Неоадъювантная полихимиотерапия больных с немелкоклеточным раком легкого IIB–III стадии

ВВЕДЕНИЕ

Рак легкого (РЛ) остается наиболее распространенной в мире формой злокачественных новообразований со средним показателем заболеваемости 52,5% в общей структуре злокачественных новообразований и летальности в первый год — 48,7% (в странах ЕС). В Украине общая заболеваемость составляет 38,3% (2007). Немелкоклеточный РЛ (НМРЛ) регистрируется приблизительно в 80% случаев. При первичном обращении у трети больных НМРЛ выявляется ІІІ стадия (ст.), что объединяет различные случаи местно-рапространенных форм [1]. На сегодня стандартными для НМРЛ ІІІА ст. считаются комплексные подходы, которые включают радикальную операцию, химиотерапию (ХТ) и дистанционную радиотерапию. Однако выживаемость больных с распространенными стадиями НМРЛ ІІІ (N2) остается достаточно низкой и после радикального лечения, 5-летняя выживаемость не превышает 10–15% [2, 3]. Большое количество клинических исследований в последние десятилетия направлены на изучение действия неоадъювантной ХТ (НХТ) с целью улучшения эффективности лечения распространенной стадии РЛ [4]. Многочисленными рандомизированными исследованиями подтвержден позитивный эффект неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) на основе препаратов платины на выживаемость больных с НМРЛ ІІІ ст. [3, 5, 6]. Обоснование использования НХТ перед радикальным местным лечением НМРЛ состоит в том, что доставка химиопрепарата в зону опухоли выполняется через интактные пути кровотока, не поврежденные предшествующим хирургическим вмешательством или лучевой терапией.

Вместе с тем дискуссионным вопросом является повышение уровня послеоперационных ослож-

нений, связанных с НХТ, да и факт отсрочки операции, особенно при химиорезистентном РЛ [4, 5]. Накопленный опыт последних лет по использованию НПХТ при НМРЛ показывает отсутствие повышения частоты послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с самостоятельным хирургическим лечением [7–12]. В то же время считается, что положительный эффект воздействия цитостатиков на отдаленные микрометастазы, возможности ХТ на ранних стадиях заболевания, влияние ее на качество жизни и отдаленные результаты достаточно широко изучаются [13–17].

Эти данные послужили основанием для выполне-

ния нашего исследования, направленного на изучение влияния НПХТ на послеоперационные осложнения, летальность и выживаемость больных с НМРЛ IIВ–III ст. заболевания. В задачи проводимого исследования входило: оценить непосредственные результаты хирургического лечения больных РЛ после НПХТ; оценить ближайшие результаты 1–2-летней выживаемости больных с НМРЛ ІІВ–ІІІ ст.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведены исследования течения болезни и результатов лечения 264 больных с НМРЛ ІІВ–ІІІ ст., которые находились на лечении за последние 3 года. Для сравнительного анализа все больные были разделены на 2 группы. В контрольную группу включено 167 пациентов, которым выполнены операции; в основную — 97 больных, которым на первом этапе лечения проводили НПХТ, после оценки достигнутого эффекта выполняли операцию. Распределение пациентов по группам представлено в табл. 1.

Оперативные вмешательства в радикальном объеме (лоб-, билоб-, пульмонэктомия) выполняли с удалением регионарных лимфатических коллекторов.

Таблица 1 Общая характеристика исследуемых групп пациентов

У пациентов основной группы операции выполняли через 3 нед после завершения НПХТ. Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах представлен в табл. 2. Как видно из таблицы, не отмечено достоверных отличий (р > 0,05) между группами по объему оперативных вмешательств.

Таблица 2 Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У всех больных в основной группе был оценен ответ опухоли на проведенную НПХТ. Динамику изменения размеров опухоли, увеличенных лимфоузлов (если они определялись до начала лечения) регистрировали после окончания НПХТ. Оценку эффективности лечения проводили по критериям REСIST, токсичность оценивали по шкале CTC-NCIG. Использованные схемы и режимы НПХТ на основе препаратов платины с препаратами новых поколений показали хорошую эффективность в действии на НМРЛ: объективный клинический эффект (сумма полной и частичной регрессии опухоли) зафиксирована у 70,4% пациентов, стабилизация процесса — у 29,6%. Полную регрессию опухоли наблюдали у 5 (5,2%) пациентов (при КТ-обследовании опухоль практически не определялась).

