Знакові події в становленні і розвитку нашої держави та суспільства спонукають до аналізу та синтезу здобутків і виявлення проблем, що стримують окремі елементи цивілізаційного розвитку, у тому числі науково-технічний поступ. Незважаючи на те, що державотворчі та наукові процеси, в яких людина реалізує свої творчі та виробничі плани, відмінні за формою та змістом, в обох існують спільні проблеми, які віддзеркалюють виклики сьогодення. Так, зокрема, найновітніша проблема сучасності — COVID-пандемія — тісно об’єднує інтереси держави і науковців. Водночас епідемія коронавірусної інфекції не знижує вагомість проблем, пов’язаних із виникненням та перебігом злоякісного процесу, а, навпаки, насторожує щодо її можливих канцерогенних наслідків.
Онкологія була і залишається одним із найскладніших, найважливіших та найбагатогранніших соціально значущих напрямків сучасної медико-біологічної науки. Успішний розвиток фундаментальних знань, спрямованих на розробку новітніх технологій, виявлення ризиків, скринінг і діагностику, профілактику та терапію злоякісних новоутворень, може бути реалізований тільки завдяки концентрації зусиль та плідній консолідації вчених і пріоритетів державної політики в забезпеченні головного блага людини — здоров’я. Викладене спонукало нас проаналізувати ретро- та проспективні пріоритети у дослідженні проблем раку в нашій країні.
Минуло понад 10 років з того часу, як на сторінках журналів «Experimental Oncology» та «Онкологія» в рубриці «Колонка головного редактора» було розглянуто та проаналізовано ключові пріоритети розвитку фундаментальної та клінічної онкології, сформульовані в постгеномну еру.
Геномні технології дозволили виявити нові фундаментальні молекулярно-генетичні та епігенетичні процеси, що задіяні в порушенні мережі сигнальних каскадів, важливих для появи нових ознак біології пухлинної клітини. Багатообіцяючими були розробки новітніх технологій діагностики та таргетної терапії. Зроблено акценти на ідентифікацію злоякісної стовбурової клітини. Успіхи в галузі нанотехнологій, здавалося, наближають вирішення проблем раку. Виявлені порушення в системі протипухлинного імунітету також зробили свою заявку на успіх, що було засвідчено врученням Нобелівської премії (James P. Allison, Tasuku Honjo, 2018 р.). Наші творчі зусилля в узагальненні і аналізі нових знань та бажання поширити успіхи світової науки вилилися у формування відповідних рубрик. У своїй редакційній політиці того часу ми визначили сім пріоритетів, які змогли б допомогти з пошуком відповіді на проблемне сьогодення і запропонувати нові напрями наукових досліджень:
1) чи допоможе наукова фантастика у сфері наноматеріалів зрозуміти та взяти в металеві «кайданки» найскладнішу медико-біологічну проблему людства?
2) чи виправдані сподівання онкологів на формування балансу у співвідношенні хіміо-/біотерапія раку?
3) чи дозволить гармонізація молекулярно-генетичних та епігенетичних досліджень краще зрозуміти природу раку, а також оптимізувати діагностику та терапію хворих?
4) чи вичерпані знання і можливості в корекції гіпоксії пухлин та факторів метаболічного і стромального мікрооточення пухлинних клітин?
5) хто ти — злоякісна стовбурова клітина і твоє місце у виникненні і подоланні проблем раку?
6) що стримує розгадку ключової проблеми злоякісного росту: метастаз — етап завершення чи форма зародження біологічного процесу?
7) запалення і рак — межа стримування чи/або фактор ризику розвитку раку?
Нині, як нам здається, настав момент озирнутися навколо і через призму десятиліття оглянути минуле й заглянути в майбутнє визначених нами наукових хітів. У рубриці «Колонка головного редактора» ми концентрували увагу на тих пріоритетних напрямках, які дозволили нам в подальшому отримати, сформувати окремі оригінальні алгоритми і додати їх до світової скарбниці наукових знань, що забезпечують створення фундаменту нової сходинки на шляху до вирішення проблем раку.
