ОСОБЛИВОСТІ ХІРУРГІЧНОГО ЕТАПУ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА HER2-neu-ПОЗИТИВНИЙ РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-22-1-2020-g.8568

Рак молочної залози (РМЗ) є гетерогенним захворюванням, яке поділяють на чотири молекулярні підтипи. Визначення молекулярних підтипів РМЗ — це по суті відбір хворих для персоналізованої терапії.

Рецептор-2 людського епідермального фактору росту (Human epidermal growth factor receptor-2, HER2‑neu) зазвичай наявний у 20–25% хворих на РМЗ. HER2‑онкогени відіграють важливу роль у рості й прогресуванні РМЗ. Відомо чотири HER-рецептори: HER1, HER2, HER3, HER4. Ось чому сьогодні рекомендують під час таргетної анти-HER-терапії застосовувати подвійну і навіть потрійну їх блокаду (трастузумаб, пертузумаб, лапатиніб, T-DM1) у поєднанні із цитостатичною хіміотерапією. Це пов’язано з тим, що близько 25% хворих мають рецидиви після застосування монотаргетної терапії [9, 11]. Серед молекулярних підтипів РМЗ виділяють такі HER2-neu-позитивні підтипи: люмінальний В або тричі позитивний підтип (ER⁺, PR⁺, Her2-neu⁺⁺⁺), HER2 позитивний при негативних гормональних рецепторах (ER^–, PR^–, Her2-neu⁺⁺⁺).

У Сполучених Штатах Америки терапія на основі трастузумабу офіційно дозволена Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США — Food and Drug Administration (FDA) із 1998 р. Тепер вже є величезна база даних клінічних досліджень, які підсумовані у багатьох наукових публікаціях. Трастузумаб застосовували як в ад’ювантному, так і неоад’ювантному режимах, у комбінації з хіміо- та ендокринною терапією. Показано, що застосування в неоад’ювантному режимі трастузумабу і хіміотерапії у хворих на РМЗ стадії Т3–Т4 зумовило зменшення розмірів пухлини від 7,7 см до 2,2 см і сприяло проведенню органозбережних операцій у 44% хворих. В іншому дослідженні пацієнти, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію і трастузумаб, мали загальну відповідь на лікування у 89% випадків, у тому числі — повну патогістологічну у 43% проти 23% без трастузумабу. Така терапевтична девіталізація пухлин у молочних залозах привела до збільшення кількості органозбережних операцій [2, 5, 10]. Останнім часом все частіше почали говорити про зміну парадигми хірургічного лікування HER2-neu-позитивного РМЗ [6].

Мета — на основі власних клінічних спостережень і даних наукової літератури проаналізувати безпосередні результати системної неоад’ювантної хіміотаргетної терапії (НАХТТ) (загальну відповідь пухлини) хворих на HER2-neu-позитивний РМЗ та показати доцільність застосування консервативної хірургії молочних залоз у цих хворих.

ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ретроспективно проаналізовано 10 медичних карт хворих на РМЗ (віком від 39 до 73 років), які одержали лікування у Тернопільському обласному клінічному онкологічному диспансері та надали інформовану згоду на участь у дослідженні. РМЗ на стадії T1N0M0 був діагностований у 3 пацієнток, T2N0M0 — у 2, T2N1M — у 4, T2N2M0 — у 1. На УЗД, мамографії або КТ були зафіксовані розміри пухлин молочних залоз і метастатичних лімфатичних вузлів. Усі пухлини морфологічно (гістологічно після трепанбіопсії або цитологічно) верифіковані до початку лікування. Імуногістохімічно у 5 хворих встановлено тричі позитивний люмінальний В (ER/PR⁺, Her2-neu⁺⁺⁺) молекулярний підтип; у 5 інших хворих був HER2-neu-позитивний підтип РМЗ при негативних гормональних рецепторах (ER/PR^–, Her2-neu⁺⁺⁺).

7 пацієнток отримували неоад’ювантну системну терапію, яка складалася із чотирьох циклів поліхіміотерапії (ПХТ) (паклітаксел/карбоплатин, стандартний режим) у поєднанні із таргетною терапією трастузумабом (ініціальна доза — 8 мг/кг маси тіла, далі — по 6 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тиж).

У 3 пацієнток люмінальний підтип В (ER/PR⁺, Her2‑neu⁺⁺⁺) був встановлений після органозбережних операцій. Ці хворі в неоад’ювантному режимі отримали два цикли хіміотерапії (схема АС), а в ад’ювантному — трастузумаб (внутрішньовенно через 21 день три цикли) на фоні ПХТ (АС), променеву терапію (загальна доза — 36–40 Гр на молочну залозу). Таким чином, анти-HER2-терапію проводили 7 хворим у неоад’ювантному та 3 хворим — в ад’ювантному режимах.

