О ПРИРОДЕ И НОВОЙ КЛАССИФИКАЦИИ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Коваль С.В.

Рассматриваются ключевые этапы развития диагностики и становления разных классификаций опухолей лимфоидной ткани. Представлена новая классификация лимфоидных опухолей ВОЗ с учетом применения современных иммуногистохимических, иммуноцитохимических и молекулярно-генетических исследований. Особое внимание акцентировано на практическом использовании новой классификации для верификации злокачественных лимфоидных новообразований В-клеточной природы, учитывая распространенность их среди населения Украины.


Лимфоидные новообразования (ЛН) — гетерогенная группа опухолей, возникающих из различных типов клеток лимфоидной ткани. С учетом клинико-гематологических проявлений различают следующие: ЛН с преимущественным поражением лимфатических узлов (ЛУ) разной локализации, первично экстранодальные и диссеминированные, или лейкемические. Лимфомы (Л) относятся к тем немногим формам опухолей, смертность от которых в последние 2–3 десятилетия продолжает неуклонно повышаться. 5-летняя выживаемость взрослых больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), по данным Национального ракового института США, составляет немногим более 50%. По данным Национального канцер-регистра Украины, в 2009 году лимфома Ходжкина (ЛХ) была выявлена у 1202 больных, НХЛ — у 2225 пациентов. В последней группе смертность на протяжении первого года после установле-

ния диагноза составила 36%.

Л диагностируются на основе гистологического изучения материала биопсии ЛУ или экстранодальных очагов поражения. Результаты исследования срезов, окрашенных гематоксилином-эозином или по Романовскому — Гимзе, позволяют определить вид новообразования, характер роста (диффузный или нодулярный), провести дифференциальную диагностику с метастазами низкодифференцированных опухолей, с воспалительными процессами, реактивно-гиперпластическими изменениями [1, 2]. При уточненном выделении отдельных форм и вариантов Л важным является цитологическое изучение отпечатков удаленных при биопсии ЛУ. В настоящее время для целей дифференциальной диагностики и уточнения гистогенеза различных форм НХЛ и гистологических вариантов ЛХ все шире используются иммуногистохимические (ИГХ) реакции и методы молекулярно-генетического анализа [3]. Первая морфологическая классификация злокачественных Л (ЗЛ) была разработана E.A. Gall и

T.B. Mallory в 1942 г. [4]. Она базировалась на данных гистологического исследования материала и анализе клинических данных 618 больных. Эта классификация, включавшая также болезнь Ходжкина

(лимфогранулематоз) в качестве отдельного типа Л, широко использовалась в США. В 1944 г. H. Jackson и F. Parker были выделены отдельные подтипы болезни Ходжкина. Более 50 лет тому назад появилась разработанная, а затем усовершенствованная классификация Л.H. Rappaport. Она также основывалась на описательных морфологических признаках, но в ней принимался во внимание характер опухолевого роста — нодулярный (узловатый) или диффузный и цитологические особенности опухолевых клеток. Тогда же, в 1966 г., R. Lukes, J. Butler и E. Hicks опубликовали новую классификацию болезни Ходжкина, включающую 6 подтипов, в том числе новые — вариант нодулярного склероза и смешанноклеточный. Позже число гистологических вариантов болезни Ходжкина было уменьшено до 4.

В 60–70-х гг. XX ст. были сделаны открытия революционного характера, углубившие наши знания о природе и функциях клеток иммунной системы, которые привели к пересмотру существовавших представлений о ЛН. Оказалось, что лимфоциты, считавшиеся конечной стадией дифференцировки клеток этого ряда, способны к бластной трансформации. При действии митогенов и антигенов они имеют способность превращаться в крупные клетки, предрасположенные к пролиферации. Было установлено существование различных линий лимфоцитов (Т-, Ви ЕК-клетки), которые не отличаются по цитоморфологическим признакам, но имеют различные пути созревания и функциональные свойства. В начале 70-х было установлено наличие на поверхностных мембранах лимфоцитов антигенов и рецепторов, выявление которых позволяет идентифицировать линейную принадлежность и уровень дифференцировки неопластических лимфоидных клеток. Стало ясно, что клетки Л, подобно их нормальным аналогам, должны принадлежать к определенным субпопуляциям Ви Т-/ЕК-клеток и иметь соответствующие гистогенетические маркеры. Новые представления о природе клеток, относящихся к системе мононуклеарных фагоцитов, показавшие, что они не являются производными

ретикулярных клеток, также привели к пересмотру некоторых положений. В частности, стало ясно, что термины «гистиоцитарная лимфома» и «ретикулосаркома» нельзя считать синонимами. В дальнейшем гистогенез этих опухолей был уточнен на основе результатов современных ИГХ исследований. Морфофункциональные классификации лимфом.