Результати сучасних досліджень стрімко змінили «канонічне» уявлення щодо причин, механізмів та особливостей перебігу злоякісного процесу. Виявлені зміни молекулярно-генетичного, епігенетичного та метаболічного різноманіття із врахуванням нестабільності геному і численних мутацій у злоякісній клітині сприяють швидкому формуванню власного мікрооточення та індивідуального фенотипу практично всіх компонентів пухлинного осередку. Порушення балансу ростових і супресорних факторів, задіяних у формуванні мережі внутрішньо- і позаклітинних сигнальних каскадів, генерує появу пухлинного різноманіття — гетерогенність, яка за рахунок високої варіабельності забезпечує систему виживання, дисемінацію, колонізацію та метастазування.
На шляху пошуку онкосинергетичних процесів, які задіяні у формуванні механізмів взаємовідносин пухлини та організму, науковцями Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології імені Р.Є. Кавецького активно досліджуються ключові ланки в порушенні балансу про- та антиоксидантної систем, що спричиняє оксидативний стрес, зміну метаболічних та сигнальних мереж, порушення в молекулярно-генетичних каскадах злоякісної клітини.
Перспективним ключем для регуляції численних багаторівневих процесів залишається поглиблення розуміння епігенетичних механізмів контролю функції генів. Дослідження ролі епігенетичних процесів у моделюванні ландшафту експресії генів змінили наші уявлення не лише про базові механізми канцерогенезу, але й відкрили унікальні можливості для розуміння взаємодії трансформуючих клітин з оточуючими стромальними компонентами. Потенційно зворотні епігенетичні процеси, не зачіпаючи структуру та інформаційний потенціал генів, через систему СрG острівцв здатні вмикати або вимикати «мовчання» окремих генів. Виявлені зміни в метилюванні ДНК можуть бути як індикаторами ризиків, так і предикторами перебігу злоякісного процесу. Посттрансляційна модифікація завдяки системі «гістонових кодів» сприяє модуляції експресії генів в умовах проліферації, диференціювання, апоптозу та керованої фармакокорекції. У відомій тріаді факторів епігенетичної модифікації експресії генів наші зусилля були сконцентровані на визначенні потенціалу мікроРНК в регуляції експресії генів. У задекларований час ми не лише сформулювали концепцію їх ролі в глобалізації взаємовідносин пухлини та організму, але й запропонували тканино- та пухлиноасоційовані панелі мікроРНК для виявлення ризиків, скринінгу, моніторингу перебігу хвороби, визначення предикторів в індивідуалізації чутливості пухлин до медикаментозної терапії.
Стрімкий розвиток нанотехнологій дозволив вийти за межі традиційних досліджень у вирішенні старих і нових проблем в онкології. Дослідження перспективи застосувань наноматеріалів відкрили новий пласт знань щодо ролі есенціальних мікроелементів у біологічних процесах і, зокрема, залізовмісних білків у якості важливої мережі в забезпеченні систем як життєдіяльності клітин, так і ініціації та прогресії пухлин. З’ясувалося, що зміна молекулярної епідеміології металовмісних білків є ознакою розвитку онкопатології і в латентній, і експоненційній фазі росту пухлини. Окрім того, виявлено, що металовмісні білки знаходяться в епіцентрі подій, пов’язаних з розвитком механізмів стійкості до медикаментозної терапії. Встановлений факт дозволив в кооперації з хіміками та матеріалознавцями розробити та провести доклінічні дослідження унікального магнітокерованого протипухлинного нанокомпозиту, спрямованого на подолання стійкості пухлини до медикаментозної терапії. Доопрацювання схем і режимів застосування такого засобу дозволить досягти максимальної вибірковості його накопичення в пухлині і відкриває перспективи для подолання медикаментозної резистентності та стримування агресивного перебігу злоякісного процесу.
Словосполучення «агресивність злоякісного процесу» досить часто використовується в науковій літературі та клінічній практиці, однак не завжди проводиться достатній і багатогранний аналіз факторів, що впливають на це явище. Проведення інтелектуального «сіквенсу» молекулярно-генетичних, клітинних та субклітинних компонентів учасників цього процесу дозволить краще зрозуміти як механізми формування онкосинергетичних процесів у гетерогенних системах, так і можливу появу нових маркерів і мішеней впливу. Гетерогенність є принципово значущим компонентом у прогресії пухлинного процесу, джерелом формування клітин метастатичного пулу та резистентності до різноманітних факторів токсичної протипухлинної дії.
