ВВЕДЕНИЕ

Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей, заболеваемость которой в последние годы неуклонно возрастает. В общей структуре онкологической заболеваемости в мире КРР занимает четвертое место. В развитых странах мира КРР представляет собой очень актуальную проблему как причина онкологической смертности. В США и странах Западной Европы смертность от КРР занимает второе место после рака молочной железы у женщин и третье место после рака простаты и рака легкого у мужчин [1, 2]. Среди стран СНГ наибольшая заболеваемость КРР отмечается в Украине — 41 на 100 тыс. населения [3, 4].

Клинические проявления КРР зависят от локализации первичной опухоли и проявляются осложнениями, которые возникают вследствие течения опухолевого процесса. Наличие отдаленных метастазов (Мт) наблюдается у 15–30% пациентов с КРР на момент диагностики первичного заболевания и у 70% — в процессе его развития. Мт КРР в печени диагностируются примерно у 20% пациентов с II ст. и у 50% — с III ст. заболевания. Наиболее часто опухоли толстой кишки метастазируют в печень (38– 60%), лимфоузлы (30–40%), легкие (37–39%), при прорастании серозной оболочки кишки возможна диссеминация по брюшине (24–28%). Несколько реже отдаленные Мт выявляют в яичниках, надпочечниках, костях скелета и головном мозгу [5].

Мониторинг и факторы прогноза.

Для мониторинга за пациентами с метастатическим КРР (МКРР) используются опухолевые маркеры, наиболее известный из которых — раково-эмбриональный антиген (РЭА). РЭА — неспецифический маркер, поскольку выявляется и при других злокачественных опухолях. Однако он определяется более чем у 60% пациентов с КРР. Количество РЭА в плазме крови

>10 нг/мл считается информативным. Его уровень зависит от степени дифференцировки: при недифференцированном раке — часто негативный. Выявлена зависимость данного маркера от стадии КРР. Наиболее высокий уровень РЭА у больных с IV ст. КРР, особенно он высок у пациентов с Мт в печени. Существует мнение о целесообразности его определения в качестве критерия эффективности проводимого лечения при КРР. Однако следует помнить, что в 20% случаев снижение РЭА совпадает с прогрессированием опухолевого процесса [6].

В последние годы все большее использование приобретают новые, так называемые молекулярные прогностические факторы [7]. Мутация RAS — белок RAS (KRAS) относится к семейству G-белков и является важным компонентом сигнальных систем клетки, передающих митогенный сигнал от активированных рецепторов ростовых факторов (включая EGFR) на мембране клетки. В норме G-белки активируются лишь временно, при действии на клетку ростового фактора. При мутации RAS его белок претерпевает качественные изменения — пребывает в активной форме постоянно (даже без воздействия ростовых факторов), что способствует усилению клеточной пролиферации. Ген RAS подвергается мутации примерно у 40% случаев КРР, что приводит к росту, инвазии и метастазированию опухоли. Микросателлитная нестабильность (MSI) или нестабильность последовательности оснований в ДНК вследствие мутации отмечается в 90% случаев развития КРР на фоне аденоматозного семейного полипоза и более чем у 40% пациентов с КРР. Плоидность ДНК: на основании результатов исследований у 800 пациентов со II ст. КРР установлено, что показатель 5-летней выживаемости у больных с диплоидным содержанием ДНК — 85%, с анеуплоидным — 65–70%; анеуплоидные опухоли характеризуются статистически достоверно более неблагоприятным прогнозом. Делеция 18q (DCC-ген): показатели безрецидивной 5-летней выживаемости пациентов со II ст. КРР составили 85–94% для DCC(+) и 61–64% для DCC(–) случаев. Экспрессия тимидилатсинтетазы (TS) — фермента, необходимого для синтеза ДНК в S-фазе клеточного цикла: проведенное ретроспективное исследование (NSABP R-01) показало, что высокое содержание TS является неблагоприятным прогностическим фактором; высокий уровень экспрессии TS свидетельствует о наличии резистентности к химиотерапии (ХТ) на основе фторпиримидинов. Мутация p53. Наблюдается у 50%пациентов с КРР, ассоциируется с выживаемостью.

Продолжают исследования по изучению ряда других молекулярных прогностических маркеров (факторов ангиогенеза, TGF-β, c-Myc и др.).

Прогноз для пациентов с МКРР остается неблагоприятным с медианой выживаемости (МВ) 11– 12 мес. Наиболее важным является физиологический статус пациента на момент диагностики Мт. МВ у пациентов с микроскопически (R1) и макроскопически (R2) определяемой резидуальной опухолью составляет соответственно 18,7 и 10,0 мес. Длительность безрецидивного периода < 1 года (с момента диагностики первичной опухоли) ассоциируется с худшим прогнозом. Неблагоприятный прогноз имеют большой размер опухоли, множественные Мт, высокий уровень РЭА, анемия, высокий уровень лактатдегидрогеназы. Более длительная выживаемость у пациентов с МКРР ассоциируется с низким уровнем TS. Разработка лечебной тактики для больных с МКРР начинается с решения вопроса о характере и распространенности метастатического процесса и возможности оперативного лечения. Этот вопрос не снимается и в дальнейшем — в процессе терапии у больных с изолированным поражением печени, легких, исходно признанных неоперабельными, в случае выраженного ответа на ХТ может вновь рассматриваться возможность хирургического лечения.

Хирургическое лечение при МКРР.

Анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к проблеме хирургического лечения больных с МКРР. Это, с одной стороны, обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реанимации, появлением мощных антибактериальных препаратов, с другой — достижениями ХТ и появлением новых препаратов и схем лечения. Основная роль хирургического вмешательства заключается в максимально возможном удалении всех опухолевых очагов (первичной опухоли и Мт) и создания оптимальных условий для последующей лекарственной терапии.

