ВНЕСОК МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ У РАННЮ ДІАГНОСТИКУ, ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ АДЕНОМАТОЗНОГО ПОЛІПОЗУ ТОВСТОЇ КИШКИ ТА ПЛАНУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ
Проведено ґенеалогічний аналіз, молекулярно-ґенетичне дослідження та клінічне обстеження 26 пацієнтів із 17 сімей з множинним аденоматоз-ним поліпозом із кількістю поліпів більше 100. Фенотип цих хворих характеризувався широким спектром позакишкових проявів. Найчастіше відмічали аномалії лицьової частини черепа і пухлини м΄яких тканин, які слугували додатковими маркерами захворювання у пробандів та у групі ризику. За допомогою методу секвенування ґеному встановлено маркерні мутації (ґенів АРС та МYН) у половини пацієнтів із множинним поліпозом; з них 77% − мутації АРС. Найбільшу кількість хворих на рак товстої кишки з ранньою маніфестацією захворювання виявлено у сім’ї із мутацією АРС, заміною в кодоні 674 (TTG>TAG), що викликає передчасну термінацію трансляції та утворення скороченої функціонально дефектної молекули білка. Встановлено, що множинні аденоматозні поліпи є ґенетично гетероґенною групою: їх злоякісний потенціал неоднаковий, внесок спадкової компоненти у виникнення різний. Пацієнти з різними ґенетичними формами поліпозу потребують диференційованого підходу до ґенетичного консультування та лікувальної тактики.
ВСТУП
Виникнення новоутворень товстої кишки розглядають як багатоетапний процес, в основі якого лежать мутації. Більшість мутацій, що зумовлюють появу пухлин, є соматичними і виникають безпосередньо в тканинах. Однак поряд із соматичними відомі природжені мутації — зміни нуклеотидного складу ґена, що не перешкоджають утворенню гамет і передаються з покоління в покоління, ініціюючи канцероґенез. Такі природжені мутації призводять, зокрема, до виникнення сімейного аденоматозного поліпозу (САП) — аутосомно-домінантного захворювання, що відмічають в популяціях з частотою 1:7000–10 000 новонароджених [1]. При САП виявляють від 100 до 1000 і більше поліпів; захворювання характеризується кишковими і деякими позакишковими проявами, призводить до розвитку злоякісних пухлин; майже в 100% випадків на ґрунті САП виникає рак товстої кишки (РТК) [2–4]. Клі- нічну гетероґенність САП зумовлюють функції двох ґенів – АРС і MYH. Ґен АРС — типовий пухлинний супресор, який локалізований на довгому плечі хромосоми 5 (5q21) і містить 15 екзонів. Його білок взає- модіє з іншими клітинними білками (Е-кадгерином, аксином), контролює сигнальний шлях β-катенін/ Cdk/pRb і блокує транскрипцію. Крім того, АРС бере участь у забезпеченні переміщення ентероцитів кишковими криптами. Відомо більше 800 мута-
цій ґена АРС. Понад 95% природжених мутацій — це вкорочувальні або нонсенс-мутації, типовими є делеції, заміни і вставки, що призводять до зміни рамки зчитування [2, 5, 6]. При клінічному варіанті САП — синдромі Гарднера — описані численні позакишкові симптоми [7−10]. На основі локалізації та спектру мутацій можна досліджувати кореляцію ґенотипу/фенотипу пацієнтів із САП, прогнозувати тяжкість перебігу захворювання, виникнення позакишкових симптомів та різних новоутворень [2, 11, 12]. Важливо, що за наявності маркерної мутації у пробанда з поліпозом можна виявити групу ризику серед його близько споріднених родичів і вчасно встановити діагноз.
