ЗНАЧЕННЯ ЕКСПРЕСІЇ ХОМІНГ-АСОЦІЙОВАНИХ БІЛКІВ У ПРОГРЕСІЇ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ЛЮМІНАЛЬНОГО А ПІДТИПУ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-23-3-2021-g.9509

Рак молочної залози (РМЗ), як і більшість злоякісних новоутворень, характеризується варіабільністю клінічного перебігу та чутливості до терапії, що значно ускладнює вибір тактики лікування хворих [1, 2]. Результати сучасних досліджень РМЗ показали, що така неоднорідність виникає внаслідок поліморфізму пухлин на молекулярному рівні. Визначення молекулярно-біологічних характеристик РМЗ сприяло розробці класифікації пухлин, в основу якої покладено експресію рецепторів стероїдних гормонів (естрогенів і прогестерону) та епідермального фактора росту 2-го типу (HER2/ErbB-2), що дозволило виділити основні підтипи карцином молочної залози — люмінальний А, люмінальний В, Her2-позитивний та базальний, що відрізняються між собою за прогнозом та відповіддю на проти­пухлинну терапію. Незважаючи на те, що РМЗ люмінального А підтипу характеризується відносно сприятливим перебігом захворювання, в рамках цього підтипу спостерігається значна молекулярна гетерогенність, що зумовлює різні ступені його злоякісності та клінічний перебіг [1, 3, 4]. У зв’язку з цим, продовжується активний пошук нових інформативних прогностичних маркерів цієї форми раку [1, 4]. Зокрема, значна увага приділяється вивченню сигнальних шляхів, активація яких спричиняє підвищення агресивності пухлинного процесу.

Важливу роль у прогресії злоякісних новоутворень різного ґенезу, включаючи і РМЗ, відіграють хемокіни та їх рецептори, зокрема CXCL12 (Stromal Derived Factor-1 — SDF-1) та CXCR4 [5–10]. Встановлено, що взаємодія CXCR4 і CXCL12 індукує сигнальні шляхи — PI-3K/AKT, ERK1/2 та MAPK, що спричиняє міграцію пухлинних клітин, їх проліферацію, інгібування апоптозу та визначає інвазивний і метастатичний потенціал новоутворень [10–13]. Поряд із цим показано, що естрогени через свої рецептори сприяють експресії CXCL12 і CXCR4 [14]. У свою чергу, CXCL12, завдяки позитивному зворотному зв’язку, активують експресію естрогенових рецепторів (estrogen receptors — ER) [15]. Крім того CXCL12 бере участь у поляризації макрофагів 1-го типу у макрофаги 2-го типу (пухлиноасоційовані макрофаги, СD163⁺-макрофаги); наслідком цього є зростання у пухлинному мікрооточенні вмісту імунних клітин з імуносупресивною функцією, що спричиняє прогресію пухлинного процесу [16]. На сьогодні доведено, що підвищений вміст СD163⁺-макрофагів асоціюється з несприятливим прогнозом при різних нозологічних формах злоякісних новоутворень [17–18]. Визначено також зв’язок підвищеної кількості CXCL12-позитивних фібробластів пухлинного мікрооточення з агресивним перебігом РМЗ [19]. Крім того, встановлено, що одним з індукторів експресії CXCR4 є мітохондріальний рибосомний білок S18-2, висока експресія якого корелює з агресивними типами раку перед­міхурової, молочної залоз і ендометрію [20–22]. Водночас на сьогодні ще малодослідженим залишається питання асоціації розглянутих вище молекулярних ознак (CXCR4, CXCL12, S18-2) пухлинних клітин та особливостей пухлинного мікрооточення (вміст СD163⁺-макрофагів) з агресивністю перебігу РМЗ люмінального А підтипу (клінічна стадія, наявність метастазів у лімфатичних вузлах).

З огляду на зазначене, мета дослідження полягала в оцінці експресії хемокінового рецептора СХСR4, його ліганда — хемокіну CXCL12 у пухлинних клітинах і вміст СD163⁺-макрофагів у стромальному мікрооточенні карцином молочної залози І–ІІ стадії пухлинного процесу люмінального А підтипу.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідженнях використано операційний матеріал 55 хворих на РМЗ І–ІІ стадії, які проходили лікування у Київському міському клінічному онкологічному центрі та дали інформовану згоду на використання їх даних та біологічного матеріалу в дослідницьких цілях. Жодна з пацієнток не отримувала спеціального лікування до оперативного втручання. Середній вік хворих становив 58,4 ± 2,1 року. РМЗ І стадії було діагностовано у 21 жінки, ІІ стадії — у 34 (без метастазів у лімфатичних вузлах — 19, з метастазами — 15).