Хирургическое лечение рецидивов и Мт КРР в целом сопровождается 5-летней выживаемостью в 25% [8]. Открытыми остаются вопросы о количестве Мт и вторично пораженных органов, при котором хирургическое лечение целесообразно, а также о методах воздействия на метастатические опухо-

ли. Характер и объем оперативного вмешательства зависит от локализации и распространения опухоли, наличия осложнений и общего состояния больного. Радикальные, паллиативные (или циторедуктивные) операции могут выполняться у пациентов с отдаленными Мт. Циторедуктивные операции заключаются в удалении первичной опухоли с одновременным полным или частичным удалением отдаленных Мт. В ряде случаев отдаленные Мт удаляются в различные сроки после ранее выполненной циторедуктивной или радикальной операции [9]. Циторедуктивные операции при МКРР, в первую очередь, удаление Мт в печени, несколько реже — удаление одиночных Мт в легких, яичниках и других органах.

В настоящее время резекции печени (РП) остаются золотым стандартом в лечении Мт КРР в печени. В результате нескольких ретроспективных серий исследований сравнили продолжительность жизни пациентов с потенциально резектабельными Мт в печени и пациентов после оперативного лечения. От 25 до 55% пациентов после резекции Мт в печени пережили 5-летний рубеж, в то время как ни один из нелеченных пациентов не прожил 5 лет [8, 10]. По данным ряда авторов, РП у больных с Мт КРР способны дать 5-летнюю выживаемость в 50– 58% случаев [11], но их возможность ограничена распространенностью поражения: множественные билобарные Мт не допускают возможности радикальной (R0) РП.

Существуют 2 направления в лечении больных с Мт КРР в печени: в случае первично резектабельных Мт выполняют оперативное вмешательство; в случае нерезектабельных Мт проводят неоадъювантное лечение с целью перевести новообразование в резектабельную форму, добиться регрессии опухоли посредством использования ХТ. В случае билобарных множественных Мт возможно выполнение комбинированного лечения: гемигепатэктомия + криовоздействие или коагуляционное лучевое воздействие на остаточные Мт, если их не более 3 и их размеры не превышают 3 см. Часто используется стратегия двухэтапной гемигепатэктомии с использованием химиоэмболизации [12]. Общая 5-летняя выживаемость после двухэтапных РП у больных с билобарными Мт КРР составила 42%. При этом выполнить РП удалось у 23% больных, ранее считавшихся нерезектабельными. В процессе лечения его дополняли ХТ, которую проводили перед первой и второй операцией, а также после окончания хирургического лечения [13]. Несомненный интерес представляет исследование [14], в котором применили этапное мультимодальное лечение первичного КРР с синхронным метастатическим поражением обеих долей печени. Первый этап состоял в удалении первичной опухоли, перевязке правой или левой ветви воротной вены (на стороне большего метастатического поражения), радиочастотной абляции Мт в другой доле печени (на стороне меньшего

поражения) и катетеризации общей печеночной артерии. На 2-е сутки начинали внутриартериальную ХТ. Вторым этапом, через 40–45 дней после первой операции, выполняли гемигепатэктомию на стороне перевязанной ветви воротной вены. При нулевой послеоперационной летальности средняя выживаемость больных достигла 66 ± 4 мес.

РП по поводу отдаленных Мт как синхронных, так и возникших в различные сроки после радикальных операций, приносят достаточно удовлетворительные результаты: 5-летняя выживаемость составляет 30–40%. Рецидивы заболевания после операции возникают в 20–60% случаев, в ⅓ случаев возможно выполнение повторных резекций. Результаты повторных операций также обнадеживающие — показатели 5-летней выживаемости составляют, по данным различных авторов, от 30 до 40%. Отдаленные результаты во многом зависят от количества Мт, их размеров и локализации. Результаты РП ассоциированы с худшим прогнозом при наличии внепеченочных Мт и при границах резекции < 1 см от опухоли. [15]. В результате проведенного анализа нескольких ретроспективных исследований (1568 больных) к этим прогностическим факторам (риска) отнесли также метахронный характер Мт, стадию первичного процесса (III ст.), длительность безрецидивного периода (< 12 мес), уровень РЭА (> 200нг/мл) [10, 15]. По данным анализа базы объединенного международного Интернет Канцеррегистра (2122 больных) общая 5-летняя выживаемость больных после РП составляет 42%, к неблагоприятным факторам отнесены билобарное поражение (р = 0,0002), количество Мт > 3 (р < 0,0001), размер наибольшего Мт > 5см (р = 0,03) [16].

Перспективными и достаточно эффективными альтернативными технологиями являются также коагуляционная радиогипертермия, криодеструкция Мт в печени [17]. Однако возможность выполнения радикальной РП все же обеспечивает более длительную выживаемость больных с КРР. Эффективность радиочастотной абляции по сравнению с РП представляется несколько ниже: в сравнительном исследовании 4-летняя выживаемость больных с Мт КРР в печени после резекции составляет 65%, после сочетания резекции с радиочастотной абляцией — 36%, после абляции — 22% [11].

Обращают на себя внимание данные, опубликованные D. Elias и соавторами: 5-летняя выживаемость после синхронных РП с удалением внепеченочно расположенных Мт составила 29% (R0); наличие внепеченочных Мт не может являться абсолютным противопоказанием к оперативному лечению [18].

