РЕЗУЛЬТАТИ ЗАСТОСУВАННЯ ВНУТРІШНЬОПЛЕВРАЛЬНОЇ ПЕРФУЗІЙНОЇ ХІМІОГІПЕРТЕРМІЇ ПРИ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ЗІ ЗЛОЯКІСНОЮ МЕЗОТЕЛІОМОЮ ПЛЕВРИ

ВСТУП

Вивчаючи світову літературу, можна зробити висновок, що ефективність як хірургічного, так і комбінованого та комплексного лікування хворих зі злоякісною мезотеліомою плеври (ЗМП) до цьо­ го часу залишається низькою та потребує розроб­ ки нових схем і методик та вдосконалення існую­ чих [1–4]. Малозадовільними залишаються резуль­ тати оперативного лікування, що супроводжується великою хірургічною травмою, значним відсотком післяопераційних ускладнень і високою леталь­ ністю [5–7]. Оскільки екстраплевральна плевро­ пневмонектомія вважається відносно радикаль­ ним хірургічним втручанням, об’єм операції вклю­ чає видалення всієї парієтальної плеври, видалення легені, резекцію половини діафрагми на боці ура­ ження, резекцію перикарда з інтраперикардіаль­ ною перев’язкою судин. Проте навіть при ретель­ ному відборі хворих летальність становить 4% (у де­ яких центрах — 9–11%), частота ускладнень сягає до 60% [8]. Враховуючи той факт, що плевропнев­ монектомія та плевректомія можуть бути викона­ ні лише у пацієнтів з 1–2­ю стадією захворюван­ ня, основна маса хворих потребує паліативного лі­ кування, в якому провідну роль відіграє системна хіміотерапія (ХТ).

Суттєвим поштовхом до активної розробки сис­ темної ХТ для лікування при ЗМП стали останні дані клінічних досліджень із застосуванням нових хіміо­ препаратів (гемцитабін, пеметрексед, таксани), які дали змогу дещо підвищити показники виживанос­ ті хворих та покращити якість їхнього життя [9–13]. Застосування променевої терапії (ПТ) унаслідок специфічності розповсюдження злоякісного проце­

су в плевральній порожнині, як правило, направле­ но на зменшення больового синдрому та ексудації в плевральній порожнині, тобто має ефект симптома­ тичного лікування [14]. Виживаність при ЗМП в се­ редньому становить 13–15 міс, а до 5 років дожива­ ють поодинокі хворі [15].

Враховуючи це, напрямком наших досліджень став пошук нових підходів до лікування хворих із ЗМП. Нашу увагу привернула методика інтраопера­ ційної внутрішньопорожнинної перфузійної хіміо­ гіпертермії після циторедуктивного оперативного втручання при дисемінованих злоякісних проце­ сах у черевній порожнині, яку розробили та впро­ вадили в клінічну практику D. Sugarbaker et al. [16]. За повідомленням інших авторів [17], ця методика вважається новим та перспективним підходом у лі­ куванні злоякісних уражень плеври.

Результати клінічних досліджень свідчать про високу ефективність інтраопераційної гіпертер­ мічної перфузії хіміопрепаратів після циторедук­ тивних оперативних втручань та підтверджують перевагу цього методу лікування від традиційно­ го [18–20].

Починаючи розроблювати власні методики лі­ кування хворих із ЗМП, аналізуючи дані літера­ тури, ми дійшли висновку, що інтраопераційна хіміогіпертермічна перфузія після циторедуктив­ ного оперативного втручання не дає змогу повтор­ ного проведення цієї процедури, є досить травма­ тичним методом та іноді призводить до тяжких ускладнень. Виходячи з цього, ми вирішили моди­ фікувати методику шляхом відтермінування про­ цедури перфузії та проведення декількох сеансів внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпер­ термії (ВПХГТ).