Експресію маркерів визначали імуногістохімічним методом із використанням відповідних первинних моноклональних антитіл до хемокіну CXCL12 (клон 79018, Thermo Fisher Scientific, USA) і маркера проліферації Кі-67 (клон МІВ-1, DakoCytomation, Denmark) та поліклональних антитіл до S18-2 (Proteintechgroup, USA) і CXCR4 (Thermo Fisher Scientific, USA). Виявлення пухлиноасоційованих макрофагів проведено з використанням моно­клональних антитіл до СD163 (клон Mob460-05, Diagnostic BioSystems, USA). Для детекції зазначених білків використовували систему візуалізації PolyVue HRP/DAB Detection System (Diagnostic BioSystems, USA) та субстрат-хромоген 3-діамінобензидин тетра­хлорид. Ядра клітин забарвлювали гематоксиліном Майєра.

Експресію маркерів оцінювали шляхом підрахунку кількості позитивно забарвлених клітин, визначених у відсотках — індекс мітки (ІМ). У кожному випадку аналізували 800–1000 пухлинних клітин. Кількість позитивно забарвлених CD163+-макрофагів визначали за кількістю клітин на одне поле зору (кл/пз) мікроскопу, аналізуючи їх у 10 полях зору при збільшенні ×400.

При значеннях експресії CXCL12, CXCR4 менших за медіану (Ме) експресію відповідного маркера вважали низькою, а при значеннях, вищих за Ме — високою.

Ступінь ожиріння визначали на основі даних про зріст і масу тіла жінок шляхом розрахунку індексу маси тіла (ІМТ, індекс Кетле) за формулою: m/h (м²), де m — маса тіла, кг; h — зріст, м. При значеннях ІМТ ≥30 кг/м² вважали, що у обстежених осіб спостерігається ожиріння.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою пакету програм Statistica 7.0 (StatSoft, Inc.) з використанням непараметричного U-критерію Манна — Уітні (Mann — Whitney U Test), кореляційного аналізу (ρ — коефіцієнт рангової кореляції Спірмена). Достовірними вважали розбіжності при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На основі аналізу антропометричних показників хворих на РМЗ виявлено, що 66,7% пацієнток мали ІМТ <30 кг/м², а у 33,3% цей показник був >30 кг/м², що відповідало ожирінню. При цьому ожиріння спостерігали у 36,4% пацієнток з І стадією і у 63,6% хворих з ІІ стадією захворювання. Шляхом аналізу клінічних даних встановлено, що у 38,8% хворих з ІІ стадією виявлено метастази РМЗ у реґіонарні лімфатичні вузли.

Результати морфологічного дослідження показали, що пухлини молочної залози люмінального А підтипу мали будову протокової карциноми у 71,4%, долькової — у 28,6% випадків.

Результати імуногістохімічного дослідження показали, що позитивна експресія хемокіну CXCL12 спостерігалася у 90,3% випадків, його рецептора CXCR4, а також СD163⁺-макрофаги — в усіх досліджених пухлинних зразках молочної залози (рис. 1). Середні значення експресії CXCL12 становили 46,8 ± 5,0%, його рецептора — 39,2 ± 5,7%. Ме експресії CXCL12 — 56,3%, CXCR4 — 31,5%. Вміст СD163⁺-макрофагів у пухлинному мікро­оточенні молочної залози становив 9,9 ± 2,6 кл/пз при Ме 6,0 кл/пз. При цьому більшість (64,5%) пухлинних клітин молочної залози мали високу (>Ме) експресію хемокіну CXCL12, а високу експресію його рецептора CXCR4 виявляли у 33,3% клітин.

Дослідження експресії хемокіну і його рецептора показало більш високу експресію CXCR4 і його ліганда у пухлинах РМЗ хворих з І стадією порівняно з пацієнтками з ІІ стадією захворювання (таблиця). Крім того, у карциномах хворих з ІІ стадією пухлинного процесу спостерігалася майже у 4 рази більша кількість СD163⁺-макрофагів порівняно з такою при РМЗ І стадії.