Другой постоянный объект метастазэктомии при КРР — легкие. При этом длительную выживаемость больных удается достичь в 20–30% случаев. По данным F. Negri et al. [19] хирургическое иссечение Мт КРР из легких сопровождалось низкой (20%) частотой осложнений без летальности, 3-летняя выживае-

мость составила 65,2%, 5-летняя — 26,1% [19]. Не являются сегодня препятствием для хирурга и сочетанные метастатические поражения печени и легких. Так, по данным ряда авторов, симультанные и этапные резекции легких и печени по поводу Мт КРР, сопровождаясь нулевой летальностью и невысокой (10,7%) частотой осложнений, обеспечили медиану выживаемости в 41 мес (с момента последней операции) и 5-летнюю выживаемость — в 31–51% [20, 21]. По сообщению R.H. Reddy [22] средняя выживаемость больных, перенесших двухэтапные метастазэктомии в печени и легких (считая с момента последней операции), составила 34,7 мес [22].

В последнее время широкое распространение получили методы комбинированного лечения больных с МКРР. Лечение включает использование неоадъювантной и адъювантной ХТ. В результате использования комбинаций цитостатиков, таких как иринотекан (IRI) и оксалиплатин (ОХ), в 40–60% случаев достигается объективный эффект и тем самым повышается возможность увеличить количество резектабельных больных [10, 23].

Лекарственная терапия.

Несмотря на успехи, достигнутые в хирургическом лечении, для большинства больных с КРР единственной реальной возможностью лечения остается ХТ, отказ от которой лишает пациента каких-либо жизненных перспектив. Задачей ХТ при МКРР является достижение клинического эффекта в виде регрессии или стабилизации опухолевого процесса на максимально возможный период и повышение выживаемости больных при улучшении или сохранении качества их жизни, то есть ХТ является паллиативным методом лечения.

Многие годы КРР считали резистентным к ХТ опухолью. В течение длительного периода времени единственными препаратами, активными при КРР, оставались антиметаболиты из группы фторпиримидинов — флуороурацил и его производные (фторафур). В последние 10 лет, благодаря быстрому развитию молекулярной онкологии, появился ряд препаратов, обладающих высокой противоопухолевой активностью, в связи с чем возникла необходимость выбора оптимальных терапевтических режимов у больных КРР. Появление новых препаратов наряду с развитием хирургии и интервенционной радиологии позволило улучшить результаты лечения МКРР.

Флуороурацил (ФУ) в настоящее время остается базисным препаратом в лекарственной терапии больных с КРР. ФУ был синтезирован в 1957 г. Heidelberger, который заметил, что опухоли потребляют больше урацила, чем здоровые ткани. Урацил является необходимым для синтеза ДНК пиримидином. Сам ФУ является неактивным веществом. Используя транспортные системы урацила, он проникает в опухолевые клетки, где под действием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин, а последний при воз-

действии тимидинкиназы — в 5-фтордезоксиуридин монофосфат. В присутствии редуцированного фолатного ко-фактора 5-фтордезоксиуридин монофосфат образует комплекс с TS, нарушая тем самым синтез ДНК. Таким образом, по механизму действия ФУ является непрямым ингибитором TS. ФУ быстро деградирует в печени с помощью фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. Период полужизни составляет около 15 мин. Наследственно обусловленный низкий уровень дигидропиримидиндегидрогеназы обусловливает возникновение тяжелой токсичности ФУ, имеющей место у 3–5% больных [24]. Таким образом, ФУ ингибирует фермент TS и синтез тимидиновых нуклеотидов, необходимых для репликации ДНК, предотвращая деление клеток в S-фазе клеточного цикла [25].

ФУ используют в режиме болюсного (струйного) введения или инфузии (22–24 ч). Учитывая специфичность воздействия ФУ в S-фазе и короткий период полураспада (10–20 мин), режим инфузии предпочтительней. Болюсное введение ассоциируется с миелосупрессией, стоматитом и желудочнокишечной токсичностью. Как показал метаанализ 6 рандомизированных исследований, при инфузионном введении ФУ наблюдали снижение гематологичной токсичности до 4% в сравнении с 31% при болюсным введении. Режим инфузии ассоциирован с более выраженным ладонно-подошвенным синдромом (34 и 13% соответственно) [26]. Положительный эффект (количество регрессий) монотерапии ФУ наблюдается в 14% случаев при болюсном и в 22% при инфузионном введении с МВ 11,3 и 12,1 мес соответственно, что подтверждают результаты метаанализа [26].

Низкая эффективность ФУ при КРР в режиме монотерапии стимулировала многочисленные попытки модуляции его эффекта. ФУ обладает редким для цитостатиков свойством повышать свою активность в результате изменения метаболизма под влиянием различных агентов. Количество этих агентов, модулирующих эффект ФУ, достаточно велико: кальций фолинат (КФ), метотрексат, триметрексат, интерферон, PALA. Наиболее выраженный эффект отмечен при использовании КФ.

КФ (лейковорин) — соль фолиниевой кислоты в настоящее время является наиболее известным биомодулятором ФУ. КФ увеличивает цитотоксичность ФУ посредством стабилизирования комплекса, образованного между TS, фолиниевой кислотой и активным метаболитом ФУ [26]. Метаанализ 9 рандомизированных исследования (1381 пациентов) показал преимущество использования ФУ/КФ перед монотерапией ФУ, число регрессий составило 23 против 11%. Однако статистически достоверных отличий в показателях общей выживаемости не наблюдали (11,5 против 11,0 мес) [27]. Наиболее часто используемые режимы ФУ и ФУ/КФ представлены в табл. 1.

Таблица 1 Наиболее часто используемые режимы ФУ и ФУ/КФ

Результаты сравнений рандомизированных исследований наиболее часто используемых режимов ФУ с КФ представлены в табл. 2.