Водночас показано, що більше 40% пацієнтів із множинним поліпозом не мають мутації АРС [5]. У частини таких хворих було виявлено мутації MYH (MutYH).Продукт цього гена бере участь в ексцезійній репарації ДНК, видаляючи аденінові нуклеотиди, що помилково спарені з ушкодженими гуаніновими нуклеотидами. Наслідком порушення функції МYH є накопичення G:C/T:A-трансверсій в різних генах. Цей дефект збільшує вірогідність появи злоякісно трансформованих клітин, особливо при порушенні функції APC, який є ключовим gatekeeper- геном («охоронцем») в епітеліальній тканині. Визначення статусу MYH є важливим доповненням до генетичного скринінгу пацієнтів за станом APC.
У MYH-позитивних пацієнтів множинний поліпоз успадковується аутосомно-рецесивно [13, 14]. Бі- алельні MYH-мутації відмічають у ⅓ всіх пацієнтів, що мають приблизно 15 поліпів, а також у 25% пацієнтів із САП чи послабленим варіантом аденоматозного поліпозу (ПСАП) [15]. Найчастіші для європейської популяції є місенс-мутації MYH − Y165C і G382D. Показано, що у гетерозиготних носіїв G382D ризик виникнення РТК у віці старше 55 років удвічі вищий [16].
Метою роботи є дослідження спектру мутацій
АРС і MYH у хворих на на аденоматозний поліпоз, оцінка його значення для прогнозування перебігу захворювання і виникнення РТК, а також для виявлення групи ризику серед близько споріднених родичів пробанда.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Протягом 2007–2011 рр. було проведено аналіз медичних карт, клінічні та ґенетичні обстеження 26 пацієнтів (віком від 14 до 54 років) із множинним аденоматозним поліпозом, що мали ≥100 поліпів у товстій кишці. Більшість пацієнтів були мешканцями Львівської області. Для встановлення діагнозу використовували загально-клінічний, ендоскопічний та лабораторний методи дослідження. З метою виявлення типу успадкування новоутворень застосовано ґенеалогічний аналіз сімей (3–4 покоління) 21 пробанда. Також проведено молекулярно-ґенетичне дослідження 26 обстежених (17 пробандів та 9 родичів), з них 12 чоловіків та 14 жінок. Від кожного залученого у обстеження було отримано інформовану згоду щодо проведення досліджень і використання їх результатів у наукових цілях.
Для визначення мутацій АРС і MYH викорис-
товували полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР), скринінгові методи пошуку невідомих точкових мутацій: гетеродуплексний аналіз (HD) та визначення конформаційного поліморфізму однониткової ДНК (SSCP). Для отримання характеристики мутацій проводили секвенування продуктів ПЛР.
Ґеномну ДНК виділяли з клітин периферичної крові, використовуючи класичний фенольний метод очищення. Застовували праймери, що включали індивідуальні екзонсплайсингові сайти [17]. Ампліфі- ковані фрагменти АРС перевіряли на наявність мутацій із використанням HD-аналізу та SSCP. Фрагменти ДНК, що формували гетеродуплекс під час проведення НD або відмінні варіанти SSCP, підлягали прямому секвенуванню продукту ПЛР із застосуванням секвенатора ABI 3700, згідно з інструкцією виробника (Applied Biosystems, Inc., США).
Mутації MYH виявляли шляхом аналізу по-
ліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (ПДРФ). Фрагменти ДНК екзонів 7 і 13 ампліфікували шляхом ПЛР, використовуючи праймери 7F5‘-GGGACTGACGGGTGATCTCT-3‘, 7R5 ‘-TTGGAGTGCAAGACTCAAGATT-3 ‘ ;
13F 5‘-AGGGCAGTGGCATGAGTAAC-3‘, 13R
5‘-GGCTATTCCGCTGCTCACTT-3‘ відповідно.