Донедавна вважалося, що паренхіматозний компонент пухлини, який становить основу сучасної класифікації новоутворень, є ключовим фактором прогресії злоякісного процесу. У той же час стромальному компоненту відводилася другорядна роль. На сьогодні численними дослідженнями вже доведено, що внутрішньопухлинна передача сигналів, ферментативні і транспортні механізми, процеси метаболізму, оксигенації, імуногенності та імунотолерантності значною мірою координуються саме позаклітинним матриксом, основним компонентом якого є колагени, що підтримують упорядкування строми пухлини.
Пухлинне вогнище розглядають нині як мультиструктурну матрицю, яка за умови порушення механізмів центрального нейрогуморального контролю підпорядковує клітинний «ансамбль», «режисує» та «диригує» численними проліферативними метаболічними процесами. Слід зазначити, що сьогодні окремі дослідники оцінюють солідні пухлини як складні органоподібні структури, до складу яких входять не лише пухлинні клітини, здатні до різноманітної органоспецифічної трансформації, але і їх мікрооточення із різними за походженням типами клітин та їх цитокіно-ростовими регуляторами.
Мультиструктурна матриця стромального апарату пухлинного вогнища, необмежена гетерогенність паренхіматозного компоненту злоякісно трансформованих клітин у комбінації зі спотвореним екстрацелюлярним матриксом створюють оптимальне інкубаційне середовище для генерування різновекторних процесів, у тому числі і можливого перепрограмування функцій стовбурових клітин. Згідно із сучасною концепцією ролі стовбурових клітин у злоякісному процесі, основи якої Р. Вірхов заклав ще понад 150 років тому, вони і є необмеженим джерелом проліферативного пулу. Однак завдяки особливостям їх метаболічної та проліферативної активності та низькому вмісту диференціювальних кластерів стовбурові клітини залишаються високо толерантними до факторів впливу та малодоступними для їх ідентифікації і/або елімінації. Окрім того, висока здатність до активації молекулярних транспортерів забезпечує їм формування механізмів резистентності до цитотоксичних екзо- та ендогенних факторів. Така складна ієрархія і різноманіття регуляторних процесів стримують ідентифікацію ключових факторів та маркерів, які задіяні в злоякісній трансформації стовбурових клітин.
Донедавна мікроорганізмам як постійним складовим внутрішнього середовища організму людини, в тому числі пухлинних осередків, взагалі відводилася роль «фону» в пухлинному процесі або запальному інфільтраті. Завдяки нещодавно завершеному науковому проєкту Human Microbiome Project (2008–2013) було отримано нові дані щодо кількості та різноманіття складу мікробіоти організму людини та її ролі в ініціації численних патологічних процесів, у тому числі й ініціації злоякісної трансформації клітин. Зазначимо, що кількісний та якісний клітинний і геномний склад мікробіоти в десятки разів перевищують ці показники власне самого господаря. Ще А. Левенгук стверджував, що організм людини є своєрідною екосистемою, що заселена безліччю представників мікрофлори. В еволюційному процесі відбувся унікальний симбіоз макро- і мікросвіту з розподілом функціональних процесів серед цих унікальних біосистем. Сьогодні досить часто в науковій літературі мікробіом визначають як окремий орган людського організму. Однак, як не дивно, дослідження онкологів і мікробіологів щодо розуміння проблем та механізмів канцерогенезу скоріше за все проводяться фрагментарно, без спроби учасників паралельних досліджень об’єднати їх результати для розуміння цілісного алгоритму злоякісного процесу. Між тим, варто звернути особливу увагу на роль мікробіому як потенційного модератора злоякісного пухлинного росту. Спроба визначити ієрархію та «логістику» такої взаємодії дозволить більш своєчасно та адекватно впливати на всі етапи канцерогенезу, його діагностику та фармакокорекцію.