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

За основу для проведення ВПХГТ взята модель, що розроблена у Вашингтонському університеті (Ва­ шингтонський протираковий інститут) під керівни­ цтвом P. Sugarbaker [16]. Для виконання інтраопера­ ційної інтраперітонеальної хіміогіпертермічної пер­ фузії автори застосовували апарат ThermoChemTM HT­1000. У зв’язку з відсутністю серійного випуску спеціальної апаратури для проведення внутрішньо­ порожнинної перфузійної хіміогіпертермії в Україні та країнах СНГ, нами розроблений спеціалізований апаратний комплекс. Для проведення процедури ми застосували: перистальтичний насос АГУП­1м, термостат ТПС з електроконтактним термометром ТПК­2П­83, два електронних термометри з винос­ ним термодатчиком (модель 30201801 виробництва TFA Dostmann GmbH&Co., Germany, робочий діа­ пазон температури виносного термодатчика від –50° до +70 °С), скляну спіральну трубку та одноразові системи для внутрішньовенних інфузій (рис. 1)

Рис. 1. Схема проведення ВПХГТ: 1 — легеня; 2 — ріди­ на в плевральній порожнині; 3 — електронний термометр з виносним термодатчиком, підключеним до верхнього дренажу плевральної порожнини; 4 — електронний термо­ метр з виносним термодатчиком, підключеним до нижньо­ го дренажу плевральної порожнини; 5 — перистальтичний насос АГУП­1м; 6 — медичний термостат ТПС; 7 — водяна баня медичного термостату ТПС; 8 — спіралеподібна скля­ на трубка; 9 — електроконтактний термометр ТПК­2П­83; 10 — фільтр (від одноразової системи для внутрішньовен­ них інфузій)

При включенні перистальтичного насосу АГУП­1­м потік рідини з плевральної порожнини з верхнього дренажу по поліхлорвініловій трубці від одноразових систем для внутрішньовенних інфу­ зій потрапляє в спіральну скляну трубку, розміще­ ну в водяній бані термостату ТПС, де здійснюється її теплообмін, та через нижній дренаж нагнітаєть­ ся в плевральну порожнину. Контроль температу­ ри у водяній бані підтримується автоматично елек­ троконтактним термометром ТПК­2П­83, також здійснюється контроль температури перфузійної рідини на вході та на виході із плевральної порож­ нини електронними термометрами, термодатчи­ ки яких були підключені до дренажних трубок на вході та на виході з плевральної порожнини. Таким чином, перфузія рідини здійснюється в закритому стерильному контурі. Сеанс внутрішньоплевраль­

ної перфузії здійснювали при середній температу­ рі рідини на вході в плевральну порожнину 45 ± 0,5 та 42,5 ± 0,5 °С на виході з плевральної порожнини; процедуру ВПХГТ проводили протягом 1 год.

У загальному вигляді розроблена нами методи­ ка із застосуванням ВПХГТ полягає у проведенні 2–3 сеансів лікування з одночасним проведенням системної ХТ та імунотерапії (ІТ) [21, 22].

Після рентгенологічної, ендоскопічної та цито­ логічної (гістологічної) верифікації діагнозу ЗМП ми проводили весь комплекс клінічних досліджень, що давало змогу вирішити можливість проведення цієї процедури (задовільні функції серця, легень, нирок, печінки, нормальні показники периферичної крові, відсутність облітерації плевральної порожнини).

До протипоказань для проведення ВПХГТ ми від­ несли наявність віддалених метастазів; розповсю­ дження пухлини на контралатеральну плевру та че­ ревну порожнину; тяжкість супутньої патології (серцево­судинна патологія, цукровий діабет у стадії декомпенсації, загострення тромбофлебіту та ін.); ди­ хальна недостатність 3–4­го ст.; облітерація плевраль­ ноїпорожнини. Виконанняторакоскопіїдавалозмогу ендоскопічної оцінки ступеня враження та розповсю­ дження пухлинного процесу в плевральній порожни­ ні, наявність або відсутність спайкового процесу.

При вільній плевральній порожнині під місцевою анестезією на боці враження встановлювали два дре­ нажі: нижній — над діафрагмою у задньому синусі, верхній — у другому або третьому міжребер’ї спере­ ду. При дихальній недостатності, що зумовлена ве­ ликою кількістю ексудату, частково видаляли ексу­ дат до стабілізації стану хворих. Встановлено, що наявність у плевральній порожнині до 800–1200 мл вільної рідини залежно від конституції хворого сут­ тєво не впливало на погіршення загального їх стану та давало можливість рівномірного розподілу хіміо­ препарату по всій плевральній порожнині під час проведення сеансу перфузії. У тому випадку, коли в плевральній порожнині ексудату недостатньо для проведення перфузії, ми додавали фізіологіч­ ний розчин хлориду натрію в необхідній кількості, вводили розчин цисплатини та розпочинали сеанс ВПХГТ за вищеописаною методикою.