Таблица 2

Результаты применения режимов de Gramont и Mayo Clinic [28]

Результаты сравнения режимов de Gramont и Mayo Clinic показали достоверно более высокую эффективность (повышение эффекта лечения с достоверным повышением безрецидивной выживаемости и снижением токсичности) инфузионного режима de Gramont, однако статистически достоверных отличий в показателях общей выживаемости не наблюдали. Результаты применения других инфузионных режимов (AIO, TTD) также продемонстрировали свои преимущества [29, 30]. Однако болюсный режим введения все же получил большее распространение, так как инфузии ассоциировались с осложнениями, связанными с постановкой венозного катетера.

Использование различных схем ФУ/КФ в качестве 1-й линии ХТ при МКРР позволило получить эффект (чаще частичный) у 23–42% больных; МВ составила 10–14 мес.

Пероральные фторпиримидины. Причиной создания пероральных форм фторпиримидинов послужило стремление получить препарат, соответствующий по эффективности режиму длительной инфузии ФУ со снижением токсичности и лишенный недостатков в использовании. По данным опроса 84–89% пациентов предпочитают пероральную, а не в/в ХТ [31]. Одним из первых пероральных препаратов для лечения МКРР был тегафур (Фторафур), действующим началом которого являлся ФУ. Сочетанное его использование с КФ повышало активность тега-

фура. В последние годы применяется пероральный препарат Урацил + Тегафур (UFT®), представляющий собой комбинацию урацила и тегафура в соотношении 1 : 4 (урацил обеспечивает абсорбцию тегафура и поддерживает концентрацию ФУ в крови). Используется в суточной дозе 300 мг/м2 в течение 28 дней с интервалом между циклами 7 дней. Сравнение режима клиники Мayo c UFT (300 мг/м2) + КФ (75 или 90 мг/сут) в двух рандомизированных исследованиях показало равную противоопухолевую активность этих режимов. Эффект лечения составил 11 (12)% для UFT и 15 (9)% при снижении общей токсичности [32, 33]

Капецитабин (Кселода®) — карбамат фторпиримидина, в результате трехступенчатого каскада ферментных реакций в клетках опухоли превращается в ФУ. Попытки перорального использования ФУ долгое время лимитировались расщеплением последнего в кишечнике. Капецитабин (САР) практически полностью всасывается в кишечнике и посредством двухэтапного превращения в печени образует 5-дезоксифторуридин. Последний под воздействием тимидинфосфорилазы превращается в ФУ. Учитывая, что в нормальных тканях уровень тимидинфосфорилазы ниже, чем во многих опухолях, САР избирательно воздействует на последние. КФ не влияет на эффективность препарата. В результате проведенных исследований доказано, что концентрация ФУ в опухоли в 3,2 выше, чем в прилежащих нормальных тканях и в 21,4 раза выше, чем в плазме крови. Назначение ФУ болюсно или в виде инфузии не приводит к его селективному распределению [34]. Благодаря высвобождению ФУ в тонком кишечнике, достигается снижение его системной токсичности. САР используют в суточной дозе 2500 мг/м2/сут 1–14-й дни 3-недельного цикла каждые 3 нед (с интервалом между циклами 7 дней).

Два крупных рандомизированных исследования (1207 больных) сравнивали эффективность режима клиники Mayo и САР у больных с МКРР. Отмечена достоверно более высокая эффективность САР (р = 0,005) при эквивалентном времени до прогрессирования и равноценной выживаемости больных [35, 36]. Сопоставление токсичности показало несомненное преимущество САР, который продемонстрировал увеличение профиля безопасности по сравнению с ФУ/КФ с достоверным снижением таких побочных явлений, как диарея, стоматит, нейтропения 3–4-й степени токсичности. Основной проблемой был только обратимый ладонноподошвенный синдром [37]. В результате проведенного исследования установлено, что по эффективности лечения САР уступает лишь инфузионным режиму de Gramont. В настоящее время активно изучаются комбинации САР с ОХ и IRI как альтернатива комбинаций с включением инфузионного ФУ.

Иринотекан (Кампто®, СРТ-11). В 60-х годах ХХ ст. из произрастающего в Китае дерева Camptotheca acuminate было выделено вещество

камптотецин, обладающее противоопухолевой активностью. В 1983 г. в Японии синтезировали водорастворимую субстанцию камптотецина, названную СРТ-11 (IRI). В основе механизма действия IRI лежит его способность блокировать фермент топоизомеразу I. Последняя участвует в процессе репликации и транскрипции ДНК, разворачивая для этого на время двухнитевую спираль ДНК. Связываясь с ферментом, IRI стабилизирует ДНК в развернутом состоянии, что приводит к ее разрывам. В печени IRI превращается в метаболит SN-38, который выделяется с желчью и, всасываясь из кишечника обратно в кровь, также работает как ингибитор топоизомеразы I. При этом он обладает в 1000 раз большим сродством к ферменту, чем сам IRI. Изучение IRI в клинике началось в 1990 г. При исследовании метаболизма и фармакокинетики установлено, что 35% препарата связывается с белками сыворотки, 20–35% выводится в неизмененном виде с мочой, остальная часть превращается в печени в активный метаболит SN-38. Максимальная концентрация SN-38 в плазме выявляется через 30 мин и 2 ч после введения; время полувыведения — 10,2 ч. Дозолимитирующей токсичностью препарата являются диарея и нейтропения. Выделяют раннюю и позднюю диарею. Ранняя диарея возникает в первые часы введения препарата и обусловлена его холинергическим действием, в результате которого появляется также гиперсаливация, слезотечение, усиление перистальтики. Для купирования этих явлений достаточно применения 0,5–1 мг атропина подкожно, который вводится перед инфузией IRI. Поздняя диарея связана с воздействием выделяющегося с желчью метаболита IRI на стенки кишки. Обычно возникает на 2-й неделе (8-е сутки) и может носить тяжелый характер. Профилактики ее развития не существует, с лечебной целью применяются высокие дозы лоперамида (Имодиум®) и аналоги соматостатина (Сандостатин®). Характер токсичности зависит от режима введения IRI: при еженедельном применении чаще развивается диарея, а при использовании препарата 1 раз в 3 нед — нейтропения.