На сьогодні отримано багато доказів, що навіть умовно-патогенні представники нормофлори мікробіоти можуть як стримувати, так і спричиняти розвиток пухлинного процесу вже на стадії ініціації канцерогенезу, за умови розбалансування регуляторних систем. Враховуючи еволюційне «порозуміння з макроорганізмом» мікробіота вже на етапах появи мікросателітної нестабільності і початкових мутацій залучається до загальних змін процесів метаболізму, активації бета-катенін-залежних шляхів сигнального шляху WNT, що сприяють експресії генів с-myc та генів цикліну D1. Зазначені сигнальні події призводять до продукції клітинами прозапальних цитокінів інтерлейкіну (IЛ)-1β, ІЛ-6, фактора некрозу пухлини (tumor necrosis factor-α — TNF-α), імуносупресії утворення М2 макрофагів та стимуляції проліферації клітин. Крім того, в дослідженнях з використанням бактерії F. nucleatum продемонстрована індукція секреції клітинами матриксних металопротеїназ (Matrix metallopeptidase — ММР) ММР-9 та ММР-13, тобто ферментів, що активно залучаються до розщеплення компонентів міжклітинного матриксу та спричиняють інвазію, метастазування. Зазначений приклад (щодо ролі бактерії F. nucleatum) демонструє потенціал мікробіому та процесів інфламогенезу як ключового тригера тканинних пошкоджень та забезпечення автономності й генералізації злоякісного процесу. Цікаво додати, що за допомогою безмікробних тварин доведено, що спонтанні пухлини у них розвиваються значно рідше, ніж у тварин дикого типу.
Не важко уявити роль мікробіому і у формуванні преметастатичних ніш, перепрограмуванні стовбурових клітин у злоякісні стовбурові клітини. Що стосується формування фенотипу метастатичної клітини з її міграційними і адгезивними властивостями і ролі хемокінів у пошуку преметастатичних ніш, важко уявити ці процеси без унікального ресурсу мікробіому.
Здавалося б основні процеси канцерогенезу відомі і зрозумілі, однак без усвідомлення не тільки окремих механізмів, але і їх ієрархії стримується прогрес таргетно спрямованих зусиль на подолання хвороби. Стратегія усунення окремих запальних компонентів, інгібування сигнальних каскадів (наприклад Nuclear factor kappa B (NF-κβ), оксигенеруючих ферментів (Inducible nitric oxide synthase — iNOS), медіаторів запалення (циклооксигеназа-2)), що існує нині, а не елімінації або блокування першоджерел цих патогенетичних ланок не привела до бажаної мети.
Настав час враховувати весь спектр факторів запалення, які впливають на формування мікрооточення, процеси неоангіогенезу та зміну відповіді на дію гормонів і терапевтичних засобів. Варто проводити аналіз багатогранних подій через призму факторів, індукованих як власне самими злоякісними клітинами, так і іншими компонентами цього процесу. Враховуючи здатність мікробіоти активно залучатися і адаптувати свій необмежений ресурс в численних патологічних процесах, стає все важче виключати її домінуючу роль і у виникненні та прогресії злоякісного процесу.
Подальші дослідження першоджерел ініціації та індукції канцерогенезу та адекватний аналіз учасників і послідовності зазначених процесів відкриває вікно можливостей для профілактики канцерогенезу і біотерапії раку. Виходячи з акцентів сьогодення на роль мікробіоти в розвитку пухлинного процесу, ми чітко позиціонуємо себе як прибічники стратегії біотерапії раку. Глибокий аналіз світових тенденцій і наш власний досвід дозволяють стверджувати, що за цим майбутнє.
Сьогодні, коли весь світ стурбований пошуком шляхів подолання COVID-пандемії, ставка зроблена на противірусну вакцинацію. Однак відомості, що поступово накопичуються у фаховій літературі щодо так званого «постковідного синдрому», дозволяють припустити можливий вплив цієї інфекції на перебіг і інших патологічних процесів організму людини (у тому числі розвиток пухлин).
Таким чином, незважаючи на значні успіхи в поглибленні фундаментальних знань, появу новітніх технологій діагностики, оцінки прогнозу перебігу хвороби та засобів терапії, проблеми раку ще занадто рано знімати з порядку денного. Пріоритетом сьогодення має стати не лише індивідуалізація лікування на базі наявних терапевтичних засобів, але і визначення патогенетичних ланок у структурі мікробіоти (для кожної людини вона власна), формування індивідуальних параметрів і запобіжників, які знизять ризики і дозволять долати рак.
Фундаментом успіху економічно розвинутих країн світу був і залишається науково-технічний прогрес, який базується на досягненнях у науковій сфері, що забезпечує створення пілотних платформ для вирішення найскладніших проблем суспільства.
В.Ф. Чехун,
головний редактор журналу «Онкологія»,
академік Національної академії наук України
Без коментарів » Додати коментар