Під час сеансу ВПХГТ проводили системне вве­ дення хіміопрепаратів: доксорубіцину (сумарна кур­ сова доза — 60 мг/м2) або гемцитабіну з розрахунку 1250 мг/м2 на 1 введення. Після закінчення процедури вплевральнупорожнинувводилиантибіотик, дренажі перекривали. У плевральну порожнину 1 раз на день вводили 3 млн МО інтерферону альфа­2b. Повторні сеанси ВПХГТ виконували через 3–4 доби.

Зберігання рідини в плевральній порожнині протя­ гом усього терміну лікування запобігало передчасній її облітерації та давало змогу проведення декількох сеан­ сівлікування. Проводилирентгенологічнийконтроль, при зменшенні кількості рідини в плевральній порож­ нинідодаткововводиливплевруфізіологічнийрозчин хлориду натрію, контролювали прохідність дренажів.

Після закінчення курсу лікування залишки рідини та дренажі з плевральної порожнини видаляли.

Уподальшомухворимпроводили 3 курсисистемної ХТ з інтервалом у 3 тиж за наступними схемами: доксо­ рубіцин 60 мг/м2 , цисплатин 60 мг/м2 внутрішньовенно крапельно в 1­й день, інтерферон альфа­2b 3 млн МО внутрішньом’язово № 10; або гемцитабін 1250 мг/м2 у 1­, 8­й день та цисплатин 60 мг/м2 в 1­й день, інтерфе­ рону альфа­2b 3 млн МО внутрішньом’язово № 10.

Показанням для виконання циторедуктивно­ го оперативного втручання у хворих із ЗМП були дифузно­вузлова або вузлова форми захворювання; наявність спайкового процесу та осумкувань ексу­ дату в плевральній порожнині; облітерація плев­ ральної порожнини. Оперативне втручання при дифузно­вузловій або вузловій формах захворю­ вання у хворих із ЗМП було необхідним за наяв­ ності значної маси тканини пухлини в плевраль­ ній порожнині. Виконання оперативного втручан­ ня давало змогу максимально можливого видалення пухлинної маси (циторедукція), мобілізації леге­ ні та підготовки для подальшого проведення курсів ВПХГТ у ранній післяопераційний період.

Часто у хворих із ЗМП виникає спайковий про­ цес у плевральній порожнині, що призводить до осумкувань ексудату (рис. 2).

Рис. 2. Рентгенографія органів грудної порожнини в 2 проекціях хворого до лікування — множинні осумку­ вання ексудату в плевральній порожнині праворуч

Торакотомія давала змогу повного розділення спайок, мобілізації легені та виконання циторе­ дукції як підготовчого етапу для проведення курсів ВПХГТ у ранній післяопераційний період. При об­ літерації плевральної порожнини торакотомія та мо­ білізація легені з наступною циторедукцією також було підготовчим етапом для проведення вказано­ го методу лікування.

Після встановлення діагнозу ЗМП хворому вико­ нували весь комплекс клінічних досліджень, на підста­ ві якого вирішували можливість виконання оператив­ ного втручання. При відсутності протипоказань, що наводились раніше, хворому виконували оперативне втручання. Під загальною анестезією хворим викону­ вали стандартну торакотомію по 5­му міжреберному проміжку праворуч чи ліворуч (залежно від зони ура­ ження). Виконували ревізію плевральної порожни­ ни, під час якої визначали ступінь розповсюдженості пухлинного процесу. За допомогою діатермії видаля­ ли пухлинні вузли з частковою плевректомією паріє­

тальної, діафрагмальної, медіастинальної плеври, леге­ ню мобілізували на всьому протязі. Також виконували електрокоагуляцію вузлів по парієтальній плеврі. При наявності субплевральних вузлів на вісцеральній плев­ рі виконували їх видалення шляхом атипової резек­ ції легені. Ретельно виконували аеростаз та гемостаз. У зв’язку з розповсюдженням процесу в плевральній порожнині пневмонектомію у хворих, яких оперува­ ли, не проводили. Після санації в плевральну порож­ нину встановлювали два дренажі: верхній — вдругому міжребер’ї, нижній — над діафрагмою в задньому си­ нусі; рану грудної стінки пошарово зашивали, дрена­ жі підключали до активної аспірації. Наступного дня в плевральну порожнину вводили до 800–1200 мл фі­ зіологічного розчину хлориду натрію для запобіган­ ня її облітерації, антибіотики та перекривали дрена­ жі. З 2–3­ї доби проводили сеанси ВПХГТ за вище­ вказаною методикою. По закінченні курсу лікування залишки рідини з плевральної порожнини та дренажі видаляли. У подальшому тактика лікування була ана­ логічна консервативній.