Уже на этапе I–II фаз клинических испытаний была отмечена сравнительно высокая противоопухолевая активность IRI у больных с МКРР, прогрессировавшим на фоне лечения ФУ, при использовании этого препарата в дозе 350 мг/м2 1 раз в 3 нед. В результате монотерапии лечебный эффект достигался в 11–17% случаев, у 40–50% больных отмечалась стабилизация заболевания на срок в среднем 6–8 мес с МВ 8–13 мес. Два рандомизированных исследования продемонстрировали преимущества монотерапии IRI (табл. 4) в сравнении с наилучшей симптоматической терапией (НСТ) и инфузионными режимами ФУ во 2-й линии ХТ у больных с МКРР. МВ составила 9,2 и 6,5 мес (p = 0,0001) соответственно для IRI и НСТ. Принципиально важным было улучшение качества жизни у больных, получавших IRI, несмотря на наличие токсичности

проводимой ХТ [38]. МВ для IRI в сравнении с инфузионным режимом ФУ составила соответственно 10,8 и 8,5 мес (p = 0,035) [39].

IRI оказался эффективным в качестве препарата монотерапии 1-й линии у пациентов с МКРР. Общая эффективность лечения (RR) составила 24% при режиме введения 1 раз в 3 нед и 29% при еженедельном введении; МВ составила 12 мес [40].

Учитывая высокую цитостатическую активность IRI, различный механизм действия в сравнении с ФУ, следующим этапом клинических исследований явилась апробация режимов комбинированной ХТ, в частности выбора оптимальных комбинаций IRI с ФУ/КФ. Крупные многоцентровые рандомизированные исследования III фазы, выполнявшиеся в США и Европе [30, 40, 41], были посвящены оценке эффективности различных комбинаций IRI с ФУ/КФ в качестве 1-й линии ХТ у больных с МКРР. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности. Результаты двух исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3 Результаты эффективности и токсичности 2 исследований IRI

с ФУ/КФ

Таблица 4 Основные режимы ХТ для больных с МКРР с использованием IRI

Анализ полученных данных показал, что добавление IRI к струйному или инфузионному введению ФУ/КФ значительно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с диссеминированным КРР, существенно снижая риск прогрессирования. Включение IRI в комбинации ФУ/КФ увеличивало количество больных с токсичностью 3–4-й степени, однако нейтропения 4-й степени и мукозиты осложняли лечение реже, чем при использовании комбинации ФУ/КФ в режиме клиники Мауо. Были определены также преимущества назначения IRI в 1-й линии по сравнению со 2-й линией: 1 линия ФУ/КФ — 2 линия IRI + ФУ/КФ = МВ 12,6–14,1 мес; 1 линия ФУ/КФ + IRI — 2 линия различные режимы с ФУ/КФ = МВ 14,2–17,4 мес.

Полученные данные позволили рекомендовать сочетание IRI и ФУ/КФ в качестве стандартного режима для 1-й линии ХТ при МКРР. В марте 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), рекомендовал считать комбинацию IRI + ФУ/КФ стандартом 1-й линии лечения больных с МКРР. Высокая противоопухолевая активность при МКРР и удовлетворительная переносимость препарата послужили основанием к дальнейшей разработке режимов комбинированной ХТ с использованием IRI. В результате проведенного рандомизированного исследования GERCOR OPTIMOX1 была установлена статистически более высокая эффективность режима FOLFIRI-3 (в сравнении FOLFIRI-1) во 2-й линии терапии: повышение безрецидивной выживаемости с 2,3 до 3,7 мес [42]. В результате применения различных комбинаций на основе использования IRI возможность выполнения РП составила от 31 до 70% [43, 44]. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важнейшей роли IRI в лечении больных МКРР. IRI в комбинации с инфузионным введением ФУ и КФ является одной из лучших комбинаций для проведения 1-й линии ХТ. Можно считать доказанным, что во 2-й линии ХТ целесообразно комбинировать IRI с фторпиримидинами (ФУ, САР), а оптимальная продолжительность лечения должна составлять не менее 6–8 курсов.

Оксалиплатин (Элоксатин®) — производное платины 3-го поколения; приводит к формированию платиновых внутринитевых сшивок, которые блокируют репликацию ДНК, ингибируя и пролиферацию клеток. Эффект не является фазовоспецифичным. На стадии доклинических испытаний показано, что ОХ обладает отсутствием перекрестной резистентности и синергизмом действия с ФУ и КФ, IRI и рядом других противоопухолевых препаратов [45]. Периферическая сенсорная нейропатия является дозолимитирующей (1–4-ю степень токсичности отмечают у 76–95% пациентов, из них 3–4-ю степень — у 3–16%). Последняя проявляется в виде парестезий и дизестезий, которые могут проявляться на холоде («холодовые реакции»). В отли-