Приведенные выше данные были положены в основу морфофункциональных подходов к созданию новых классификаций ЛН. Важными для изучения их гистогенеза оказались концепции, связанные с исследованием природы и этапов развития клеток зародышевых центров (ЗЦ) лимфоидных фолликулов и возникающих из них опухолей. Основой подхода, выдвигавшегося американскими исследователями и базировавшегося на корреляции иммунологических признаков с данными морфологических исследований, служило признание того, что тип злокачественных клеток, производных трансформированных В-клеток центров фолликулов, и Т-клеток, может быть распознан при гистологическом исследовании. Классификации Lukes — Collins, Dorfman, Bennett были впервые опубликованы в 1975 г.

С указанными классификациями конкурировала предложенная K. Lennert и соавторами (Институт патологии, г. Киль, Германия) схема, получившая название Кильской. Важной отличительной чертой Кильской классификации было выделение среди Ви Т-клеточных Л 2 групп опухолей — с низкой и высокой степенью злокачественности. Практически в то же время была опубликована классификация ВОЗ гистологических и цитологических вариантов опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей (1976), подготовленная G. Mathe,

H. Rappaport и соавторами.

Названные выше классификации ЛН имели ряд существенных недостатков: незавершенность и сложность построения, многообразие наименований опухолей одного типа. Попытка преодоления указанных трудностей была предпринята 30 лет тому назад международной группой экспертов, предложившей так называемое Рабочее определение (Working Formulation (1982)). Принятию этой классификации предшествовала почти 5-летняя работа крупных специалистов-патологов в рамках Проекта по патогистологической классификации НХЛ под эгидой Национального института рака (США). Исследователи пытались прояснить возможность создания общего языка для обозначения нозологических форм в различных классификационных схемах — “Lymphoma Esperanto”. Был сделан вывод, что все рассмотренные классификационные схемы в достаточной мере воспроизводимы, но ни одна из них не имеет существенных преимуществ перед другими. На основе компромисса было принято Рабочее определение — классификация, учитывающая характер роста (нодулярный или диффузный), цитологические признаки трансформированных клеток опухолей и степень злокачественности Л. Рабочее определение быстро стало

популярным, особенно среди клиницистов в США, и в значительной мере вытеснило классификацию

H. Rappaport и G. Mathe. В то же время во многих центрах продолжали использовать классификацию Lukes — Collins. Кильскую классификацию в большей степени применяли в странах Европы и Азии. В этой ситуации онкогематологи и патологи продолжали испытывать трудности при интерпретации полученных результатов. Помимо этого, в 80-х — начале 90-х гг. прошлого столетия был описан ряд новых заболеваний, не входивших в существовавшие в то время классификации.

Эра МкАТ, ИГХ и молекулярно-генетических исследований.

После разработки G. Kohler и C. Milstein в 1975 г. гибридомной технологии получения МкАТ эти высокоспецифические и чувствительные реагенты стали широко применяться во многих лабораториях мира вместо ранее использовавшихся для этих целей ксеногенных антисывороток. Первые МкАТ против дифференцировочных антигенов лимфоцитов человека были получены в 1979 г. В дальнейшем была предложена система, подразделенная на кластеры дифференцировки (CD), включавшая различные антигены поверхностных мембран, цитоплазмы и ядер клеток различных органов и тканей. На последнем 8-м Рабочем совещании она была переименована в HCDM (Дифференцировочные молекулы клеток человека); в настоящее время включает более 350 кластеров. В начале МкАТ использовались для изучения иммунофенотипа изолированных лимфоидных и кроветворных клеток в клеточных взвесях и несколько позднее в криостатных срезах. В дальнейшем D. Mason, C.R. Taylor,

H. Stein и другие исследователи адаптировали ИГХ ме-

тоды с использованием ферментной метки для изучения рутинных срезов фиксированных в формалине и заключенных в парафин тканей. Очень быстро, благодаря тому, что в парафиновых срезах лучше сохраняются цитоморфологические признаки изучаемых клеток, предложенные методы стали доступны широкому кругу патологов. Был охарактеризован иммунофенотип многих НХЛ Ви Т-клеточного происхождения [4–7]. Одновременно был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетических механизмов развития ЛН. Первыми были выявлены цитогенетические изменения в виде t(14;18)(q32;q21) при фолликулярной лимфоме и t(8;14)(q24;q32) при лимфоме Беркитта.