Під час лікування контролювали показники пе­ риферичної крові, проводили інфузійну, дезінток­ сикаційну, кардіотропну, підтримувальну терапію, адекватне знеболювання. У післяопераційний пері­ од проводили антибактеріальну терапію, призначали антикоагулянти, антибіотики внутрішньоплевраль­ но для запобігання інфекційних ускладнень. Після закінчення лікування проводили контрольні рент­ генологічні (рис. 3), лабораторні дослідження для оцінки ефективності проведеного лікування. У по­ дальшому проводили 3 курси системної ХТ та лафе­ ронотерапії за вищевказаними схемами.

Рис. 3. Рентгенографія органів грудної порожнини в 2 про­ екціях хворого після циторедукції та ВПХГТ через 6 міс (легеня розправлена, осумкувань у плевральній порож­ нині немає)

Лікування за розробленою методикою було про­ ведено 30 хворим із ЗМП, які ввійшли в основну групу. Хворим основної групи ВПХГТ проводили як у якості самостійного способу лікування в ком­ бінації з системною ХТ та ІТ (n = 16), так і в ранній післяопераційний період після циторедуктивного оперативного втручання (n = 14).

Для адекватного аналізу результатів лікуван­ ня на основі архівного матеріалу була сформована контрольна група: 51 хворий із ЗМП, що лікувалися в Інституті онкології АМН України. Хворим конт­ рольної групи проводили системну ХТ у комбінації як з внутрішньоплевральним введенням цитостати­

Розподіл хворих за віком, статтю, за стадіями процесу та класифікацією TNM-6

Таблиця

ків (n = 39), так і в комбінації з оперативним втру­ чанням (n = 12).

Розподіл хворих у обох групах за віком, статтю, стадією процесу та за класифікацією TNM­6 наведе­ ний у таблиці. Як видно, при порівнянні основної та контрольної груп виявилося, що за всіма основни­ ми прогностичними факторами обидві групи ста­ тистично не відрізнялися.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Загальна переносимість лікування як у контроль­ ній, так і в основній групах була задовільною. У жод­ ному разі не було потреби припинити лікування. У всіх пацієнтів було відзначено зниження апетиту на фоні проведення ХТ. Із інших ускладнень найбільш часто відзначали нудоту у всіх хворих як в дослідній, так і в контрольній групах. Напади нудоти були купі­ ровані введенням ондансетрону, який входив в комп­ лексну терапію лікування цієї категорії хворих. Бо­ льовий синдром у хворих основної групи, зумовле­ ний наявністю дренажів у плевральній порожнині, був помірним та не призводив до припинення ліку­ вання. Для зняття больового синдрому у хворих, зу­ мовленого операційною травмою та наявністю дре­ нажів у плевральній порожнині застосовували нарко­ тичні анальгетики та планове адекватне знеболення. Застосування інфузійної, дезінтоксикаційної тера­ пії знижувало токсичну дію ХТ. Для профілактики

інфекційних ускладнень проводилась антибактері­ альна терапія з внутрішньоплевральним введенням антибіотиків. Це дало змогу уникнути інфекційних ускладнень як з боку плевральної порожнини, так і операційної рани. Також не відзначали значних дихальних розладів через наявність вільної рідини в плевральній порожнині, яка після проведеного лі­ кування видалялася разом з дренажами.

Віддалені результати лікування були простежені у всіх хворих основної і контрольної груп. Вижива­ ність по місячних інтервалах розраховували згідно з загальновизнаною актуріальною методикою. По­ казники виживаності наведені на рис. 4.

Як видно, в основній групі 4 міс прожили 100% хво­ рих, тоді якуконтрольній показник виживаності на вка­ заний термін становив 77,14 ± 6,41% (р < 0,05). 1­річна виживаність в основній групі становила 82,42 ± 7,16%, у контрольній — 44,55 ± 8,12%, тобто вдвічі менша (р < 0,05). Медіана виживаності (МВ) в основній групі становила 20,5, у контрольній — 10,7 міс.

