів можна обмежити застосуванням помірної гідратації та соком лимона впродовж 24 год після введення радіойоду [102, 103]. Одноразова абляційна активність досить рідко призводить до ксеростомії. Іноді розвивається сухість в очах. Обмежити радіаційну експозицію сечового міхура (і гонад) можна помірною гідратацією, а експозицію товстого кишечнику — призначенням послаблюючих препаратів [104].

Після лікування 131I часто спостерігається гіпо-

спермія, проте вона швидко минає [105]. Хворим чоловічої статі, для лікування яких передбачається використання кількох сеансів 131I високої активності, пропонують здати сперму в банк сперми перед початком лікування. Зачаття можливе не раніше, ніж через 4 міс після лікування 131I, з урахуванням тривалості життя сперматозоїдів. У тих жінок, у яких зачаття відстрочене не менше ніж на 6 міс після радіойодотерапії, не виявлено зростання ризику аномальної вагітності. Ризик викидня залишався, якщо вагітність наступала в період між 6 та 12 міс після лікування [106]. Годування грудьми повинно бути припинено перед введенням 131I. Є відомості, що піс-

ля повторних курсів радіойодотерапії може розвинутися рання менопауза [107].

Ймовірні пізні ефекти. Було встановлено, що у хворих, які отримали радіойодотерапію з високою кумулятивною активністю (>22 ГБк; 600 мКю), значно зростає ризик розвитку лейкемії та вторинного раку. У зв’язку з цим 131I необхідно призначати лише в тих випадках, коли є реальні шанси отримати позитивний ефект [108, 109].

У хворих із дифузними метастазами в легені, які отримали повторну активну радіойодотерапію за короткий проміжок часу, може розвинутися раді- аційний фіброз.

Значення дистанційної ПТ. Дистанційна ПТ шиї застосовується доволі рідко. ПТ необхідно планувати виключно з урахуванням запобігання розвитку радіаційної мієлопатії. При мікроскопічних залишках ураженої тканини на шию та верхню ділянку середостіння підводиться СВД 50–60 Гр за 25–30 сеансів (по 5 сеансів за тиждень). Підвищену одноразову дозу (5–10 Гр) можна призначати виключно на великий залишок новоутворення як на первинному етапі лікування, так і при рецидиві нерезектабельної пухлини. Це доцільно також при локальній інвазії, яка ймовірно має макроабо мікроскопічний залишковий осередок пухлинної тканини, що не акумулює 131I. Дистанційну ПТ можна призначати також при метастазуванні в кістки чи fмозок [110, 111].

Значення цитотоксичної хіміотерапії (ХТ) та експериментальних методів лікування.

Цитотоксична ХТ не відіграє жодної ролі у веденні хворих на папілярний чи фолікулярний РЩЗ. Її застосування чітко обмежено хворими з прогресуючим перебігом захворювання, який не піддається хірургічному лікуванню, радіойодотерапії або іншим методам лікування. Відповідь на таке лікування дуже слабка, в кращому разі вона становить 10–20% при монотерапії доксорубі- цином чи при комбінації доксорубіцин+цисплатин. У будь-якому разі ефект є частковим, короткотривалим та без подовження виживаності [112–114]. Ці- кавим є той факт, що ступінь відповіді низькодиференційованих карцином ЩЗ на ХТ при підвищеному рівні в сироватці крові TSH (ендогенного чи екзогенного) зростає, проте ці дані потребують підтвердження в спеціальних дослідженнях [115].

Ефективність молекулярних спрямованих (тар-

гетних) та антиангіогенних препаратів вивчається у проспективних контрольованих дослідженнях, і ці методи можуть виявитися перспективними для лі- кування таких хворих [116].