Таблиця. Експресія біомолекулярних маркерів у РМЗ люмінального А підтипу з різною стадією захворювання

Примітка:* р <0,05 порівняно з І стадією пухлинного процесу.

Експресія маркера проліферуючих клітин Кі-67 у карциномах молочної залози І і ІІ стадій майже не відрізнялася (див. таблицю). Натомість у пацієнток з ІІ стадією захворювання спостерігали відмінності проліферативного потенціалу залежно від наявності або відсутності метастазів. Так, виявлено вірогідно більшу кількість клітин, що експресували Кі-67, у карциномах молочної залози хворих з метастазами порівняно з аналогічним показником у пухлинах пацієнток за відсутності метастазів (рис. 2а). Крім того, у РМЗ хворих з метастазами визначено зростання експресії CXCR4, зменшення — CXCL12, а також спостерігався більш високий вміст СD163⁺-макрофагів, ніж у карциномах осіб без мета­стазів (рис. 2б–г).
абвг

Треба зазначити, що у пухлинах хворих з метастазами експресія S18-2 становила 11,9 ± 1,7%, що у 2,5 рази перевищувало таку в новоутвореннях осіб без метастазів (4,6 ± 0,8%, p <0,05) (рис. 3).

Важливо відмітити, що особливості експресії досліджених молекулярних маркерів у РМЗ люмінального А підтипу ІІ стадії за наявності метастазів (порівняно з РМЗ ІІ стадії без метастазів вміст CXCR4, Кі-67, S18-2 — підвищений, CXCL12 — зменшений) подібні до таких у РМЗ базального молекулярного підтипу, який за клініко-патологічними і молекулярними ознаками характеризується високим ступенем злоякісності. Так, у РМЗ базального підтипу експресія CXCR4 і CXCL12 становила 41,5 ± 10,9 і 17,4 ± 7,0% відповідно. У таких пухлинах було визначено також значний кореляційний зв’язок (ρ = 0,6, р <0,05) між експресією S18-2 і Кі-67 [22].

Крім того, було визначено відмінності експресії досліджуваних маркерів у карциномах молочної залози люмінального А підтипу залежно від наявності у хворих ожиріння. Встановлено, що у пухлинах хворих без ожиріння спостерігалася підвищена експресія CXCL12 (42,4 ± 6,6%) і знижена експресія його рецептора CXCR4 (48,7 ± 2,4%) порівняно з карциномами хворих з ожирінням (31,9 ± 8,6% і 55,8 ± 2,9% відповідно). Поряд із цим визначено, що кількість СD163⁺-макрофагів у карциномах молочної залози хворих з ожирінням була майже у 3 рази більшою (17,0 ± 6,7 кл/пз), ніж у пухлинах пацієнтів без ожиріння (5,7 ± 0,8 кл/пз, р <0,05). Слід зазначити, що у хворих з метастазами у 56,0% випадків спостерігалося ожиріння, і пухлини цих пацієнтів характеризувалися низькою експресію CXCL12 (13,9 ± 10,0%), високою експресією CXCR4 (51,6 ± 2,8%) і значним збільшенням кількості СD163⁺-макрофагів (31,9 ± 9,6%).

Отже, згідно з результатами представленого дослідження, більш високий рівень експресії CXCL12 і CXCR4 у пухлинних клітинах РМЗ люмінального А підтипу був притаманний пухлинам хворих з І стадією захворювання. Клітини РМЗ ІІ стадії характеризувалися варіабельністю експресії згаданих маркерів залежно від наявності метастазів у периферичних лімфатичних вузлах. Так, у РМЗ ІІ стадії з метастазами встановлено вірогідно меншу експресію хемокіну CXCL12, більшу CXCR4 та зростання кількості такого компоненту пухлинного мікро­оточення, як СD163⁺-макрофаги, що асоціювалося з високим проліферативним потенціалом порівняно з карциномами без метастазів.

Висока експресія CXCL12 і CXCR4, що визначалася у пухлинних клітинах молочної залози хворих з І стадією захворювання, може бути зумовлена впливом ЕR, висока експресія яких характерна для РМЗ люмінального А підтипу. Зниження експресії CXCL12, що спостерігалося в клітинах РМЗ хворих з ІІ стадією, може бути результатом гіперметилування його промотора або інгібуючого впливу регулятора його експресії — мікроРНК-31 [23, 24].