Ампліфікований продукт екзону 7 (186 п.н.) обробляли ендонуклеазою MwoI. Заміна c.494A>G (Tyr165Cys) зумовлює виникнення сайту рестрикції для MwoI, і продукт гідролізується на 2 фрагменти (72 і 114 п.н). Продукт ПЛР екзона 13 (242 п.н.) обробляли рестриктазою BlgIII з утворенням 2 фрагментів (82 і 160 п.н). Продукти ферментативної рестрикції розділяли в 3% агарозному гелі і візуалізували за допомогою бромистого етидію.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
При клінічному обстеженні були виявлені поліпи позакишкової локалізації (у шлунку, тонкій кишці, жовчному міхурі та матці) у 21 пробанда із аденоматозним поліпозом (табл. 1). Діагностували також позакишкові ознаки хвороби із проявом або при народженні (вроджені вади розвитку — ВВР), або у різні періоди життя хворих (пухлини м’яких тканин). ВВР були виявлені більше ніж у половини (12; 57,1%) пацієнтів із поліпозом, пухлини м’яких тканин розвинулись у 5 пробандів (23,8%). Серед ВВР найчастішими були аномалії лицьової частини черепа — у 9 (42,9%) хворих, у 8 з них відмічали поєднання різних аномалій розвитку (табл. 2). Серед пухлин м’яких тканин переважали фіброми та десмоїдні пухлини – у 4 (19,0%), часто (в 3 випадках) – у поєднанні.
Таблиця 1 Локалізація позакишкових поліпів при аденоматозному поліпозі
товстої кишки
Категорія обстежених | Кількість хворих | Локалізація поліпів, n % | |||
Шлунок | Тонка кишка | Жовчний міхур | Тіло матки | ||
Пробанди | 21 | 4 (19,0) | 1(4,8) | 1 (4,8) | 1 (4,8) |
На основі аналізу родоводів 21 пробанда позитивний сімейний анамнез було встановлено у 10 (47,6%) з них, тобто підтверджено САП. У цих пробандів виявлено 28 хворих родичів з таким же синдромом, причому в межах сім’ї їх кількість становила від 1 до 8. Медіана віку маніфестації САП 35 (14–
44) років, РТК — 40 (29–45) років. Кількість хворих на РТК серед 38 пацієнтів із САП — 26 (68,4%) осіб. На наступному етапі дослідження проведено молекулярно-ґенетичний аналіз зразків крові 26 пацієнтів із аденоматозним поліпозом (17 пробандів, 9 родичів). Спектр мутацій у цій групі наведено в табл. 3. Так, група пацієнтів із аденоматозним поліпозом виявилася клінічно й ґенетично гетероґенною. Мутації ґена АРС було виявлено у 4 сім’ях, мутації MYH — у 2. За допомогою ґенеалогічного аналізу у всіх 4 сім’ях із мутацією ґена АРС була підтверджена сімейна форма захворювання. РТК діагностовано у 4 сім’ях, у стількох же — ВВР. Водночас, під час дослідження у половини хворих не було ідентифіковано найбільш розповсюджених мутацій. Найбільшу кількість хворих на РТК серед носі-
їв мутації АРС було виявлено у двох сім’ях — 1 і 4. У сім’ї 1 успадкування синдрому Ґарднера відмічали у 7 осіб із 4 поколінь (див. табл. 3). У пробанда
та його рідного брата мали місце позакишкові ознаки хвороби: поліпи шлунка, ВВР піднебіння, щелеп та аномалії розвитку зубів, природжена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки (ПГПЕС). У цих хворих було також діагностовано пухлинні захворювання кісток (остеоми) та м’яких пухлин (фіброми, десмоїдні пухлини). У пробанда віком 35 років виявлено первинно-множинний РТК із локалізацією у сигмоподібній, поперечно-ободовій та сліпій кишці. Рідний брат пробанда звернувся на консультацію у віці 44 років з явищами часткової кишкової непрохідності у зв’язку з аденокарциномою сигмоподібної кишки, яка виникла на фоні синдрому Ґарднера, та інтрамедулярним раком печінки. Пацієнт помер. Його двоє дітей віком 19 та 20 років звернулися в Ґенетичний центр м. Львова у зв’язку із синдромом Ґарднера у сім’ї. У сина було виявлено (як і у батька, й у дядька) аномалії щелеп, зубів, піднебіння (аркоподібної форми) та множинні пухлинні утворення на обличчі та на коліні – пухлини м’яких тканин. У дочки пробанда ВВР не було. Серед позакишкових симптомів у неї домінували пухлини м’яких тканин різної локалізації, які з’явилися у віці 14 років. У дівчини протягом тривалого часу констатовано підвищений рівень білірубіну (33,81–42,25 мкМ/л). У пацієнтів — членів цієї сім’ї було ідентифіковано маркерну мутацію АРС, зумовлену делецією одного нуклеотида, що призвела до зміни рамки зчитування (див. табл. 3).