У післяопераційний період проводили також гормонотерапію: жінкам (ER/PR⁺) зі збереженою менструальною функцією призначали золадекс (10,8 мг) протягом року, далі переходили на тамоксифен; жінки (ER/PR⁺) в менопаузі отримували тамоксифен, інгібітори ароматази.

Хірургічний етап лікування: у 5 жінок (віком 41; 44; 48; 50 і 52 роки) виконані радикальні секторальні резекції з пахвовими лімфаденектоміями І–ІІ рівня; у 5 інших (віком 39; 56; 62; 70 і 73 роки) — мастектомія за Маденом. Термін спостереження пацієнток становив 1–7 років.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Після НАХТТ на передопераційних УЗД, мамограмах або КТ у 5 (71,4%) пацієнток не виявляли пухлин у молочних залозах, була повна «візуальна» регресія пухлин. Аналогічну регресію спостерігали у регіонарних лімфатичних вузлах 3 (42,8%) пацієнток, а у 2 (28,6%) — лімфовузли зменшилися до 5–7 мм. За цих умов доцільним вважали проведення хірургічного етапу лікування в об’ємі органозбережної операції.

У 5 пацієнток після мастектомії за Маденом під час гістологічного дослідження констатовано повну патогістологічну відповідь пухлин молочних залоз. Водночас у 2 (40,0%) виявлено метастатичне ураження лімфатичних вузлів.

Під диспансерним спостереженням 1 пацієнтка перебуває 7 років, 2 пацієнтки — 4–6 років, 4 пацієнтки — 2–3 роки, 3 пацієнтки >1 року. Ознак рецидиву і віддалених метастазів не виявлено у 9 пацієнток. У 1 хворої було вчасно діагностовано і прооперовано локорегіонарний метастаз, що виник через 6 міс після органозбережної операції. Ця хвора в подальшому отримувала таргетну терапію протягом року.

Клінічна та патогістологічна ілюстрація органозбережної операції після НАХТТ представлена на рис. 1–4. Хворій М. виконано радикальну секторальну резекцію з пахвовою лімфаденектомією І–ІІ рівня. Видалено сектор молочної залози, який містив «ложе» пухлини. На розрізі макропрепарату замість пухлини видно тонку білу фіброзну плівку (див. рис. 2). Звичайно, що на УЗД, мамографії, МРТ і КТ такі зміни не фіксуються і, порівнюючи ці дані з тими, що були до початку лікування, можна говорити про повну «візуальну» регресію пухлини [3]. Ось чому, передбачаючи повну або часткову девіталізацію пухлини після НАХТТ, бажано ще до початку лікування маркувати ложе пухлини спеціальною рентген-контрастною кліпсою (див. рис. 3а) або маркувати шкіру молочної залози над пухлиною (тату, фломастер) і фотодокументувати (див. рис. 1). Це необхідно для виконання секторальної резекції, візуально направленої трепанбіопсії або вакуумної біопсії ложа пухлини з його подальшим морфологічним дослідженням. Лікувальний патоморфоз у ділянці ложа пухлини проявляється склерозом та гіалінозом тканин, запальною реакцією (див. рис. 3б), що за системою TNM кодується таким чином: ypT0 ypN0(0/0), LVI0, Pn0, R0 — це повна патогістологічна відповідь (pCR).

Рис. 1

Схема планування органозбережної операції — резекції «ложа» пухлини з пахвовою лімфаденектомією І–ІІ рівня

Рис. 2

Операційний макропрепарат: а — сектор молочної залози і жирова тканина пахвової ділянки; б — на розрізі тканини молочної залози видно залишки «пухлинного ложа» — фіброзну плівку білого кольору

Рис. 3

Мікропрепарат «ложа» пухлини молочної залози: а — слідів злоякісного росту немає, видно рентген-контрастну мітку; б — склероз, гіаліноз «ложа» пухлини з лімфоїдною інфільтрацією на периферії; повний патоморфологічний регрес пухлини (pCR) після системної неоад’ювантної терапії. Забарвлення гематоксиліном та еозином, зб. 100

Рис. 4

Вигляд оперованої молочної залози через 1,5 міс

Виникає запитання: «Чи доцільна мастектомія при повній візуальній відповіді на лікування?» З одного боку, можна стверджувати, що HER2-neu-позитивний РМЗ дуже агресивний, і тому мастектомія доцільна. Але можна сформулювати запитання по-іншому: «Від чого помирають пацієнтки — від пухлини у молочній залозі чи від метастатичних пухлин у внутрішніх органах?» При такому погляді виходить, що НАХТТ сьогодні ефективно контролює пухлини в молочній залозі [8] і тому збереження залози — це хірургічна опція, а для пацієнтки — це дуже важливий результат протиракового лікування.