Разработка новых методов — полимеразной цепной реакции (ПЦР) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволила изучать ген рецептора антигена и реаранжировку онкогенов, используя парафиновые срезы, и дала возможность исследовать генетические изменения на уровне одной клетки.

Первой попыткой создания современной классификации Л на основе гистоморфологических принципов и новых представлений о происхождении, этапах дифференцировки и функциональных особенностях клеток иммунной системы, с учетом данных мелекулярно-генетического анализа и

клинико-гематологических признаков, вероятно, следует считать так называемую Пересмотренную (подвергшуюся ревизии) Европейско-Американскую классификацию ЛН (REAL classification) [8, 9]. Иммуноцитохимические (ИЦХ) исследования с использованием МкАТ к различным гистогенетическим маркерам (линейноспецифическим и дифференцировочным антигенам лимфоцитов, белкам цитоскелета, онкофетальным, тканеи органоспецифическим антигенам и др.) также дают возможность различать лимфоидные и нелимфоидные низкодифференцированные новообразования (рак, меланома, саркома, герминогенные опухоли) и метастатические поражения ЛУ; проводить уточненную субклассификацию НХЛ. В частности, на этой основе проводится выделение Т-/ЕКи В-клеточных Л, новообразований гистиоцитарной природы, опухолей, возникающих из дендритных клеток; разграничение лимфобластных Л, возникающих из лимфоидных клеток-предшественников, и новообразований из зрелых (периферических) Ти В-лимфоцитов; уточненная дифференциальная диагностика Л из малых В-лимфоцитов (из клеток ЗЦ лимфоидных фолликулов или из клеток мантийной и маргинальной зоны) и т. д. Ключевые этапы классификации лимфоидных

новообразований представлены в табл. 1.

Рассматривают разные этиологические факторы и патогенетические механизмы, лежащие в основе возникновения ЗЛ, которые, по мнению крупнейших экспертов-патологов, необходимо принимать во внимание при классификации этой группы новообразований (табл. 2.). При некоторых формах Л в неопластических клетках выявлена интеграция вирусных генов. Установлено, что герпесвирус Эпштейна — Барр (EBV) способен вызывать трансформацию В-, Ти ЕК-клеток. Не вызывает сомнений роль ре-

тровируса HTLV-1 и герпесвируса HHV-8/KSHV в патогенезе Т-клеточного лейкоза/Л взрослых, первичной Л экссудатов и Л, ассоциированной с мультицентрической болезнью Кастлемана.

Таблица 1

Ключевые этапы классификации ЛН

1942

E.A. Gall, T.B. Mallory

Первая морфологическая классификация Л

1947

H. Jackson, F. Parker

Классификация подтипов болезни Ходжкина (лимфогрануле-

матоза)

1956

1966

H. Rappaport

Усовершенствованная классификация НХЛ

1966

R. Lukes, J. Butler, E. Hicks

Современная классификация ЛХ (лимфогранулематоза)

1973

K. Lennert et al.

Кильская классификация ЗЛ

1975

R. Lukes, R. Collins, R. Dorfman, M. Bennett

Новые системы классификации Л

1976

G. Mathe, H. Rappaport et al.

Гистологические и цитологические варианты опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей

(классификация ВОЗ)

1982

B. Nathwani, C. Berard, R. Dorfman, V. DeVita, S. Rosenberg

Рабочая формулировка (Working Formulation) для клинического использования

Проект патогистологической классификации Л Национального

института рака (США)

1994

N.L. Harris, E.S. Jaffe, H. Stein et al. Пересмотренная Европей-

ско-Американская классификация ЛН (REAL classification)

2001

E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman

Патология и генетика опухолей кроветворной и лимфоидной

тканей

2008

S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al.

Классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной

тканей

Отмечено, что нарушения в клетках (блок дифференцировки) происходят на разных стадих клеточного развития. На рис. 1 [4] представлены основные этапы дифференцировки В-клеток в центральных и периферических органах лимфопоэза и их связь с различными формами В-клеточных Л. Известно, что предшественники В-клеток, созревающие в костном

Таблица 2

Патогенетические механизмы, лежащие в основе классификации ЗЛ

Л, ассоциированные с инфекционными агентами

Назальные, кожные ЕК-/Т-клеточные Л и опухоли с системными проявлениями

Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых Лимфома маргинальной зоны

Первичная лимфома экссудатов, В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с мультицентрической болезнью Кастлемана

Плазмобластная лимфома, лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома,

классическая лимфома Ходжкина

HHV-4/EBV (вирус Эпштейна — Барр)

HTLV1 (вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых)

H. pylori, B. burgdorferi, C. jejuni, вирус гепатита С, другие HHV-8/KSHV (вирус саркомы Капоши)

EBV (часть случаев)