У сім’ї 4, що налічувала 5 хворих із аденоматозним поліпозом, у 3 осіб виявлено маркерну мутацію АРС, зумовлену заміною в кодоні 674 TTG>TAG, що викликає передчасну термінацію трансляції й утво-
рення вкороченої функціонально дефектної молекули білка. Згідно з літературними даними мутації в інтервалах 437–1249 призводять до класичного перебігу захворювання [11]. Родовід сім’ї 4 наведено на рис. 1. Діагноз пробанда: рак сигмоподібної кишки (Т4NxM1G1) з метастазами в мезоколон, було встановлено у віці 32 років. Син пробанда помер у віці 29 років від раку нижньоампулярного відділу прямої кишки з метастазами у головний мозок (pT4N1M1G1), а брат — у віці 33 років. Другий син пробанда не пройшов ґенетичного тестування.
У сім’ї 2 із синдромом Гарднера (див. табл. 3), яка налічувала 3 уражених особи, пробандом була дівчинка 15 років, у якої поряд із поліпозом товстої кишки було виявлено аномалії зубів, арахнодактилію і гіперрухливість суглобів. У неї встановлено мутацію АРС, зумовлену делецією 5 нуклеотидів, що призводить до зміни рамки зчитування і синтезу беззмістовного вкороченого білка, який швидко деградує під впливом внутрішньоклітинних протеаз. У батька пробанда, який трагічно помер, попередньо діагностували поліпоз шлунка, товстої кишки, а також аномалії зубів. Рідній сестрі пробанда (13 років) із аналогічними ВВР було запропоновано провести молекулярно-ґенетичне дослідження. Отримані результати підтвердили носійство маркерної мутації. На рис. 2 наведено родовід цієї сім’ї, а на рис. 3 — фотографію аномалії зубів сестри пробанда — носія маркерної мутації.
У сім’ї 3 (див. табл. 3) у жінки-пробанда з аномалією росту (нанізм) у віці 18 років у зв’язку із САП було проведено тотальну колектомію з накладанням ілеоректального анастомозу з ілеостомою. Встанов-
Таблиця 2
Зв’язок аденоматозного поліпозу з ВВР
Вади розвитку | Спектр ВВР | Кількість пробандів |
Лицьової частини черепа | Вади росту і розвитку зубів Вади росту і розвитку зубів з вадами піднебіння Вади росту і розвитку зубів з аномаліями черепа | 2 3 1 |
Очей | Природжена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки (у поєднанні з вадами росту і розвитку зубів, піднебіння) | 2 |
Опорно-рухового апарату | Арахнодактилія, гіперрухливість суглобів (у поєднанні з вадами росту і розвитку зубів) | 1 |
Росту | Нанізм | 1 |
Сечовидільної системи | Подвоєння сечовода і нирки (у поєднанні з гідронефрозом) | 1 |
Розміщення органів | Правостороннє серце (синдром картагенера) | 1 |
У поєднанні | 12 |
Спектр мутацій АРС і MYH у родинах із САП товстої кишки
Таблиця 3
Сім’ї пацієнтів з поліпозом | Статус пацієнта | Спектр мутацій / (кількість осіб з мутаціею) | Кількість хворих в сім’ї | Кількість хворих на РТК в межах сім’ї |
1 | Пробанд * 3 особи, ГР* | Мутація ґена АРС: с.3343delA p.R1114fs (зміна рамки зчитування)/(4 ) | 7 | 5 |
2 | Пробанд * 1 особа, ГР* | Мутація ґена АРС: с.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs (зміна рамки зчитування)/(2) | 3 | 0 |
3 | Пробанд * | Мутація ґена АРС: с.3931_3946delATTGGAACTAGGTCAG (передчасна термінація трансляції)/(1) | 2 | 0 |
4 | Пробанд 2 особи, ГР | Мутація ґена АРС: с.2021Т>TAG в кодоні 674 TTG>TAG (передчасна термінація трансляції)/ (3) | 5 | 5 |
5 | Пробанд * 1 особа, ГР | Місенс-мутація ґена MYH Y165C у гетерозиготному стані/(2) | 3 | 1 |
6 | Пробанд | Місенс-мутації ґена MYH G382D і R231H у гетерозиготному стані/(1) | 2 | 1 |
Разом | Пробандів (6) ГР (7) | (13) | 22 | 12 |
Примітки: ГР — група ризику; *ВВР.