чие от цисплатина нейротоксичность носит обратимый характер, исчезая у большинства пациентов. ОХ обычно применяют в дозе 130 мг/м2 в виде 1,5–2-часовой инфузии 1 раз в 3 нед, нейтрализуется ионами хлора, поэтому вводится на 5% глюкозе. Риск развития функциональных расстройств составляет 10% при достижении кумулятивной дозы ОХ 780 мг/м2. Снизить частоту их развития можно продлением инфузии ОХ с 2 до 6 ч, назначением растворов кальция и магния, карбамазепина, габапентина, глютатиона, амифостина. Побочные явления, наиболее часто вызывающие токсичность 3–4-й степени, — нейтропения (до 48%), периферическая сенсорная нейропатия (18%), диарея (12%), мукозиты/стоматит (6%) [46]. Эффективность использования ОХ в качестве монотерапии при МКРР изучалась в пяти многоцентровых исследованиях II фазы. Отработаны терапевтические режимы: 130 мг/м2 2-часовая инфузия 1 раз в 3 нед и 85 мг/м2 2–6 часовая инфузия 1 раз в 2 нед. Лечебный эффект в результате использования ОХ в монотерапии 1-й линии составил от 10 до 24%. Учитывая данные об эффективности использования ОХ, синергизме действия с ФУ, следующим этапом в исследованиях явилась разработка режимов комбинированной ХТ у больных с МКРР. Наибольшее практическое распространение получили 2-недельные режимы ОХ с ФУ/КФ, предложенные De Gramont (комбинации FOLFOX, табл. 5). Первым в широкую практику вошел режим FOLFOX4.

Таблица 5

Основные режимы ХТ для больных МКРР с использованием ОХ

При рандомизированном сравнении режимов ФУ/КФ и FOLFOX4 в качестве 1-й линии ХТ при МКРР в группе FOLFOX4 была достигнута статистически значимо более высокая частота объективных эффектов (51 и 22%) и лучшая безрецидивная выживаемость (9,0 и 6,2 мес, р = 0,003). Имелась также тенденция к повышению общей выживаемости, однако разница не достигла статистической значимости [47, 48].

Изучение эффективности использования инфузии ФУ/КФ + ОХ во 2-й линии терапии у больных КРР, прогрессирующих на фоне режима ФУ/КФ + IRI, продемонстрировало лечебный эффект в 10–15% случаев. Так, в результате проведенных исследований (274 пациента) эффект лечения был достигнут у 10% пациентов, при этом медиана

времени до прогрессирования составила 4,2 мес, а МВ — 9,8 мес [49].

В настоящее время в результате использования различных инфузионных режимов ФУ/КФ + ОХ в 1-й линии терапии при МКРР лечебный эффект достигнут в 40–54% случаев с МВ от 16 до 21,5 мес [50– 53]. Сравнивали эффективность различных режимов ФУ/КФ (режим клиники Mаyo и режим AIO) + ОХ в 1-й линии терапии при МКРР. В результате проведенного анализа установлено преимущество использования ОХ: частота объективного эффекта составила 51,4 против 21,5%, медиана безрецидивной выживаемости увеличилась с 5,6 до 8 мес [54].

Противоопухолевая активность при КРР и удовлетворительная переносимость препарата послужили основанием к дальнейшей активной разработке режимов комбинированной ХТ с включением ОХ. При использовании режима XELOX в качестве 1-й линии ХТ у 96 больных с МКРР эффект получен у 55% и стабилизация на срок > 3 мес еще у 32% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 7,6 мес, МВ превысила 16 мес, > 1 года жили 72% больных [55]. Использование циторедуктивной ХТ с ОХ позволило добиться увеличения количества больных, у которых возможно последующее удаление первично неоперабельных Мт в печени. Были опубликованы результаты лечения 872 пациентов с Мт КРР в печени [56]. Только у 171 (19,6%) пациента выполнена первичная РП. У остальных 701 пациента использовался хрономодулированный режим ХТ: ФУ (700–1200 мг/м2/сут) + КФ (300 мг/м2/сут) + ОХ (25 мг/м2/сут) в течение 4–5 дней каждые 2–3 нед. Количество курсов лечения составила от 3 до 29. У 95 (13,6%) из пациентов в результате лечения наступила регрессия опухоли и предоставилась возможность выполнения ее резекции. Общая 5-летняя выживаемость в этой группе составила 34%. Полная морфологическая регрессия наблюдалась у 6 из 95 пациентов. 5-летняя выживаемость, достигнутая в этом исследовании, сопоставима с отдаленными результатами хирургического лечения у операбельных больных с МКРР.

В исследовании [52] терапия ОХ, ФУ/КФ у 151 больного с Мт КРР в печени привела к уменьшению более чем на 50% размеров Мт в 59,6% случаев. В результате оперативные вмешательства на печени с целью излечения были выполнены в 51% случаев. МВ пациентов, которым удалось произвести операцию, составила 48 мес, а 5- и 7-летняя выживаемость — 50 и 30% соответственно. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важной роли ОХ в лечении больных с МКРР. ОХ в комбинации с инфузионным введением ФУ и КФ является высокоэффективной комбинацией для проведения как 1-й, так и 2-й линии ХТ.

Выбор первой линии ХТ.

Исследования последних лет показали, что наиболее высокой противоопухолевой активностью при МКРР являются комбинации ФУ/КФ с IRI или ОХ. Долгое время оставался открытым вопрос об оптимальной последовательности их применения. С какой комбинации надо начинать лечение? Какой препарат будет лучше работать во 2-й линии? Сегодня известны результаты трех рандомизированных исследований, касающихся этого вопроса. Преимущество назначения того или иного режима в лечении МКРР изучалось в двух рандомизированных исследованиях. В исследовании с участием 796 пациентов (Intergroup study

№ 9741) сравнивались 3 режима ХТ: FOLFOX6, IFL и IROX (IRI 200 мг/м2 + ОХ 85 мг/м2, каждые 3 нед) [57]. Основные результаты суммированы в табл. 6.