Л с нарушениями регуляции апоптоза

Фолликулярная лимфома

MALT-лимфома

BCL2/ IGH

AP12/MALT1 и варианты

Л с нарушением регуляции клеточного цикла

Лимфома из клеток мантийной зоны

Лимфома Беркитта

CCND1/ IGH

MYC/ IGH и варианты

Л с нарушениями регуляции сигнальных путей клетки и транскрипционных факторов

Анапластическая крупноклеточная лимфома

Диффузные В-крупноклеточные лимфомы

NPM/ALK и варианты

BCL6, NFκB, Stat6

Л, ассоциированные с гиперчувствительностью организма, врожденной

или приобретенной

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Экстранодальные и системные EBV+ Т/ЕК Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома

Лимфоматоидный гранулематоз Лимфома Беркитта

Посттрансплантационные и другие ятрогенные лимфопролиферативные заболевания

Генетические, аллергия к белку пшеницы

Генетические, реакция организма на EBV Иммуносупрессия в комбинации с хронической антигенной стимуляцией

Частичная дисфункция иммунной системы и EBV Поликлональная активация В-клеток

с или без иммуносупрессии (малярия, ВИЧ)

Ятрогенная иммуносупрессия

мозгу (КМ), могут подвергаться апоптозу или превращаться в наивные (девственные) В-клетки, которые после антигенного воздействия и бластной трансформации дают начало короткоживущим плазматическим клеткам или поступают в ЗЦ лимфоидных фолликулов, где происходят соматические мутации. Цетробласты (трансформированные клетки ЗЦ) подвергаются апоптозу или превращаются в центроциты. Из последних возникают долгоживущие плазматические клетки и В-клетки памяти маргинальной зоны. В нижней части рис. 1 представлены формы опухолей, развивающиеся из В-клеток, подвергшихся трансформации в центральных и периферических органах лимфопоэза.

На рис. 2 [4] представлены функциональные свойства и основные этапы дифференцировки Т-клеток и их связь с различными формами Т-клеточных ЗЛ. Лимфоидные предшественники Т-клеток из КМ поступают в тимус, где проходят ряд этапов созревания: различные типы наивных (девственных) Т-клеток, αβ Т-клетки, CD4+ или CD8+ Т-лимфоциты. Покидая тимус, Т-лимфоциты включаются в формирование реакций адаптивного (специфического, приобретенного) иммунитета; они могут подвергаться бластной трансформации и далее превращаться в эффекторные (регуляторные CD4+ или цитотоксические CD8+) клетки или Т-клетки памяти. Та-

ким образом, популяция Т-клеток представляет собой гетерогенный функциональный комплекс. ЗЦ лимфоидных фолликулов содержат регуляторные Т-клетки (Т-хелперы фолликулов — ТХФ). При антигенной стимуляции реакции Т-клеток могут осуществляться как независимо от ЗЦ, так и в контексте реакций ЗЦ. Отмечено, что Т-клеточные Л, возникаюшие из αβ Т-клеток (система адаптивного иммунитета), встречаются чаще и поражают преимущественно ЛУ у взрослых. Клетки системы естественного (врожденного) иммунитета: ЕК (естественные киллерные клетки — ЕКК), γδ Т-клетки (проходящие внетимическую дифференцировку) и ЕК-подобные Т-клетки, — осуществляют неспецифический цитолиз клеток-мишеней и не формируют иммунологическую память. Л из таких клеток являются зеркальным отражением последних (содержат зрелые клетки) и представлены преимущественно экстранодальными опухолями.

Подробное изучение стадий дифференцировки Ви Т-клеток в центральных и периферических органах лимфопоэза и исследование экспрессируемых на этих стадиях ИЦХ маркеров позволяют четко классифицировать ЗЛ разного клеточного происхождения и выявить стадию развития клетки, на которой произошел блок дифференцировки (табл. 3). А выявление специфических молекулярно-генети-

image

Рис. 1. Основные этапы дифференцировки В-клеток в центральных и периферических органах лимфопоэза и их связь с возникновением различных форм В-клеточных опухолей

ческих признаков злокачественных клеток дает возможность использовать эти знания для современной классификации ЛН [9, 10] (табл. 4).