Виявлене нами збільшення експресії CXCR4 у РМЗ хворих з метастазами і осіб з ожирінням може виникати внаслідок високої експресії S18-2, яка корелює з прогресуванням карцином молочної залози люмінального А і базального підтипів [21]. Поряд із цим показано, що секреція CXCL12 пухлиноасоційованими фібробластами, збільшуючись, спричиняє підвищення експресії CXCR4 [25].

Зростання експресії CXCR4 у хворих з ожирінням може бути зумовлено збільшенням вмісту лептину в сироватці периферичної крові, який активує ряд транскрипційних факторів. Нашими дослідженнями було визначено, що у хворих на РМЗ ознаки агресивності пухлинного процесу (базальний молекулярний підтип, низький ступінь диференціювання і високий проліферативний потенціал ново­утворення) асоціюються з ожирінням і зростанням концентрації лептину в сироватці периферичної крові [26].

Не виключено, що асоційований з ожирінням підвищений рівень естрогенів індукує експресію CXCL12 і CXCR4 та високий вміст СD163⁺-макрофагів у карциномах і може модулювати перебіг пухлинного процесу. Іншими дослідниками було виявлено, що активація CXCL12/CXCR4-шляху та підвищення вмісту СD163⁺-макрофагів асоціюється з агресивним перебігом захворювання у хворих на РМЗ люмінального В підтипу. [27]. Слід зазначити, що при експресії епітеліальними пухлинними клітинами хемокіну CXCL12 він може аутокринно регулювати експресію свого рецептора CXCR4, що корелює з меншим потенціалом злоякісності новоутворення. Так, за результатами ряду досліджень показано, що пухлинні клітини колоректального раку, молочної залози, ендометрію, які експресують високий/низький рівень CXCR4 і високий CXCL12 асоціюються з більш сприятливим прогнозом перебігу захворювання. На противагу зазначеному пухлинні клітини з високою експресію CXCR4 і низькою його ліганда мігрують в тканини з високим рівнем експресії CXCL12, що корелює з агресивністю пухлинного процесу [6–9, 28, 29].

У той же час встановлено, що збільшення кількості CXCL12⁺-пухлиноасоційованих фібробластів корелює з виникненням метастазів у хворих зі злоякісними пухлинами молочної і передміхурової залози, ендометрію, легені, товстої кишки, яєчника, меланоми [30–34]. Тобто, експресія CXCL12 може по-різному впливати на перебіг пухлинного процесу залежно від того, де він експресується — у стромальних фібробластах чи в пухлинних клітинах.

Таким чином, проведене дослідження показало гетерогенність РМЗ у рамках молекулярного А підтипу за експресією хемокіну CXCL12, його рецептора CXCR4, білка S18-2 та вмісту СD163⁺-макрофагів. Встановлено, що більш низька експресія CXCL12 і висока CXCR4 та збільшення кількості СD163+-макрофагів у карциномах молочної залози люмінального А підтипу пацієнток з ІІ стадією захворювання асоціюється з такою ознакою агресивності пухлинного процесу, як високий проліферативний потенціал, наявність у хворих метастазів у лімфатичних вузлах та такої ознаки метаболічного синдрому, як ожиріння.

ВИСНОВКИ

1. Встановлено міжпухлинну гетерогенність за експресією хемокіну CXCL12, його рецептора CXCR4, білка S18-2 у пухлинних клітинах, а також за кількістю СD163⁺-макрофагів у стромальному мікрооточенні в рамках однієї форми раку — карциноми молочної залози люмінального А підтипу.

2. Показано, що у хворих із ожирінням пухлинні клітини характеризуються зниженою експресією CXCL12, високою — CXCR4 та підвищеним вмістом СD163⁺-макрофагів, що може свідчити про негативний вплив цієї ознаки метаболічного синдрому на перебіг пухлинного процесу у хворих на РМЗ.

3. Виявлено, що наявність метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах хворих на РМЗ ІІ стадії люмінального А підтипу асоціюється з низькою експресією хемокіну CXCL12, високою — його рецептора CXCR4 і білка S18-2 у пухлинних клітинах та підвищеним вмістом СD163⁺-макрофагів у пухлинному мікрооточенні. Досліджені маркери можуть бути використані для оцінки агресивності пухлинного процесу в молочній залозі.