Таблица 6

Сравнение комбинаций FOLFOX 4, IFL и IROX в 1-й линии ХТ МКРР (Intergroup study № 9741)

Формально было показано преимущество ОХ-содержащего режима (в сравнении со стандартным тогда в США IFL) как по показателям эффективности, так и токсичности. Однако при интерпретации этих результатов необходимо учесть следующее. В режиме FOLFOX4 применялся инфузионный режим введения ФУ, который, как известно, эффективней болюсного, использовавшегося в IFL. Вовторых, на момент проведения исследования в США ОХ, в отличие от IRI, был малодоступен для коммерческого использования. Таким образом, если 60% пациентов из группы FOLFOX после прогрессирования получили в качестве 2-й линии IRI, то из группы IFL продолжить терапию ОХ смогли лишь 24%.

В 2003 г. было инициировано многоцентро-

вое рандомизированное исследование III фазы по изучению различных режимов с включением IRI [43]. Исследование 1-й линии ХТ продемострировало преимущество использования комбинации IRI + инфузионный режим ФУ/КФ (FOLFIRI) по сравнению с болюсным режимом IFL или комбинации IRI + CAP (CAPIRI). После добавления к схеме FOLFIRI бевацизумаба было также получено преимущество в выживаемости по сравнению с режимом IFL. Ранее проведенное рандомизированное исследование, сравнивающее инфузионный и болюсный режим ФУ/КФ, показало более высокую эффективность и толерантность при применении первого из них. Предыдущее исследование 1-й линии (N9741), сравнивающее болюсный режим IFL с инфузионным FOLFOX, показало более высокую эффективность последнего. Принимая во внимание исследование [43], преимущество FOLFOX над IFL было больше связано с режимом введения ФУ, чем

с существенными различиями между режимами, основанными на введении ОХ и IRI.

На ASCO 2003 были представлены результаты рандомизированного исследования, в котором болюсные комбинации ФУ/КФ + IRI (70 мг/м2) и ФУ/КФ + ОХ (45 мг/м2) еженедельно продемонстрировали равную эффективность в качестве 1-й линии ХТ при лечении 295 больных. Частота объективных эффектов составила 33 и 32%, медиана времени до прогрессирования 8,9 и 7,6 мес (р = 0,5) и МВ 17,6 и 17,4 мес соответственно [58].

В исследовании GERGOR 220 пациентов с МКРР в качестве 1-й линии получали FOLFOX6 или FOLFIRI [59]. На основе рандомизации больные получали в одной группе лечение в качестве 1-й линии FOLFIRI, а при прогрессировании в качестве 2-й линии — FOLFOX. Во второй группе последовательность была противоположной. Результаты исследования представлены в табл. 7. Частота объективных эффектов, время до прогрессирования, а также общая выживаемость в сравниваемых группах не различались. Как и ожидалось, режим FOLFIRI ассоциировался с более высокой частотой нейтропении и алопеции, а FOLFOX6 был более нейротоксичным. Оба режима в качестве 1-й линии показали равную, высокую эффективность, а период времени, в течение которого удавалось контролировать рост опухоли, также как и общая выживаемость, одинаковы, независимо от того, какова последовательность применения режимов. Однако режим FOLFIRI в терапии 1-й линии оказался менее токсичен. Проведенное в США исследование по изучению качества лечения и стоимости режимов ХТ FOLFOX и FOLFIRI не показало преимуществ одной схемы перед другой [60]. В целом благодаря последовательному использованию эффективных режимов FOLFIRI и FOLFOX удалось достигнуть медианы выживаемости > 20 мес, таким образом доказана целесообразность проведения 2-й линии ХТ у больных с МКРР.

По данным исследователей медиана общей выживаемости больных с МКРР при использовании трех активных препаратов (IRI, ОХ, ФУ) повышается с 18,4 до 31,6 мес (p < 0,01) по сравнению с использованием ФУ + ОХ или ФУ + IRI [61].

Таблица 7

Сравнительная оценка последовательности применения режимов FOLFIRI и FOLFOX у больных с МКРР

Целенаправленная терапия молекулярного действия (ЦТМД) при МКРР.

В последние годы значительный успех в лечении МКРР достигнут при использовании биологических агентов. В основе ЦТДМ лежит точечное воздействие на определенные клеточные рецепторы или белки сигнальных путей, передающих информацию в ядро клетки. Наиболее перспективными мишенями представляются рецепторы ростовых факторов — эпидермального фактора роста (EGFR) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), которые сравнительно часто гиперэкспрессированы в опухолях. В настоящее время 2 таких препарата зарегистрированы для лечения при МКРР — ингибитор эффектов VEGF бевацизумаб (Avastin®) и ингибитор эффекта EGFR цетуксимаб (Эрбитукс®). Следует отметить, что особенностью препаратов этой группы является не цитотоксическое, а преимущественно цитостатическое действие. Способность молекулярно-нацеленных препаратов повышать эффективность стандартных цитостатиков оценивается в соответствующих рандомизированных клинических исследованиях в сравнении с результатами применения традиционных режимов ХТ.

EGFR является рецепторной тирозинкиназой, играющую важную роль в неоангиогенезе и метастазировании. Экспрессию EGFR выявляют в 25– 77% случаев КРР и в 72–86% МКРР. Экспрессия EGFR коррелирует с прогрессированием заболевания; при экспресии EGFR > 50% и при ее отсутствии МВ составляет соответственно 8,7 и 34,0 мес (р < 0,05) [62].

