Иммунологические изменения у больных раком мочевого пузыря

Одной из актуальных проблем клинической онкологии является выбор тактики лечения больных раком мочевого пузыря (РМП). Основным методом радикального лечения является хирургический, однако частота рецидивов (Р) в течение 1-го года после операции составляет 30–76% с низким показателем 5-летней выживаемости [1–3, 9]. Для снижения рецидивирования получило широкое распространение применение химио(ХТ) и лучевой терапии (ЛТ) и их сочетаний [1, 5, 6]. Поскольку иммунная система отражает общее состояние больного и реагирует на протекающие в организме процессы изменением экспрессии лимфоцитами поверхностных или внутриклеточных функциональных молекул [4, 7], представляет несомненный интерес оценка связи изменения показателей иммунного статуса больных РМП с рецедивированием заболевания после использования различных схем лечения этих больных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работу включены клинические наблюдения за 386 больными РМП в возрасте от 51 до 75 лет. Из них в стадии заболевания Т2N0M0 было 253 (65,5%), Т3N0M0 — 133 (34,4%) больных. В зависимости от вида проводимого лечения больные были распределены на следующие группы: 1-я — 73 (18,9%) больных, которым произведена только сегментарная резекция (СР); 2-я — 199 (51,5%) больных, которым

произведена СР с последующей ЛТ (СР + ЛТ); 3-я — 73 (18,9%) больных, получивших предоперационную ЛТ крупными фракциями с последующей СР и послеоперационной ЛТ (КФЛТ + СР + ЛТ); 4-я — 41 (10,6%) больной, которым произведена трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей химиолучевой терапией (ТУР + ХТ/ЛТ).

Иммунологические исследования включали определение субпопуляций лимфоцитов периферической крови CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+,

а также HLA-DR+ с использованием соответствующих МкАТ (производства ООО «СОРБЕНТ», РФ) до и после курса лечения. Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной статистики (программа Excel 7.0) с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки (m), с определением критерия Стьюдента (t). Достоверными считались различия с более чем 95% вероятностью (p < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В табл. 1 представлены результаты иммунологического обследования больных РМП перед операцией с учетом стадии заболевания. Полученные результаты показали, что для больных РМП характерным стало выраженное повышение в сравнении с нормой процента СD8+-клеток (до 34,0 ± 1,2% при стадии T2 и до 36,7 ± 0,3% при T3), что сопровождалось снижением соотношения CD4+/CD8+ в 1,4–2,0 раза

Таблица 1

Иммунологические показатели больных РМП в зависимости от стадии заболевания

*ИРИ = CD4+/CD8+, ед.

(до 1,2 ± 0,1 при стадии Т2 и 1,0 ± 0,0 при Т3). Определение экспрессии HLA-DR лимфоцитами показало, что у больных РМП их процентное содержание было значительно (p < 0,05) снижено по сравнению с нормой (до 14,7 и 13,9% против 20–26%), что, согласно литературным данным, свидетельствует о снижении активности иммунокомпетентных клеток [4, 7]. В противоопухолевом иммунитете важную роль играют натуральные киллеры (CD16+), так как они могут проявлять быструю, не ограниченную экспрессией антигенов главного комплекса гистосовместимости, цитотоксичность и интенсивно секретировать цитокины [8]. У обследованных больных РМП была выявлена тенденция к снижению CD16+-лимфоцитов. Поскольку такое снижение сочеталось с повышением содержания CD8+ Т-лимфоцитов, можно предположить, что последнее происходит за счет клона клеток с цитотоксической активностью и может носить компенсаторный характер.

Иммунологические изменения у больных РМП

%

%

стадии T3 характеризуются большей выраженностью по сравнению с T2, но при этом только различие в изменении соотношения CD4+/CD8+-клеток является статистически достоверным (до 1,0 ± 0,0 при Т3 против 1,2 ± 0,1 при Т2; p < 0,05).

У больных РМП как Т2, так и Т3 стадии после СР (1-я группа) наблюдали тенденцию к снижению относительного содержания CD3+-, CD4+- и CD16+-, CD19+- и HLA-DR+-лимфоцитов (рисунок а).

Такие негативные изменения в иммунном статусе могут быть одной из причин раннего рецидивирования — через 13,6 ± 0,6 мес у 57,6% (табл. 2).

Таблица 2

Частота и сроки наступления Р у больных РМП

*Изменение показателей: ↑ — увеличение, ↓ — снижение, 0 – отсутствие изменений.