В 2008 г. опубликована новейшая классификация ВОЗ (4-го пересмотра), в создании которой прини-

мали участие 130 патологов из 22 стран [11]. Новая классификация строилась на достигнутых ранее результатах и одновременно содержит новые положения, открывающие пути к лучшему определению гетерогенных или неясных нозологических форм. Не-

image

Рис. 2. Основные этапы дифференцировки Т-клеток в центральных и периферических органах лимфопоэза и их связь с возникновением различных форм Т-клеточных опухолей

Таблица 3 Основные ИЦХ признаки патологических клеток при лимфопролиферативных заболеваниях В-клеточной природы

Нозологическая форма

ИЦХ маркеры

В-ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов

CD19+, CD23+ , CD5+, CD20low, Iglow, CD25

В-пролимфоцитарный лейкоз

CD19+, CD22+, CD20+, Ig+ , CD79a+, CD79b+, CD25+/-, CD10, CD23, CD5;

КФ — тартратрезистентная

НХЛ мантийной зоны

Ig+, CD19+, CD22+, CD20+, CD24+, CD79a+, CD5+, CD43+, циклин D1+, CD10, CD23, CD25

НХЛ из центров фолликулов

CD19+, CD22+, CD10+ , CD23+/- , CD5, CD25

НХЛ маргинальной зоны

CD19+, CD20+, CD22+, CD10, CD5, CD23, CD25

Волосатоклеточный лейкоз

CD20+, CD22+, CD25+, CD11c+, CD103+, CD123+, CD10, CD5, CD23;

КФ — тартратрезистентная

НХЛ селезенки с «ворсинчатыми» лимфоцитами

CD19+, CD20+,CD24+, CD79a+, CD10, CD5, CD23, CD25, CD11c

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Ig+, CD19+, CD20+, CD79a+, CD38+, CD22+/-, CD23+/-, CD25+/-, CD11c+/-, CD5, CD10, CD103

Таблица 4 Характерные цитогенетические аномалии и экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей при различных типах НХЛ

Нозологическая форма

Специфические транслокации хромосом

Онкогены и гены-супрессоры

Фолликулярная лимфома

t (14;18)(q32;q21)

BCL2

Лимфоплазмоцитарная лимфома

t (9;14)(p13;q32)

PAX5

Мантийноклеточная лимфома

t (11;14)(q13;q32)

BCL1

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной

зоны MALT-типа

t (11;18)(q21;q21)

API, ML2

Лимфома Беркитта

t (8;14)(q24;q32)

t (8;22)(q24;q11)

t (2;8)(p12;q24)

C-MYC

Диффузная лимфома из крупных В-клеток

Транслокация с вовлечением 3q27

BCL6

Лимфобластная лимфома/лейкоз

из Т-клеток-предшественников

t (1;14)(p32-34; q11)

TAL 1

Анапластическая крупноклеточная лимфома, первично

системного типа

t (2;5)(р23;q35)

Варианты транслокаций с вовлечением 2p23, в том числе t (1;2), t (2;3)

inv (2)(p23; q35)

NPM, ALK

ALK и другие гены-партнеры

которые изменения включают введение временных (предварительных) пограничных категорий, распознавание небольших клонов лимфоидных популяций, идентификацию заболеваний, характеризующихся поражением специфических анатомических зон или другими клиническими признаками, включая возраст. Нерешенными остаются патогистологические прогностические факторы при наиболее часто встречающихся заболеваниях, таких как фолликулярная Л, диффузная В-крупноклеточная Л, периферическая Т-клеточная Л. В последние годы большое внимание уделялось вопросам частичного сходства (перекрытия) цитоморфологических и иммунофенотипических признаков между классической ЛХ и некоторыми В-крупноклеточными НХЛ (первичной медиастинальной В-крупноклеточной Л и гистологическим вариантом нодулярного склероза с поражением средостения классической ЛХ). В большинстве случаев может быть установлен тот или другой диагноз, но, вероятно, должна существовать истинная биологическая «серая» зона между этими нозологическими формами. Оба заболевания с поражением средостения встречаются чаще в молодом возрасте и имеют сходные профили экспрессии ряда генов. Новая классификация ВОЗ 2008 г. включает временную категорию В-клеточных опухолей с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной Л и ЛХ. Эти опухоли встречаются преимущественно у молодых мужчин и, по-видимому, являются более агрессивными, чем первичная В-крупноклеточная Л средостения или вариант нодулярного склероза при классической ЛХ.

К категории пограничных отнесена также В-клеточная Л, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между лимфомой Беркитта и диффузной В-крупноклеточной Л. В клетках Л этого типа, характеризующихся агрессивным клиническим течением, определяются транслокации генов С-MYC и BCL2.