Чи можуть деякі хворі на HER2-neu-позитивний РМЗ уникнути хірургічного втручання? Дискусія з цього питання відбулася на конгресі American Society of Breast Surgeons у 2019 р. Результати дослідження, проведеного в MD Anderson Cancer Institute, показали, що 36% хворих на РМЗ T1–2N0–1 мали повну патогістологічну відповідь (pCR) у пухлинах і лімфатичних вузлах після системної неоад’ювантної HER2-таргетної терапії, а ще у 18% хворих виявляли залишкову пухлину in situ. Комбіноване передопераційне застосування МРТ, мамограм та УЗД у 97% випадків візуально підтверджувало патоморфологічну відповідь. На основі цих даних планується клінічне дослідження з нехірургічного ведення хворих на РМЗ, у яких досягнуто повної візуальної відповіді на неоад’ювантну системну терапію [7].

Як же змінюється хірургічна тактика щодо регіонарних лімфатичних вузлів, які на момент первинної діагностики були метастатичними (N+), а після неоад’ювантної системної терапії конвертувались у негативні (N-)? У цих випадках рекомендують проводити біопсію трьох сторожових лімфатичних вузлів або таргетну аксилярну диссекцію (TAD). Ідея операції TAD полягає в тому, що у метастатичний лімфатичний вузол вводять мітку, тобто кліпують його, до початку неоад’ювантної терапії. Після завершення системної терапії виконують селективне (таргетне) видалення кліпованих лімфовузлів і у разі гістологічного підтвердження метастатичного ураження, здійснюють повну аксилярну диссекцію [1, 4].

Таким чином, під впливом комбінованої НАХТТ настає морфологічна девіталізація пухлин молочної залози, що створює умови для виконання органозбережних операцій (з відмовою від мастектомії), а у деяких пацієнток хірургічний етап лікування може бути навіть недоцільним.

ВИСНОВКИ

1. При застосуванні НАХТТ у частини хворих на HER2-neu-позитивний РМЗ слід очікувати повної патогістологічної відповіді пухлини на лікування, підтвердженої на КТ, УЗД, мамографічно.

2. Хірургічне втручання у таких пацієнток доцільно обмежувати секторальною резекцією молочної залози (видаленням «ложа» пухлини) з біопсією сторожових лімфатичних вузлів або лімфодиссекцією І–ІІ рівня, або так званою таргетною аксилярною диссекцією (TAD).

3. У разі відмови пацієнтки від хірургічного втручання необхідно здійснювати активне спостереження (УЗД, мамографія, МРТ, КТ) і продовжувати за планом системну або ендокринну терапію.

CПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Caudle AS, Yang WT, Krishnamurthy S, et al. Improved axillary evaluation following neoadjuvant therapy for patients with node-positive breast cancer using selective evaluation of clipped nodes: implementation of targeted axillary dissection. J Clin Oncol 2016; 34(10): 1072–8.
• 2. Chang H.R. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010; 15: 2856–67.
• 3. De Los Santos JF, Cantor A, Amos KD, et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of pathologic response in patients treated with neoadjuvant systemic treatment for operable breast cancer. Translational Breast Cancer Research Consortium trial 017. Cancer 2013; 119(10): 1776–83.
• 4. Durgan DM, Mitchell K, Seedman S, Bishop J. Axillary lymph node management in the era of neo-adjuvant chemotherapy, neo-endocrine treatment, and targeted axillary dissection. 20th Annual Meeting of the American Society of Breast Surgeons, April 30–May 5 2019, Dallas; Poster ID: 556984. 1
• 5. Hamy-Petit AS, Belin L, Bonsang-Kitzis H, et al. Pathological complete response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancers before and after trastuzumab era: results from a real-life cohort. Br J Cancer 2016; 114: 44–52.
• 6. Kuerer HM, Vrancken Peeters MTFD, Rea DW, et al. Nonoperative management for invasive breast cancer after neoadjuvant systemic therapy: conceptual basis and fundamental international feasibility clinical trials. Ann Surg Oncol 2017; 24: 2855–62.
• 7. Sun SX, van la Parra R, Rauch GM, et al. Patient selection for clinical trials eliminating surgery for HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant systemic therapy. Ann Surg Oncol 2019; 26: 3071–9.
• 8. Tanioka M, Sasaki M, Shimomura A, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in HER2-overexpressing breast cancer according to hormonal receptor status. The Breast 2014; 23: 466–72.
• 9. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010; 28(12): 2024–31.
• 10. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J-U, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012; 30(15): 1796–804.
• 11. Wang J, Xu B. Targeted therapeutic options and future perspectives for HER2-positive breast cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy 2019; 4: 34.

Адреса для листування:
Галайчук І.Й.
Тернопільський національний медичний університет
Майдан Волі, 1
Тернопіль, 46001
E-mail: halaychuk@gmail.com

Одержано: 26.03.2020