ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Зайчук В.В., Захарцева Л.М., Зотов А.С., Любота И.И., Любота Р.В.

Проанализировано влияние биологических характеристик и рецепторного статуса первичной опухоли на риск возникновения местных рецидивов рака молочной железы. Установлены факторы, повышающие частоту ипсилатеральных рецидивов: сохраненная менструальная функция, метастазы в регионарных лимфатических узлах, Luminal B подтип первичной опухоли.


Местный рецидив рака молочной железы (РМЖ) — это опухоль, возникшая после радикальной операции (мастэктомии, лампили квадрантэктомии) в области, ограниченной нижним краем ключицы, реберной дугой, срединной и задней подмышечной линиями. В этой анатомической области возможно возникновение локальных, регионарных и локорегионарных рецидивов. Локальный рецидив представляет собой опухоль, аналогичную по морфологическому строению первичной, локализирующуюся в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющей операции (ОСО)), в области послеоперационного рубца или мягких тканей вне рубца на ипсилатеральной поверхности грудной клетки. Термином регионарный рецидив в англоязычной литературе характеризуют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (РЛУ), вне зависимости от объема лимфатической диссекции (стандартная аксиллярная лимфаденэктомия или биопсия сигнальных ЛУ). Локорегионарными рецидивами называют локальные рецидивы, ассоциированные с поражением РЛУ [2]. По данным литературы, у 10–15% пациенток после ОСО и у 5–10% больных, перенесших радикальную мастэктомию (РМЭ) по поводу РМЖ, в течении 10 лет после операции развиваются местные ре-

цидивы (МР) [3, 6–12, 14].

Успехи в диагностике и химиолучевой терапии пациенток с РМЖ на современном этапе развития онкологии привели к повышению общей выживаемости этих больных [4]. Возникновение МР РМЖ существенно ухудшает качество жизни больных, требует повторного хирургического вмешательства (что значительно снижает косметические результаты, особенно после ОСО), является показателем агрессивности опухоли и ассоциируется с высоким риском возникновения отдаленных метастазов [5, 13]. На данный момент не существует четких критериев прогноза возникновения МР РМЖ после ОСО, так как МР возникают даже при гистологически «чистых» краях резекции. Та-

ким образом, важным является изучение факторов риска возникновения МР РМЖ.

Цель исследования — установить факторы риска возникновения МР РМЖ. Задачи исследования — определить частоту возникновения ипсилатерального рецидива (ИР) РМЖ и длительность безрецидивного периода в зависимости от объема оперативного вмешательства; установить зависимость частоты рецидивирования от менструальной функции больных, их клинического статуса, биологических характеристик и молекулярного статуса первичной опухоли; оценить влияние МР на 3- и 5-летнюю выживаемость больных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 280 больных в возрасте от 31 до 92 (57,0 ± 0,7) лет, которые проходили лечение по поводу РМЖ в клинике онкологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца на базе Киевской городской онкологической больницы в 2004–2009 гг. Из них 222 пациентки в 2004–2005 гг. проходили лечение по поводу первичного РМЖ и 58 — в 2004–2009 гг. по поводу рецидива РМЖ. Больные были разделены на 2 группы: к 1-й группе (n = 212) мы отнесли пациенток без МР РМЖ, ко 2-й (n = 68) — пациенток с МР РМЖ. Распределение больных по стадиям заболевания и размеру первичной опухоли представлено в табл. 1 и 2 соответственно. У всех пациенток, которым выполнена ОСО, была достигнута «чистота» краев резекции.

Из парафиновых блоков изготовляли срезы толщиной 4–5 мк, которые помещали на стеклах, обработанных поли-L-лизином. Затем материал обрабатывали по общепринятой стандартной методике иммуногистохимического исследования, используя следующие МкАТ: к ER — клон 1D5, к PgR — клон 636, к Her-2/neu — клон СВ11. Интерпретацию результатов исследования экспрессии рецепторов стероидных гормонов проводили, исходя из качественной оценки ядерной реакции: отрицатель-

ная «–», слабоположительная «+», умеренно положительная «++», сильно положительная «+++» — и количественной системы оценки реакций (в процентах (%)) окрашенных опухолевых клеток. При оценке экспрессии Her-2/neu отмечали выраженность окрашивания цитоплазматической базальной мембраны: реакция «−», «+» — отсутствие гиперэкспрессии, реакция «+++» — гиперэкспрессия Her-2/neu. Наличие гиперэкспрессии Her2/ neu в случаях реакции «++» выявляли с помощью метода гибридизации in situ при использовании флюоресцентной метки FISH (флюоресцентная in situ гибридизация). Исследования проводили в патогистологической лаборатории Киевской городской онкологической больницы.

Всем больным в адъювантном режиме была проведена химио-, гормонои лучевая терапия в полном объеме согласно рекомендациям Сент-Галленского консенсуса (2001–2005 гг.).