Отличительным свойством многих ЛН является способность к опухолевой прогрессии. В лимфоидной ткани не существует «доброкачественных опухолей». Ранние признаки лимфомогенеза трудно выявить. Возможно, это связано с функциональными особенностями лимфоидных клеток, способных к рециркуляции и обладающих «эффектом дома». В классификации ВОЗ 2008 г. затрагивается тема клональной экспансии В-клеток и, в меньшей степени, Т-клеток и связанных с этим клинических проявлений. Например, почти у 70% взрослых в крови обнаруживается клон циркулирующих В-клеток памяти с t(14;18)(q32;q21), но эти клетки не имеют других генетических аберраций, необходимых для развития опухолевого процесса. У 3–5% здоровых взрослых людей и более чем у 10% лиц с лимфоцитозом обнаруживается в крови моноклоновая популяция В-клеток с иммунофенотипом и генетическими аномалиями, характерными для клеток при хроническом лимфолейкозе (так называ-

емый моноклоновый В-клеточный лимфоцитоз). Но в этих случаях очень редко наблюдается развитие лейкоза. Имеются также сообщения о наличии у детей реактивной гиперплазии лимфоидных фолликулов, при которой в ЗЦ содержится клональная популяция CD10+ В-клеток. Но при этом не происходит прогрессирования процесса с переходом в Л. Низкий риск прогрессирования отмечается также при Л маргинальной зоны у детей, при опухолях с клональной пролиферацией Т-клеток (лимфоматоидный папулез, системный CD30+ лимфопролиферативный процесс с поражением кожи).

В классификации ВОЗ 2008 г. подчеркивается важность учета анатомической локализации опухоли. Помимо MALT-лимфом, первичных В-крупноклеточных Л средостения, Л кожи, в качестве отдельных форм рассматриваются Л центральной нервной системы и другие экстранодальные ЛН.

Возраст также служит важным фактором при определении природы опухоли. Описаны встречающиеся в детском возрасте локализованные Л маргинальной зоны и фолликулярная, имеющие благоприятный прогноз. По патогенезу они отличаются от морфологически сходных Л у взрослых. Так, в клетках фолликулярных Л у детей не обнаруживается транслокация t(14;18)(q32;q21) и не экспрессируется белок BCL2. Другие Л, например EBV+ диффузная В-крупноклеточная Л, напротив, диагностируются более часто у людей пожилого возраста. Много внимания уделялось поиску патогистологических признаков, которые могли бы быть использованы в качестве прогностических и определяющих реакцию на терапию при двух наиболее частых формах Л — фолликулярной и диффузной В-крупноклеточной. При фолликулярных Л с учетом процентного содержания центробластов традиционно выделялись опухоли с 1, 2 и 3-й степенью злокачественности. В соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. предлагается объединить новообразования 1-й и 2-й степени в одну группу — Л с низкой степенью (low grade) злокачественности. Среди фолликулярных Л 3-й степени с учетом наличия или отсутствия резидуальных центроцитов выделяют 2 подтипа (ЗА и ЗБ), между которыми рядом исследователей установлены биологические отличия. Во многих случаях фолликулярные Л подтипа ЗБ, как показано при молекулярно-генетических исследованиях, тесно связаны с диффузными В-крупноклеточными Л. После выделения специфических новых подтипов диффузных В-крупноклеточных Л все еще остается достаточно большая группа опухолей этого типа, при которых одних только морфологических признаков недостаточно для установления возможного прогноза и реакции на терапию. Большие надежды возлагаются на поиск дополнительных иммунофенотипиче-

ских или цитогенетических маркеров.

Авторы классификации ВОЗ 2008 г. обращают внимание патологов и врачей-онкогематологов на полученные в последнее время новые интригую-

щие данные по установлению линейной пластичности гемопоэтических клеток и возникающих из них новообразований. В нормальных В-клетках нарушения в обратной регуляции, происходящие при участии регуляторного фактора РАХ-5, могут приводить к репрограммированию незрелых и зрелых В-клеток в моноциты и даже Т-клетки. Описаны ЛН Ти В-клеточного типа, при которых развивались клонально связанные с ними гистиоцитарные опухоли. Сообщалось о подобном феномене при фолликулярных Л. Эти данные заставляют осторожнее подходить к интерпретации значения реаранжировки генов антигенов-рецепторов в установлении линейного происхождения клеток новообразований. Классификация ВОЗ (2008) опухолей из зрелых В-,

Ти ЕК-клеток [11].