Робота виконувалася в рамках НДР «Молекулярно-біологічні фактори гетерогенності злоякісних клітин та варіабельність клінічного перебігу гормонозалежних пухлин» (0117U002034) за фінансової підтримки Цільової програми наукових досліджень Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології Національної академії наук України «Молекулярно-генетичні і біохімічні механізми регуляції клітинних та системних взаємодій за фізіологічних та патологічних станів» (2017–2021).

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Poudel Р, Nyamundanda G, Patil Y, et al. Heterocellular gene signatures reveal luminal-A breast cancer heterogeneity and differential therapeutic responses. NPJ Breast Cancer. 2019; 5: 21. DOI: 10.1038/s41523-019-0116-8.
2. Fragomeni SM, Sciallis A, Jeruss JS. Molecular subtypes and local-regional control of breast cancer. Surg Oncol Clin N Am 2018; 27(1): 95–120. DOI: 10.1016/j.soc.2017.08.005.
3. Ciriello G, Sinha R, Hoadley KA, et al. The molecular diversity of luminal A breast tumors. Breast Cancer Res Treat 2013; 141 (3): 409–20. DOI: 10.1007/s10549-013-2699-35.
4. Netanely D, Avraham A, Ben-Baruch A, et al. Expression and methylation patterns partition luminal-A breast tumors into distinct prognostic subgroups. Breast Cancer Res 2016; 18: 74. DOI: 10.1186/s13058-016-0724-2.
5. Janssens R, Struyf S, Proost P. Pathological roles of the homeostatic chemokine CXCL12. Cytokine Growth Factor Rev 2018; 44: 51–68. DOI:10.1016/j.cytogfr.2018.10.004.
6. Samarendra H, Jones K, Petrinic T, et al. A meta-analysis of CXCL12 expression for cancer prognosis. Br J Cancer 2017; 117: 124–35. DOI: 10.1038/bjc.2017.134.
7. Zhao H, Guo L, Zhao H. et al. CXCR4 over-expression and survival in cancer: a system review and meta-analysis. Oncotarget 2015; 6: 5022–40.
8. Mukherjee D, Zhao J. The role of chemokine receptor CXCR4 in breast cancer metastasis. Am J Cancer Res 2013; 3: 46–57.
9. Buchynska LG, Movchan OM, Iurchenko NP. Expression of chemokine receptor CXCR4 in tumor cells and content of CXCL12+-fibroblasts in endometrioid carcinoma of endometrium. Exp Oncol 2021; 43 (2): 135–41. doi: 10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-43-no-2.16240.
10. Zielińska KA, Katanaev VL. The signaling duo CXCL12 and CXCR4: chemokine fuel for breast cancer tumorigenesis. Cancers (Basel) 2020; 12 (10): 3071. DOI: 10.3390/cancers12103071.
11. Shi Yi, Riese DJ, Shen J. The Role of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis in cancer. Front Pharmacol 2020; 11: 574667. DOI: 10.3389/fphar.2020.574667.
12. Meng W, Xue S, Chen Y. The role of CXCL12 in tumor microenvironment. Gene 2018. DOI:10.1016/j.gene.2017.10.015.
13. Liu W, Yang Z, Lu W, et al. Chemokines and chemokine receptors: A new strategy for breast cancer therapy. Cancer Med 2020; 9 (11): 3786–99. DOI: 10.1002/cam4.3014.
14. Kobayashi T, Tsuda H, Moriya T, et al. Expression pattern of stromal cell-derived factor-1 chemokine in invasive breast cancer is correlated with estrogen receptor status and patient prognosis. Breast Cancer Res Treat 2010; 123 (3): 733–45.
15. Felix A, Stone R, Chivukula M, et al. Survival outcomes in endometrial cancer patients are associated with CXCL12 and estrogen receptor expression. Int J Cancer 2013. DOI: 10.1002/ijc.27317.
16. Ghoneum A, Afify H, Salih Z, et al. Role of tumor microenvironment in ovarian cancer pathobiology. Oncotarget 2018; 9 (32): 22832–49.
17. Sahoo SS, Zhang XD, Hondermarck H, Tanwar PS. The emerging role of the microenvironment in endometrial cancer. Cancers 2018; 10: 408; DOI:10.3390/cancers10110408.