При эффективной НПХТ опухоль и регионарные метастазы уменьшались, что позволило выполнить радикальные вмешательства в случаях, которые до начала лечения считались условно резектабельными; иными словами, проведение НПХТ способствовало повышению операбельности больных. Так, в основной группе из 97 оперированных больных все вмешательства были радикальными. Улучшение операбельности обусловлено эффектом проведенной НПХТ, что согласуется с данными литературы. Согласно нашим данным НПХТ не влияла на преи операционные осложнения и летальность больных. Так, частота бронхиальных свищей в контрольной группе составила 6,4%, эмпиемы плевры — 6,4%, в основной

группе — 6,2 и 6,2% соответственно. Послеоперационная летальность в основной группе составила — 2,1%, в контрольной — 2,4%. Наши данные согласуются с данными литературы.

Изучение результатов лечения больных с НМРЛ контрольной и основной групп (медиана продолжительности жизни, 1- и 2-летняя выживаемость) продемонстрировало преимущества проведения НПХТ. Медиана продолжительности жизни в контрольной группе составила 9,4 мес, в случае проведения НПХТ увеличивалась до 14,6 мес (р < 0,05). Аналогичная позитивная динамика была и в показателях 1- и 2-летней выживаемости: в контрольной группе — 53,4 и 24,0% соответственно, в основной — 61,5 и 27,5%. Однако статистически достоверной разницы между полученными показателями не было.

НПХТ также повышала абластичность операции, одновременно обеспечивая контроль за прогрессированием процесса. Свидетельством этого является позитивная разница 1-годичной безрецидивной выживаемости в контрольной и основной группах — 48 против 62%.

Согласно результатам исследования гистотип новообразования не влиял на показатели выживаемости радикально оперированных пациентов как в контрольной, так и в основной группе.

Таким образом, на основе проведенного наблюдения использование у больных с НМРЛ ІІВ–ІІІ ст. НПХТ на базе препаратов платины и химиопрепаратов новых поколений оказывает достаточно высокоэффективное действие на первичную опухоль и регионарные метастазы — полная и частичная регрессия опухоли зафиксированы суммарно у 70,4% пациентов. Токсичность использованных химиопрепаратов была достаточно приемлемой, без тяжелых осложнений.

ВЫВОДЫ

1. НПХТ на базе препаратов платины с гемцитабином или винорелбином, или доцетакселом не влияла на показатели послеоперационных осложнений, послеоперационной летальности, что согласуется с данными других авторов.

2. Предварительные результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у больных, получавших НПХТ, отмечена тенденция к повышению выживаемости.

3. Использование НПХТ на основе препаратов платины и препаратов новых поколений является эффективным методом улучшения непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных с НМРЛ ІІВ–ІІІ ст.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рак в Україні, 2006-2007. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцерреєстру України. Київ, 2008; 9: 40.

2. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989; 63: 181–7.

3. Halverson KJ, Taylor ME, Perez CA, et al. Regional nodal management and patterns of failure following conservative surgery and radiation therapy for stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 593–9.

4. Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, et al. Assessment of morbidity from complete axillary dissection. Br J Cancer 1992; 66: 136–8.

5. Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, et al. Post-operative arm morbidity and quality of life. Results of the ALMANAC randomised trail comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast Cancer Re Treat 2006; 95: 279–93.

6. Schwartz GF. Clinical practice guidelines for the use of axillary sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast: current update. Breast J 2004; 10: 85–8.

7. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: 456–66.

8. Giuliano AE, Dale PS, Turner RR, et al. Improved axillary staging of brest cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995; 222: 394–401.

9. Edwards MJ, Whitworth P, Tafra L, et al. The details of successful sentinel lymph node staging for breast cancer. Am J Surg 2000; 180 (4): 257–61.

10. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16: 1569–83.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™

    ©2007/2008 National Comprehensive Cancer Network.

12. ASCO, http://www.breastsurgeons.org/officialstmts/ sentinel.shtml

13. Krag DN, Julian TB, Harlow SP, et al. NSABP-32: Phase III, Randomized Trial Comparing Axillary Resection with Sentinal Lymph Node Dissection: A Description of the Trial. Ann Surg Oncol 2004; 11 (3 Suppl): 208S–10S.

14. Mansfield L, Sosa I, Dionello R, et al. Current management of the axilla in patients with clinically node-negative breast cancer: a nationwide survey of United Kingdom breast surgeons. Int Semin. Surg Oncol 2007; 4: 4.

15. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996; 276: 1818–22.

16. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in brest cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 1997; 349: 1864–7.

17. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, et al. Surgical resection radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using gamma-probe. Surg Oncol 1993; 349: 335–9.

18. Giuliano Mariani, Giuseppe Villa, Marco Gipponi, et al. Mapping Sentinel Lymph Node in Breast Cancer by Combined Lymphoscintigraphy, Blue-Dye, and Intraoperative Gamma- Probe Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. Cancer 2000; 15 (3): 245–52.

19. Kim T, Giuliano, Lyaman G. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 4–16.

20. Meintje Hylkje, Edwina Doting. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer and melanoma. Groningen: University Library, 2007. 134 p