Опухоли из зрелых В-клеток: Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (рис. 3); Лимфома маргинальной зоны селезенки (рис. 4); Волосатоклеточный лейкоз; Селезеночная лимфома/лейкоз, неклассифицируемая*; Диффузная лимфома красной пульпы селезенки из малых В-клеток*; Волосатоклеточный лейкоз, вариант*; Лимфоплазмоцитарная лимфома (рис. 5); Макроглобулинемия Вальденстрема; Болезни тяжелых цепей: болезнь α-тяжелых цепей, болезнь γ-тяжелых цепей, болезнь μ-тяжелых цепей; Плазмоклеточная миелома; Солитарная плазмоцитома кости; Внекостная плазмоцитома; Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT-лимфома); Лимфома маргинальной зоны ЛУ; Лимфома маргинальной зоны ЛУ детского возраста*; Фолликулярная лимфома (рис. 6); Фолликулярная лимфома детского возраста*; Первичная кожная лимфома из клеток центров фолликулов; Лимфома из клеток мантийной зоны (рис. 7); Диффузная В-крупноклеточная лимфома, неспецифицированная иным образом; В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома ЦНС; Первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома нижних конечностей; EBV+ диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых*; диффузная В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с хроническим воспалением; Лимфоматоидный гранулематоз; Первичная В-крупноклеточная лимфома средостения (тимуса); Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома; ALK+ В-крупноклеточная лимфома; Плазмобластная лимфома; В-крупноклеточная лимфома, возникающая при ассоциированной с HHV-8 мультицентрической болезни Кастлемана; Первичная лимфома экссудатов; Лимфома Беркитта (рис. 8); В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта; В-клеточная лим-

image

*Условные (предварительные) нозологические формы, для распознавания которых в качестве отдельных заболеваний, по мнению рабочей группы ВОЗ, данных пока недостаточно.

фома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между В-крупноклеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина.

image

Рис. 3. Морфология патологических В-клеток (пролимфоцитов) при В-пролимфоцитарном лейкозе. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

image

Рис. 4. «Ворсинчатые» В-лимфоциты в мазках КМ при лейкемизации Л маргинальной зоны селезенки. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

image

Рис. 5. В-лимфоцит и плазматические клетки с признаками атипии в КМ при лимфоплазмоцитарной Л. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

Опухоли из зрелых Ти ЕК-клеток: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз; Лимфоцитарный лейкоз из больших гранулосодержащих Т-клеток; Хронический лимфопролиферативный процесс из ЕК-клеток*; Агрессивный ЕК-клеточный лейкоз (рис. 9); Системное EBV+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболева-

ние детского возраста; Лимфома с водянистыми везикулами, напоминающая коровью оспу; Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых; Экстранодальная ЕК-/Тклеточная лимфома, назальный тип; Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией; Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома; Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома; Грибовидный микоз; Синдром Сезари; Первичные кожные CD30+ Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания: лимфоматоидный папулез, первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома; Первичная кожная γδ Т-клеточная лимфома; Первичная кожная агрессивная эпидермотропная лимфома из цитотоксических CD8+ Т-клеток*;Первичная кожная лимфома из малых/ средних CD4+ Т-клеток*; Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная иным образом; Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома; Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK+; Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK*.

image

Рис. 6. Циркулирующие в периферической крови малые В-лимфоциты из ЗЦ лимфоидных фолликулов (центроциты) имеют глубоко рассеченные ядра. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

image

Рис. 7. При Л из клеток мантийной зоны в фазе лейкемизации субстратные клетки подобны бластам при остром лейкозе. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

Лимфома Ходжкина: Нодулярная лимфома с преобладанием лимфоцитов; Классическая лимфома

image

Рис. 8. Патологические В-клетки в КМ при лейкемической фазе лимфомы Беркитта. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100.

image

Рис. 9. Бластоподобные клетки с обширной гранулированной цитоплазмой при высокоагрессивном ЕК-клеточном лейкозе. Окраска по Паппенгейму. Ув. × 100

Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом: Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с первичными нарушениями; Лимфомы, ассоциированные с ВИЧинфекцией; Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛПЗ); Плазмоцитарная гиперплазия и ПТЛПЗ, подобное инфекционному мононуклеозу; Полиморфные ПТЛПЗ; Мономорфные ПТЛПЗ; ПТЛПЗ по типу классической лимфомы Ходжкина**; Другие ятрогенные, ассоциированные с иммунодефицитом лимфопролиферативные заболевания.

Выделявшиеся в классификациях REAL и новой ВОЗ типы Л имеют биологические и клинико-патологические особенности. Среди них опухоли, характеризующиеся вялым, агрессивным и высокоагрессивным течением. В соответствии с рекомендациями авторов классификации ВОЗ, прогноз при отдельных нозологических формах НХЛ определяется с учетом одного из 4 типов кривых 5-летней выживаемости больных, подвергшихся терапии по стандартным программам. Согласно данным Armitage и соавторов, к группе с наилучшим прогнозом, где 5-летняя выживаемость составляет более 70%, относятся

Ходжкина (гистологические варианты): нодуляр

ный склероз, богатая лимфоцитами, смешанноклеточная, лимфоидное истощение.