%

%

Проведение СР с последующей ЛТ (рисунок б), способствовали незначительному повышению в периферической крови больных РМП стадии Т2

%

%

%

Рисунок. Влияние лечения больных РМП в стадии T2 и T3 на показатели иммунного статуса: а — 1-я группа (СР); б — 2-я группа (СР + ЛТ); в — 3-я группа (КФЛТ + СР + ЛТ); г — 4-я группа (ТУР + ХТ/ЛТ). По оси абсцисс: 1 — CD3+-; 2 — CD4+-; 3 — CD8+-; 4 — ИРИ-; 5 — CD16+-; 6 — СD19+-; 7 — HLA-DR+-

лимфоциты (относительное содержание)

2-й группы относительного содержания CD3+- и CD4+-лимфоцитов со снижением содержания CD8+-клеток, что приводило к достоверному повышению соотношения CD4+/CD8+ (до 1,4 ± 0,02 против 1,2 ± 0,02, р < 0,05). Наблюдали также тенденцию к повышению содержания CD16+, CD19+ и снижению экспрессии HLA-DR (p > 0,05). Аналогичные изменения, но при несколько более низком уровне показателей наблюдали у пациентов этой группы при РМП в стадии T3. В результате сочетания СР и ЛТ наблюдали тенденцию (по сравнению с 1-й группой) к увеличению среднего срока безрецидивного периода (до 14,2 ± 0,3 мес) со снижением общей частоты Р до 52,7% случаев (см. табл. 2).

У больных 3-й группы (КФЛТ + СР + ЛТ) (рисунок в), по сравнению со 2-й группой, наблюдали менее выраженное увеличение числа CD4+- и CD16+-клеток и более выраженное возрастание клеток, экспрессирующих HLA-DR; последнее, повидимому, создает благоприятные условия для индукции иммунного ответа. Аналогичные изменения, но на более низком уровне наблюдали при РМП в стадии T3. В данной группе больных РМП средний срок появления Р после лечения — 15,2 ± 0,7 мес, частота Р — 53,4% (см. табл. 2).

У больных 4-й группы (стадия T2, рисунок г) наблюдали снижение, по сравнению с исходным, процента CD3+ и экспрессии HLA-DR лимфоцитами c небольшим повышением CD4+-, CD16+- и CD19+-клеток. Несмотря на то что частота Р, по сравнению с предыдущими группами, была ниже (48,7%), безрецидивный период у больных данной группы был короче — 13,6 ± 0,9 мес.

Проведенные исследования показали, что состояние иммунитета у больных РМП отражает стадию опухолевого процесса, проводимое лечение и в определенной мере сроки появления Р заболевания. Так, снижение содержания лимфоцитов изученных субпопуляций в 4-й группе, по сравнению со 2-й и 3-й группами, по-видимому, способствовало более раннему наступлению Р (через 13,6 ± 0,9 мес против 15,2 ± 0,5 и 16,5 ± 0,8 мес соответственно).

Со стадией опухолевого процесса связаны частота и сроки рецидивирования. Независимо от прове-

ЛИТЕРАТУРА

1. Валькова ТВ, Шкапова ЕА, Зуков РА. Сравнительная оценка показателей клеточного звена иммунной системы у больных раком почки и мочевого пузыря до и после хирургического лечения. Сиб онкол журн 2008; 1: 14–7.

2. Златник ЕЮ, Кузнецов ДВ, Лобанова ИВ. Применение иммунотерапии в комплексном лечении больных раком мочевого пузыря. Мед иммунол 2004; 6 (3–5): 361–2.

3. Колосов АЕ. Рецидивы злокачественных опухолей. Киров, 1995: 176–85.

4. Пичугина ЛВ. Изменение фенотипа лимфоцитов при некоторых патологиях. Москва, 2006. 36 с.

5. Серегин ИВ, Фигурин КМ, Самойленко ВМ и др. Современные подходы к лечению рака мочевого пузыря. Клин мед 2004; 3: 50–4.

6. Харченко ВП, Каприн АД, Иванов СА и др. Иммунотерапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Вопр онкол 2006; 52 (6): 659–62.

7. Ярилин АА. Основы иммунологии. Москва: Медицина, 1999. 608 c.

8. Keeffe J, Doherty D, Kenna T. Diverse populations of T cells with NK cell receptors accumulate in the human intestine in health and colorectal cancer. Eur J Immunol 2004; 34 (2): 8023–7.

9. Studer UE, Stenzl A, Mansson W. Bladder replacement and urinary diversion. Eur Urol 2000; 38: 6.

   денного лечения при стадии T2 частота рецидиви

   рования была ниже, чем при стадии T3.

   Таким образом, исследование иммунного статуса у больных РМП в динамике терапии может быть использовано в общей оценке и прогнозировании течения заболевания в комплексе с клиническими показателями. Выявленные изменения иммунологического статуса пациентов в целом могут указывать на целесообразность иммунокоррекции при лечении больных РМП, однако для решения этого вопроса необходимо расширение круга исследуемых иммунологических показателей.