Лікування за розробленою методикою із застосу­ ванням самостійної ВПХГТ із системною ХТ (консер­ вативне лікування) проведене 16 хворим із ЗМП. Для адекватного аналізу результатів лікування на осно­ ві архівного матеріалу було сформовано контрольну групу, в яку ввійшло 39 пацієнтів із ЗМП, що отри­ мували системну ХТ у комбінації з внутрішньоплев­ ральним введенням цитостатиків.

Рис. 4. Виживаність хворих на ЗМП

В основній групі 4 міс прожили 100% хворих, а в контрольній — 72,03 ± 8,04% (р < 0,05). 1­річний показ­ ник виживаності становив 81,25 ± 9,76% восновній гру­ пі, в контрольній — 40,31 ± 9,71% (р < 0,05). МВвоснов­ ній групі — 20,5, у контрольній — 10,3 міс (рис. 5).

14 хворим із ЗМП проводили ВПХГТ у ранній післяопераційний період після циторедуктивно­ го оперативного втручання (комплексне лікуван­ ня). Для аналізу результатів лікування на основі архівного матеріалу було сформовано контроль­ ну групу, в яку ввійшло 12 пацієнтів із ЗМП, отри­ мали комбіноване лікування — оперативне втру­ чання з наступною ХТ. В основній групі протягом 7 міс прожили 100% хворих, а в контрольній гру­ пі — 73,04 ± 13,33%. 1­річна виживаність в основній групі становила 83,24 ± 10,85%, у контрольній — 58,78 ± 15,00% (р < 0,05). МВ хворих основної гру­ пи — 18,9, контрольної — 12,5 міс (рис. 6).

Рис. 6. Графік виживаності хворих основної та контрольної груп, що отримували комбіноване лікування

Підводячи підсумки аналізу отриманих резуль­ татів, можна стверджувати, що ВПХГТ є високо­ ефективною методикою лікування, забезпечує хоро­ ші безпосередні результати, покращує якість життя пацієнтів та поліпшує віддалені результати.

Зіставимо ці результати з даними інших до­ слідників, які використовували інтраоперацій­ ну ВПХГТ після циторедуктивного оперативно­

го втручання. За даними S. van Ruth і співавторів [23], після проведеного циторедуктивного опера­ тивного втручання в комбінації з інтраоперацій­ ною ВПХГТ при ЗМП МВ становила 11 міс, 1­річ­ на виживаність — 42%. За результатами лікуван­ ня, наведеними N. Shigemura і співавторами [20], МВ становила 17 міс при тривалості перфузії 1 год та 19 міс при 2­годинній перфузії хіміопрепарату. При комбінації циторедуктивного хірургічного втручання та інтраопераційної ВПХГТ при ЗМП в інших спостереженнях МВ становила 16,8 міс, 1­річна виживаність — 87%; у всіх хворих після лікування відзначали відсутність ексудату в плев­ ральній порожнині [24]. Таким чином, перева­ ги розроблених і застосованих нами методик лі­ кування очевидні. Для подальшого розвитку цьо­ го напрямку необхідні більш масштабні наукові дослідження.

ВИСНОВКИ

1. Незважаючи на досягнення сучасної хірургії, основним видом лікування хворих із ЗМП є кон­ сервативна терапія.

2. Внаслідок специфічності захворювання ПТ носить паліативний, а частіше симптоматичний характер; ХТ також незначно підвищує вижива­ ність хворих.

3. Застосування ВПХГТ є багатообіцяючим та досить безпечним методом лікування та підвищило показники виживаності практично вдвічі.

4. При ранніх стадіях ЗМП, дифузній формі ура­ ження та при наявності вільного ексудату в плев­ ральній порожнині слід застосовувати самостій­ ну ВПХГТ.

5. При дифузно­вузловій формі захворювання, облітерації плевральної порожнини або спайково­ му процесі в плеврі слід проводити комплексне лі­ кування — циторедуктивне оперативне втручання з наступною хіміогіпертермічною перфузією цито­ статиків у ранній післяопераційний період.