**Эти поражения классифицируются согласно тем формам лейкозов и Л, которым они соответствуют.

больные с фолликулярной, анапластической крупноклеточной и MALT-лимфомами. Вторую группу составляют пациенты со ЗЛ из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарной Л, опухолями из клеток маргинальной зоны, при которых 5-летняя выживаемость составляет от 50 до 70%. К группе пациентов со ЗЛ, при которых 5-летняя выживаемость колеблется в пределах 30–50%, относятся больные с лимфомой Беркитта и В-крупноклеточной Л. В группу с наихудшим прогнозом входят пациенты с Л из клеток мантийной зоны, Т-лимфобластными и из зрелых (периферических) Т-клеток.

Кроме анализа корреляции течения заболевания и 5-летней выживаемости пациентов, проводят учет частоты поражения КМ (процесса лейкемизации лимфомы) (табл. 5) при наиболее распространненых формах ЗЛ (табл. 6). Таким образом, современная диагностика злокачественных лимфопролиферативных заболеваний с учетом новой классификации ВОЗ должна основываться на результатах клинических, патогистологических, ИГХ исследований, результатов цитоморфологического исследования периферической крови и пунктатов КМ, дополненных данными иммунофенотипирования клеток, а для уточненной диагностики в ряде сомнительных случаев, а также с прогностической целью, данными молекулярно-генетического анализа [12].

Таблица 5 Частота поражения КМ и 5-летняя выживаемость при наиболее

распространенных формах злокачественных НХЛ

Нозологические формы

Частота поражения КМ (%)

5-летняя выживаемость (%)

Лимфобластная лимфома (Вили Т-клеточная)

50

26

В-ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов

72

51

Лимфоплазмоцитарная лимфома

73

59

Лимфома из клеток мантийной зоны

64

27

Фолликулярная лимфома

42

72

Лимфома средостения из крупных В-клеток

3

50

Лимфома Беркитта

33

44

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной

зоны MALT-типа

14

81

В-клеточная лимфома маргинальной зоны ЛУ

32

56

Периферическая Т-клеточная лимфома

36

25

Анапластическая крупноклеточная лимфома

13

77

Таблица 6 Частота (%) основных форм ЗЛ в США и Европе

В-клеточные лимфомы

90

Диффузная лимфома из крупных В-клеток

37

Фолликулярная лимфома

29

Лимфома из клеток мантийной зоны

7

В-ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов

12

Лимфоплазмоцитарная лимфома

1–2

Лимфома из клеток маргинальной зоны

2

Другие формы

<10

Т-клеточные лимфомы

10

Периферическая Т-клеточная лимфома

26

Ангиоиммунобластная лимфома

19

Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK+ и ALK)

12

Экстранодальная ЕК-/Т-клеточная лимфома

10

Другие формы

12

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lym- phomas, 2nd ed. New York: Springer-Verlag 1992: 683.

  2. Криволапов ЮА, Леенман ЕЕ. Морфологическая диагностика лимфом. СПб.: Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2006: 208.

  3. Ковригина АМ, Пробатова НА. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007: 214.

  4. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease dis- covery. Blood 2008. 112: 4384–99.

  5. Глузман ДФ, Скляренко ЛМ, Надгорная ВА, Климнюк ГИ. Иммуноцитохимическая диагностика опухолей кроветворной и лимфоидной тканей у детей. Киев: ДИА, 2005: 216.

  6. Canellos GP, Lister TA, Young B. (eds). The lymphomas, 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Inc., 2006: 581.

  7. Feller AC, Diebold J. Histopathology of nodal and extranodal non-Hodgkin lymphomas. Berlin etc.: Springer-Verlag, 2004: 464.

  8. Mason DY, Harris NL. (eds). Human lymphoma: clini- cal implications of the REAL classification. London etc.: Spring- er Verlag, 1999: 554.

  9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman YW. (eds). Patho- logy and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tis- sues. Lyon: IARC Press, 2001: 351.

  10. Осинский СП, Глузман ДФ, Клифф Й, Гизе НА, Фрисс Г.

    Молекулярная диагностика опухолей. Киев: ДИА. 2007. 248 с.

  11. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO clas- sification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2008: 439.

  12. Глузман ДФ, Скляренко ЛМ, Надгорная ВА. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (цитоморфология, иммуноцитохимия, алгоритмы диагностики). Киев: ДИА, 2008: 196.


Без комментариев » Добавить комментарий