лено мутацію АРС, зумовлену делецією 16 нуклеотидів. Відомо, що мати пробанда також хвора на САП.
да не було діагностовано ВВР. Ультразвукове дослідження черевної порожнини показало наявність множинних кіст яєчників. У віці 14 років за допо-
I
II
III
IV
могою фіброгастродуоденоскопії у неї було встановлено виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки; було виявлено коксартроз колінного суглоба. У дочки пробанда у віці 15 років з’явилася атерома, а у віці 19 років — кишкова маніфестація САП. Одним з пояснень виникнення поліпозу у цій сім’ї є, вірогідно, наявність у хворих іншого типу мутацій АРС, що призводять до спадкової алелеспецифічної втрати експресії РНК. Такі мутації відбувають-
Рис. 1. Родовід сім’ї з клінічним варіантом САП — синдромом Ґардена, РТК із маркерною мутацією ґена АРС с.2021Т>TAG в кодоні 674 TTG>TAG
ся в межах інтронів, тому їх не виявляють традицій-
ними методами [18]. Родовід цієї сім’ї з поліпозом, негативним за класичними мутаціями АРС і MYH, наведено на рис. 4.
II
Рис. 2. Родовід сім’ї з клінічним варіантом САП — синдромом Ґардена і маркерною мутацією ґена АРС: с.3927_3931 delAAAGA p.Q1309fs
Рис. 3. Аномалії зубів у пацієнтки з аденоматозним полі- позом і сімейною маркерною мутацією ґена АРС
У сім’ї 5 (див. табл. 3) у пробанда з множинним поліпозом товстої кишки, пухлинами м’яких тканин і аномаліями зубів було виявлено мутацію Y165C MYH у гетерозиготному стані. Його рідний брат помер від метастазів у печінку, що виникли на ґрунті РТК. Було проведено молекулярно-ґенетичне дослі- дження у дочки пробанда з множинними фібромами молочної залози без кишкових симптомів захворювання і встановлено аналогічну мутацію.
Біалельні мутації MYH G382D і R231H було виявлено у 2 сибсів чоловічої статі без ознак хвороби у батьків, що вказує на аутосомно-рецесивний тип успадкування. У пробанда з цієї сім’ї 6 (див. табл. 3) у віці 40 років розвинувся РТК, а у рідного брата виявлено множинні аденоматозні поліпи.
У сім’ї жінки-пробанда з поліпозом без типових для цього захворювання маркерних мутацій АРС і MYH виявлено найбільшу кількість уражених осібродичів — 8, із них хворих на РТК — 6. У пробан-
III
IV
V
Рис. 4. Родовід сім’ї із САП і РТК (АРС і MYH-негативна) Таким чином, на основі проведеного молекулярно-ґенетичного дослідження мутації АРС (САП) були виявлені у 38,5% пацієнтів, 11,5% хворих були носіями мутації ґена MYH (МАП). Загалом маркерні мутації були виявлені у половини пацієнтів. Аденоматозний поліпоз у осіб, негативних за мутаціями, але з позитивним сімейним анамнезом (класичний аденоматозний поліпоз (КАП) відмічено у 11,5% хворих. Причини виникнення поліпозу у решти пацієнтів невідомі (поліпоз невідомого походження —
ПНП). Ґенетичну гетероґенність аденоматозного поліпозу відображено на рис. 5.