Для оценки результатов исследования использовали компьютерную программу MS Exсel. После проверки данных на нормальность распределения применяли непараметрический дисперсионный анализ Фридмана, анализ 4-клеточных таблиц и таблиц сопряженности вида 2 х К, метод Каплана — Майера [1].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

image

image

Установлено, что частота возникновения МР РМЖ после ОСО составила 12%, длительность безрецидивного периода — 53 ± 8 мес. У больных после РМЭ — 7% и 56 ± 10 мес соответственно. Минимальный период возникновения МР РМЖ после ОСО составил 9, после РМЭ — 10 мес, а максимальный — 177 и 174 мес соответственно (рис. 1).

Таблица 1 Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

Группа

Стадия заболевания

Всего

І (T1N0M0)

ІІА

(TisN1M0, T1N1M0, T2N0M0)

ІІБ

(T2N1M0, T3N0M0)

1-я

92* (44%)

64* (30%)

56* (26%)

212 (100%)

2-я

25* (37%)

25* (37%)

18* (26%)

68 (100%)

Всего

117 (42%)

89 (32%)

74 (26%)

280 (100%)

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 2 Распределение больных в зависимости от размера первичной

опухоли

Группа

Размер опухоли, диаметр

Всего

< 2 см

2–5см

1-я

121* (57%)

91* (43%)

212 (100%)

2-я

35 (51%)

33 (49%)

68 (100%)

Всего

118 (55%)

100 (45%)

280 (100%)

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 3 Распределение больных в зависимости от степени

дифференцировки первичной опухоли

Группа

Степень дифференцировки опухоли

Всего

Высокая

Средняя

Низкая

Недифференцированная

1-я

20* (9%)

167* (79%)

21* (10%)

4* (2%)

212 (100%)

2-я

4 (6%)

58 (85%)

4 (6%)

2 (3%)

68 (100%)

Всего

24 (9%)

225 (80%)

25 (9%)

6 (2%)

280 (100%)

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Таблица 4 Распределение больных в зависимости от гистологической

формы первичной опухоли

Группа

Гистологическая форма РМЖ

Всего

Дольковый

Протоковый

Дольково-

протоковый

1-я

31* (21%)

110* (73%)

9* (6%)

150 (100%)

2-я

9 (17%)

45 (83%)

0 (0%)

54 (100%)

Всего

40 (20%)

155 (76%)

9 (4%)

204 (100%)

* p > 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками принимается.

Для установления связи между состоянием РЛУ и частотой развития МР РМЖ был применен анализ таблиц сопряженности вида 2 х К. Распределение больных в зависимости от статуса РЛУ представлено в табл. 5.

image

Рис. 1. Длительность безрецидивного периода в зависимости от объема оперативного вмешательства

При оценке влияния стадии РМЖ (табл. 1), размера (табл. 2), степени дифференцировки (табл. 3) и гистологической формы (табл. 4.) первичной опухоли использован метод анализа 4-клеточных таблиц и таблиц вида 2 х К. Установлено, что стадия заболевания, размер, гистологическая форма и степень дифференцировки первичной опухоли, по нашим данным, не влияют на частоту возникновения МР РМЖ (р > 0,05 при всех вариантах сравнения 1-й и 2-й группы).

Таблица 5 Распределение больных в зависимости от наличия метастазов

в РЛУ

Группа

Статус РЛУ

Всего

Отсутствуют метастазы

в РЛУ

Метастазы в 1–3 РЛУ

Метастазы в 4 и более РЛУ

1-я

141* (67%)

39* (18%)

32* (15%)

212 (100%)

2-я

24 (35%)

25 (37%)

19 (28%)

68 (100%)

Всего

165 (59%)

64 (23%)

51 (18%)

280 (100%)

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

При проведении анализа по данному параметру расчетное значение χ² больше критического значения χ² (7,215 > 5,991), нулевая гипотеза об отсутствии связи отклоняется. Иными словами, можно

image

image

image

image

image

image

утверждать, что между наличием метастазов в РЛУ и возникновением МР РМЖ существует статистически значимая связь. Добавочный риск при метастатическом поражении 1–3 РЛУ понижается на 2%, при поражении 4 и более РЛУ повышается на 7%. Относительный риск при наличии метастазов РМЖ в 1–3 РЛУ составил 0,95, 1,25 при метастатическом поражении 4 и более РЛУ.

image

Связь между развитием МР РМЖ и состоянием менструальной функции больных при обнаружении первичной опухоли (табл. 6) определяли путем анализа таблиц 2 х 2. Выяснено, что у женщин с сохраненной на момент обнаружения первичной опухоли менструальной функцией частота рецидивирования РМЖ выше (расчетное значение χ² больше критического значения распределения χ² 7,76 > 3,84), чем у больных в постменопаузе при уровне значимости р < 0,05.