18. Jackute J, Zemaitis M, Pranys D, et al. Distribution of M1 and M2 macrophages in tumor islets and stroma in relation to prognosis of non-small cell lung cancer. BMC Immunology 2018; 19: 3. DOI 10.1186/s12865-018-0241-4.
19. Ahirwar DK, Nasser MW, Ouseph MM, et al. Fibroblast-derived CXCL12 promotes breast cancer metastasis by facilitating tumor cell intravasation. Oncogene 2018; 37, 4428–42. DOI: 10.1038/s41388-018-0263-7.
20. Mushtaq M, Jensen L, Davidsson S, et al. The MRPS18-2 protein levels correlate with prostate tumor progression and it induces CXCR4-dependent migration of cancer cells. Sci Rep 2018; 8: 2268
21. Mints M, Mushtaq M, Iurchenko N, et al. Mitochondrial ribosomal protein S18-2 is highly expressed in endometrial cancers along with free E2F1. Oncotarget 2016; 7 (16): 22150–8. DOI: 10.18632/oncotarget.7905.
22. Buchynska LG, Iurchenko NP, Kashuba EV, et al. Оverexpression of the mitochondrial ribosomal protein S18-2 in the invasive breast carcinomas Exp Oncol 2018; 40 (4): 303–8.
23. Wendt MK, Johanesen PA, Kang-Decker N, et al. Silencing of epithelial CXCL12 expression by DNA hypermethylation promotes colonic carcinoma metastasis. Oncogene 2006; 25 (36): 4986–97.
24. Chattopadhyay E, Singh R, Ray A, et al. Expression deregulation of mir31 and CXCL12 in two types of oral precancers and cancer: importance in progression of precancer and cancer. Sci Rep 2016; 6: 32735. DOI: 10.1038/srep32735
25. Yao L, Heuser-Baker J, Barlic-Dicen J. Chemokine receptors on the defensive — the surprising role of CXCR4 in brown adipose tissue. Recept Clin Invest 2015; 2: e397. DOI: 10.14800/rci.397.
26. Nesina IP, Zadvorny TV, Nespryadko SV, et al. Contents of adiponectin and leptin in peripheral blood serum of brest and endometrial cancer patients with obesity. Oncology 2019; 21 (1): 17–22 (In Ukrainian).
27. Raschioni C, Bottai G, Sagona A. et al. CXCR4/CXCL12 signaling and protumor macrophages in primary tumors and sentinel lymph nodes are involved in luminal B breast cancer progression. Dis Markers 2018: 5018671. DOI: 10.1155/2018/5018671.
28. Sun Q, Zhou H, Binmadi NO, Basile JR. Hypoxia-inducible factor-1-mediated regulation of semaphorin 4D affects tumor growth and vascularity. J Biol Chem 2009; 284: 32066–074.
29. Janssens R, Struyf S, Proost P. The unique structural and functional features of CXCL12. Cell Mol Immunol 2018; 15(4): 299–311 DOI: 10.1038/cmi.2017.107.
30. Teng F, Tian WY, Wang YM, et al. Cancer-associated fibroblasts promote the progression of endometrial cancer via the SDF-1/CXCR4 axis. J Hematol Oncol 2016; 9: 8. DOI: 10.1186/s13045-015-0231-4.
31. Zavyalova MV, Denisov EV, Tashireva LA, et al. Intravasation as a key step in cancer metastasis. Biochemistry. 2019; 84(7): 972–84 (in Russian).
32. Wu W, Qian L, Chen X et al. Prognostic significance of CXCL12, CXCR4, and CXCR7 in patients with breast cancer. J Clin Exp Pathol 2015; 8 (10): 13217–24.
33. Kircher M. Herhaus P, Schottelius M. et al. CXCR4-directed theranostics in oncology and inflammation. Ann Nucl Med 2018; 32 (8): 503–51. DOI: 10.1007/s12149-018-1290-8.34. Joshi RS, Kanugula SS, Sudhir S. et al. The role of cancer-associated fibroblasts in tumor progression. Cancers 2021; 13 (6): 1399. DOI: 10.3390/cancers13061399.

Адреса для листування:
Юрченко Н.П.
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології iм. Р.Є. Кавецького НАН України
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
E-mail: laboncogen@gmail.com

Одержано: 24.09.2021