Рис. 5. Ґенетична гетероґенність аденоматозного поліпозу (молекулярна класифікація)
Таким чином, МАП виявився фенотипово і ґенотипово гетероґенною групою. У зв’язку з цим його перебіг, а також ризик виникнення позакишкових симптомів та онкологічних захворювань є неоднаковим. Обов’язковим є проведення ґенеалогічно-
Ãåíåàëîã³÷íèé àíàë³ç
го аналізу в комплексі з молекулярно-ґенетичними дослідженнями. Це дозволяє встановити спорадичну і спадкову форму захворювання, визначити тип успадкування та відповідні підходи до прогнозування перебігу захворювання і виникнення аналогічної патології у близько споріднених родичів пробандів при різному характері мутацій. Етапи проведення ґенетичного консультування наведено на рис. 6.
Рис. 6. Етапи ґенетичного обстеження хворих із множинним аденоматозним поліпозом
У пацієнтів з ідентифікованими мутаціями ґена АРС тактика консультування повинна базуватися на основі характеру та локалізації мутації. Вік маніфестації РТК у АРС-позитивних пацієнтів із САП становить 38 (28–43) років. Тому при виявленні мутацій в інтервалах кодонів, характерних для тяжкої і класичної форм поліпозу, необхідно дотримуватися активної хірургічної тактики і виконувати видалення товстої кишки до 30 років. Характер операції − тотальна колпроктектомія (з резервуарним ілеоанальним анастомозом).
На думку російських вчених, при виявленні му-
тацій, характерних для послабленої форми поліпозу, необхідне ретельне динамічне спостереження хворих, а хірургічне втручання слід виконувати в більш пізньому віці, оскільки РТК у таких пацієнтів розвивається після 50 років [12]. У осіб групи ризику із визначеними мутаціями ґена MYH ризик виникнення РТК буде залежати від того, чи є вони носіями однієї або подвійної мутації. Колоректальний фенотип при МАП дуже варіабельний. У хворих із МАП кількість поліпів в середньому становить 15, рідше наближається до 100–200. Ризик виникнення РТК є підвищеним лише в осіб з біалельними мутаціями ґена [15]. Групою ризику виникнення поліпозу і РТК у випадку носійства мутацій будуть сибси пробанда. У пацієнтів із подвійними мутаціями ґена MYH поліпи часто виявляють і у дванадцятипалій кишці [15, 16]. Тому пацієнтам рекомендують проводити колоноскопію та фіброгастродуоденоскопію не менше одного разу на рік, починаючи з підліткового віку. Слід зазначити, що у гетерозиготних носіїв мутації не виявлено достовірного підтвердження підвищеної частоти виникнення РТК [16].
Особливо проблемною групою для ґенетичного консультування є пацієнти з аденоматозним поліпозом, у яких не виявлено маркерних мутацій. За наявності КАП ендоскопічні дослідження необхідно проводити в першу чергу тим родичам пробандів І ступеня спорідненості, у яких виявлено ВВР чи інші позакишкові симптоми. Вік маніфестації РТК у 7 пацієнтів із КАП становив 40,7 (32–44) років, у 4 пацієнтів із ПНП — 44 (38–54) роки. Тому, на нашу думку, хворим із КАП рекомендується проведення операцій у віці старше 30 років, а хворим із ПНП − старше 35 років.
ВИСНОВКИ
Фенотип групи пацієнтів із множинним аденоматозним поліпозом характеризувався широким спектром позакишкових симптомів, які були додатковими маркерами захворювання у половини пробандів та у групі ризику. Найчастішими позакишковими ознаками хвороби виявилися ВВР (аномалії лицьової частини черепа) і пухлини м’яких тканин.
На основі молекулярно-ґенетичного аналі- зу встановлено, що пацієнти з множинним аденоматозним поліпозом є ґенетично гетероґенною групою (АРС-позитивні, MYH-позитивні, негативні за даними мутаціями). Встановлено 3 основні ґенетичні форми поліпозу: САП — cімейний APC-асоційований, МАП — MYH-асоційований, та КАП — класичний варіант з позитивним сімейним анамнезом, але без характерних мутацій ґенів. Маркерні мутації АРС і MYH були виявлені у половини хворих із множинним аденоматозним поліпозом.