Таблица 6 Распределение больных в зависимости от состояния

менструальной функции

Группа

Состояние менструальной функции

Всего

Пременопауза

Постменопауза

1-я

61* (29%)

151* (71%)

212 (100%)

2-я

32 (47%)

36 (53%)

68 (100%)

Всего

93 (33%)

187 (67%)

280 (100%)

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

Для обнаружения влияния экспрессии рецепторов стероидных гормонов и Her2/neu первичной опухолью больных распределили на следующие молекулярные подтипы: Luminal A (ER+, PR+, Her2/ neu-), Luminal B (ER+, PR+, Her2/neu+), Her2 type (ER-, PR-, Her2/neu+), Triple negative (ER-, PR-, Her2/neu-). Для оценки достоверности данных, представленных в табл. 7, применяли непараметрический дисперсионный анализ Фридмана. Поскольку расчетное критериальное значение (21,0) больше критического (9,5), нулевая гипотеза (средние значения всех выборок равны) отбрасывается и принимается гипотеза о наличии значимого влияния молекулярного подтипа первичной опухоли на возникновение МР РМЖ.

Таблица 7 Разделение больных в зависимости от молекулярного подтипа

первичной опухоли

Группа

Молекулярный подтип РМЖ

Всего

Luminal A

(ER+, PR+, Her2/neu-)

Luminal B

(ER+, PR+, Her2/neu+)

Her2 type

(ER-, PR-, Her2/neu+)

Triple negative (ER-, PR-, Her2/neu-)

1-я

37 (61%)

1 (2%)

6 (10%)

17 (27%)

61 (100%)

2-я

9 (26%)

10 (29%)

4 (12%)

11 (33%)

34 (100%)

* p < 0,05, нулевая гипотеза об отсутствии связи между изучаемыми признаками отклоняется.

Для оценки выживаемости больных использовали метод Каплана — Майера. В 1-й группе 3-летняя выживаемость составила 87,6%, а 5-летняя — 82,8%; во 2-й группе — 80,5 и 62,5% соответственно (рис. 2).

image image image image image image

image

image

image

image

Рис. 2. Кривые выживаемости для 1-й и 2-й группы

ВЫВОДЫ

    1. Объем оперативного вмешательства при РМЖ (І, ІІА, ІІБ стадии при гистологически «чистых» краях резекции) существенно не влияет на частоту возникновения МР РМЖ и длительность безрецидивного периода.

    2. Стадия заболевания (I, IIA, IIБ), размер, степень дифференцировки и гистологическая форма первичной опухоли, по полученным нами данным, не имеют статистически значимого влияния на риск возникновения МР РМЖ.

    3. Сохраненная менструальная функция у больных на момент обнаружения первичной опухоли ассоциируется с повышенным риском возникновения МР РМЖ.

    4. МР РМЖ чаще возникают при наличии метастазов в РЛУ и Luminal B подтипе первичной опухоли.

    5. Наименьшая частота МР при Luminal А молекулярном подтипе РМЖ.

    6. Возникновение МР РМЖ снижает уровень 3-летней выживаемости на 7,1% и 5-летней — на 20,3%.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Лапач СН, Чубенко АВ, Бабич ПН. Статистика в науке и бизнесе. К: Морион, 2002. 640 с.

  2. Поддубная ИВ, Комов ДВ, Колядина ИВ и др. Современный взгляд на проблему локальных рецидивов рака молочной железы. Совр технол мед 2009; (1): 70–83.

  3. Arriagada R, Le MG, Rochard F, et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14: 1558–64.

  4. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353 (17): 1784–92.

  5. Botteri E, Bagnardi V, Rotmensz N, et al. Analysis of local and regional recurrences in breast cancer after conservative surgery. Ann Oncol 2010; 21 (4): 723–8.

  6. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al. Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 2006; 203: 469–74.

  7. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al. Long- term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research

    and Treatment of Cancer 10801 Trial. J Natl Cancer Inst 2000;

    92 (14): 1143–50.

  8. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333: 1456–61.

  9. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995; 332: 907–11.

  10. Jatoi I, Tsimelzon A, Weiss H, et al. Hazard rates of recurrence following diagnosis of primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005; 89: 173–8.

  11. Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, et al. Local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy. Frequency, time course, and prognosis. Cancer 1989; 63 (10): 1912–7.

  12. Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, et al. Role of isolated locoregional recurrence of breast cancer: results of four prospective studies. J Clin Oncol 2000; 18 (8): 1696–708.

  13. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19 (6):1688–97. Erratum in: J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2583.

  14. Wapnir IL, Anderson SJ, Mamounas EP, et al. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional

recurrences in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project node-positive adjuvant breast cancer trials. J Clin Oncol 2006; 24 (13): 2028–37.


Без комментариев » Добавить комментарий