Рис. 5. Виживаність хворих в основній та контрольній групах, які отримували консервативне лікування

ЛІТЕРАТУРА

1. Linden C-J, Mercke C, Albrechtsson U, et аl. Effekt of hemithorax irradiation alone or combuned with doxorubicin and cyclophosamide in 47 pleural mesothelioma: a nonrandomized phase II study. Eur Respir J 1996; 9: 2565–72.

2. Herscher LL, Hahn SM, Kroog G, et al. Phase I study of paklitaxel asa a radiation sensitizer in the treatmen of mesothelioma and non­small lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 635–41.

3. De Vries WJ, Long MA. Treatment of mesothelioma in Bloemfoentin, South Africa. Eur Cardiothorac Surg 2003; 24 (3): 434–40.

4. Lerner HJ, Schoenfeld DA, Martin A, et al. Malignant mesothelioma: The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) experience. Cancer 1983; 52: 1981–5.

5. van Ruth S, Baas P, Frans AN. Surgical treatment of malignant pleural mesothelioma: a review. Chest 2003; 123: 551–61.

6. Swift S, Waller D. Surgeryinmalignantpleuralmesothelioma. Аn Evidence based. Cardio­Thoracic Surg 2005: 453–5.

7. Abdelrahman A, Gaafar R, Baki H, et al. Malignant pleural mesothelioma role of surgery. Lung Cancer 2005; 49 (2): 386.

8. Sugarbaker DJ, Jarlitscb MT, Bueno R, et al. Prevention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128 (1): 138–46.

9. Symavowsky JT, Rusthoven J, Nguyev B, et al. Multiple regression analysis of prognostic variables for survival from the II study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin in malignant pleural mesothelioma. Prog ASCO 2003; 22 (Suppl 647): 2684.

10. Wosniak A. Pemetrexed in combination with cisplatin of chemonaive with malignant pleural mesothelioma. Prog ASCO 2004: 7192.

11. Fizazi K, Ducreux M, Ruffue P, et al. Phase I docefinding and pharmacologic study raltitrexed combined with oxaliplatin in patient with advanced cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2293–300.

12. Kidler HL, van Meerbeeck JP. The role of gemcitabine in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Semin Oncol 2002; 29: 70–6.

13. Castagneto B, Zai S, Dongiovanni V, et al. Cicplatin and gemcitabine in malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Prog ASCO 2003; 22 (656): 2637.

14. Chahinian AP, Rusch VW. Malignant mesothelioma. Cancer Medicine 1997; 5: 1805–20.

15. Яблонский ПК, Петров АС. Злокачественная мезоте­ лиома плевры. Практ онкол 2006; 7 (3): 179–88.

16. Sugarbaker P. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995;

    221: 29–42.

17. Yellin A, Simansky DA, Paley M, et al. Surgery and hyperthermic pleural perfusion – a new approach for malignancies with pleural involvement. Harefuah 2002; 141 (4): 335–9.

18. Monneuse O, Beaujard AC, Guibert B, et al. Long­term results of intrathoracic chemohyperthermia (ITCH) for the treatment of pleural malignancies. Br J Cancer 2003; 88 (12): 1839–43.

19. De Bree E, van Ruth S, Baas P, et al. Cytoreductive surgery and intraoperative hyperthermic intrathorasic chemotherapy in

    patient with malignant pleyral mesothelioma or pleural metastases of thymoma. Chest 2002; 121: 480–7.

20. Shigemura N, Akashi A, Nakagiri T, et al. Pleural perfusion thermo­chemotherapy under VATS: a new less invasive modality for advansed lung cancer with pleural spread. Ann Thorac Surg 2004; 77 (3): 1016–21.

21. Ганул ВЛ, Шевченко АІ, Ганул АВ та ін. Спосіб лікування хворих на злоякісні пухлини, ускладнені метаста­ тичним ексудативним плевритом. Патент на винахід № 77466 від 15.12.2006: бюл № 12.

22. Ганул ВЛ, Шевченко АІ, Ганул АВ. Спосіб лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври. Патент на винахід

    № 76850 від 19.09.2006: бюл № 9.

23. van Ruth S, Baas P, Haas RL, et al. Cytoreductive surgery combined with intraoperative hyperthermic intrathoracic chemotherapy for stage I malignant pleural mesothelioma. Ann Surg Oncol 2003; 10 (2): 176–82.

24. Ho L, Sugarbaker DJ, Skarin AT. Malignant pleurale mesothelioma. Cancer Treat Res 2001; 105: 327–73.