У групі пацієнтів із САП переважали мутації АРС, представлені делеціями нуклеотидів, що призводять до зміни рамки зчитування або передчасної термінації трансляції. Найбільшу кількість хворих на РТК у молодому віці було виявлено у сім’ї з мутацією АРС, зумовленою заміною в кодоні 674 TTG>TAG, що викликає передчасну термінацію трансляції й утворення вкороченої функціонально дефектної молекули білка.
Пацієнти з різними ґенетичними формами поліпозу потребують диференційованого підходу під час ґенетичного консультування та подальшого спостереження і лікування. Зокрема, пацієнтам із тяжкою і класичною формою САП, які є носіями мутації АРС, рекомендують проведення операції з моменту встановлення діагнозу, бажано до 30 років. Характер операції — тотальна колпроктектомія (з резервуарним ілеоанальним анастомозом).
ЛІТЕРАТУРА
Chapell A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Cancer 2004; 4: 769–80.
Delaini GG, Skřička T, Colucci G. Intestinal polyps and polyposis. From genetics to treatment and follow up. Italia: Springer-Verlag, 2009. 243.
Chung DC. The genetic basis of colorectal cancer: insights into critical pathways of tumorogenesis. Gastroenterol 2000; 119: 854–65.
Лозинська МР, Лозинський ЮС, Головчанський СО та ін. Клінічні і генетичні особливості та позакишковий фенотип хворих на сімейний дифузний поліпоз. Ж АМН Украї- ни 2008; 14 (4): 741–51.
Музаффарова ТА, Поспехова НИ, Сачков ИЮ и др. Обнаружение и характеристика новых мутаций в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе. Мед Генет 2005; 4 (5): 233. 6.Квиткова ЕМ, Мухаммедов РС, Абдуллаходжаева МС. Герминальные мутации в гене АРС у больных аденоматозным полипозом толстого кишечника в Узбекистане. В: Матер ІІІ съезда колопроктологов Украины, ІІ съезда колопроктоло-
гов стран СНГ. Одесса, 2011: 127–8.
Hermann SM, Adler YD, Schmidt-Petersen K, et al. The concomitant occurence of multiply epidermal cysts, osteomas and thyroid gland nodules is not diagnostic for Gardner syndrome in the absence of intestinal polyposis: a clinical and genetic report. Br J Dermatol 2003; 149 (4): 877–83.
Fotiadis DK, Tsekouras P, Antonakis J, et al. Gardner’s syn- drome: A case report and review of the literature. World J Gastro- enterol 2005; 11 (34): 5408–11.
Chimenos-Küstner E, Pascual M, Blanco I, Finestres F. He- reditary familial polyposis and Gardner’s syndrome: Contribution of the odontostomatology examination in its diagnosis and a case description. Med Oral Patol Cir Bucal 2005; 10: 402–9.
Aggarwal VR, Sloan P, Horner K, et al. Dento-osseous changes as diagnostic markers in familial adenomatous polyposis families. Oral Dis 2003; 9:29–33.
Pławski A, Krokowicz P, Drews M, et al. Mutacje genu APC u polskich chorzych z FAP. Proktologia 2008; 3 (9): 291.
Кузьминов АМ, Карпухин АИ, Сачков ИЮ, Чубаров ЮЮ, Савельева ТА. Локализация мутаций в АРСгене и клинический полиморфизм семейного аденоматоза. В: Матер ІІІ съезда колопроктологов Украины, ІІ съезда колопроктологов стран СНГ. Одесса, 2011: 140–1 .
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:C→T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002; 30: 227–32.
Cheadle JP, Sampson JR. MUTYH-associated polyposis −
by conventional methods are genetically heterogeneous. J Clin On- col 2005; 23: 5651–9.
No comments » Add comment