Цетуксимаб (IMC-C225, Эрбитукс®) — химерическое моноклональное антитело (МкАТ) (IgG1), блокирующее EGFR на поверхности клеток. Этим предотвращается активация каскада EGFR-зависимых киназ и митогенный сигнал не поступает в ядро. Цетуксимаб вводится в нагрузочной дозе 400 мг/м2 (первая 2-часовая инфузия) с последующими еженедельными инфузиями по 250 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью является акнеформная сыпь. Считают, что цетуксимаб способен восстанавливать чувствительность опухоли к IRI. Так, в монотерапии после прогрессирования на IRI объективные эффекты регистрируются лишь в 9–12% случаев. В рандомизированном исследовании пациенты, получавшие ранее IRI, после прогрессирования были рандомизированы на 2 группы: возобновление монотерапии IRI; комбинация IRI с цетуксимабом; частота объективных эффектов составила 11 и 23% соответственно [63]. Кроме того, имелась тенденция к улучшению выживаемости в группе с цетуксимабом. Результаты использования различных режимов комбинации цетуксимаб + IRI + ФУ/КФ в 1-й линии ХТ показали, что объективный эффект лечения составил от 48 до 74% [64].

Основными побочными действиями препарата являются кожные реакции: угревидная сыпь (до 90% случаев), сухость кожи, паронихий и т.п. Другими побочными эффектами являются аллергические реакции (7%), менее часто отмечают лихорадку, астению, сепсис. Было отмечено, что больные, у которых наб-

людали развитие кожной токсичности (сыпь), демонстрировали достоверно лучшие результаты лечения. Выявлена прямая зависимость эффективности лечения от интенсивности сыпи. На ASCO 2007 были приведены следующие данные: медиана времени до прогрессирования составила 3,3 мес при 0-й степени проявления сыпи; 9,1 мес — при 1–2-й степени и 11,3 мес —при 4-й степени [65].

При использовании цетуксимаба с режимом FOLFOX у больных с МКРР (n = 47) полная регрессия наступила у 9%, частичная — у 63%, у 23% наблюдалась стабилизация заболевания. Выполнить полную резекцию Мт удалось у 9 из 47 больных [66]. При добавлении цетуксимаба к режимам FOLFOX и FOLFIRI эффективность лечения повысилась с 38 до 52% [67].

В 2008 г. были опубликованы результаты двух рандомизированных исследований (CRYSTAL, OPUS), подтверждающих эффективность цетуксимаба в сочетании с двумя стандартные режимами ХТ: FOLF1R1 (в исследовании CRYSTAL) и FOLFOX (в исследовании OPUS), назначаемыми в качестве 1-й линии ХТ при МКРР. В обоих исследованиях было показано статистически значимое повышение частоты достижения непосредственного эффекта (46–47% — при использовании комбинации и 36–39% — без цетуксимаба). Наилучшие показатели выживаемости без прогрессирования были получены для пациентов с Мт только в печени: 11,4 мес в группе, получавшей цетуксимаб, и 9,2 мес — в контрольной. В этом же исследовании было выявлено, что добавление цетуксимаба позволило повысить частоту выполнения радикальных РП с 2,5 до 6%. При этом R0 резекцию всех опухолевых очагов удалось выполнить у 4,3% в группе, получавшей цетуксимаб с ХТ, по сравнению с 1,5% в группе, получавшей только ХТ (р = 0,0034). С учетом того, что Мт у всех пациентов, включенных в исследование, были изначально признаны нерезектабельными, повышение этой частоты дополнительно на 3% вполне весомо. За последний год был выявлен способ прогнозирования эффективности цетуксимаба, что позволило расширить показания к его применению. Установлено, что за наличие или отсутствие эффекта цетуксимаба может отвечать статус протоонкогена KRAS. Примерно у 40% больных с КРР происходят мутации KRAS, приводящие к синтезу белка, обладающего автономной активностью (то есть передающего внутриклеточный сигнал без предшествующей стимуляции со стороны EGFR). По понятным причинам у пациентов с опухолями, несущими мутантный KRAS, блокада EGFR не приводит к приостановке передачи ростстимулирующих сигналов. При мутации KRAS применение препарата оказалось неэффективным, однако среди остальных ~60% пациентов без мутации в этом гене (дикий тип KRAS) эффект от назначения цетуксимаба был значимо выше, чем в общей популяции. Так, например, в исследовании, сравнивавшем наилучшее сопроводительное лечение с или без

цетуксимаба, общая выживаемость в группе с диким KRAS составила 8 мес, а в группе наилучшего сопроводительного лечения — 5,4 мес. Аналогичные данные (отсутствие эффекта лечения у больных с мутантным KRAS и более высокая, чем в общей популяции, эффективность добавления цетуксимаба у больных с диким KRAS) были получены и в других исследованиях [68, 69]. Согласно данным Е. Van Cutsem (ESMO 2008) в группе больных с диким типом KRAS добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI позволило впервые приблизиться к медиане в 25 мес (в контрольной группе — 21,0 мес, р = 0,2). Таким образом, с одной стороны, данные о прогностической роли KRAS позволяют избавить пациентов с мутацией KRAS от проведения заведомо неэффективного у них лечения, с другой — эффект от назначения цетуксимаба у пациентов с диким типом KRAS оказался значимо больше, чем в общей популяции. Это позволило Европейскому медицинскому агентству (ЕМЕА) расширить в странах ЕС показания к назначению препарата у больных с отсутствием мутации KRAS. В настоящее время цетуксимаб одобрен к применению в качестве 1-й линии ХТ при МКРР.

VEGF играет важную роль в процессе ангиогенеза опухоли. Клетки аденокарциномы толстой кишки продуцируют избыточное количество VEGF, стимулируя формирование новых капилляров, что улучшает доставку в опухоль кислорода и необходимых для ее роста веществ. Высокая экспрессия VEGF ассоциирует с плохим прогнозом у больных раком толстой кишки. В эксперименте было показано, что блокирование биологического эффекта VEGF в отношении эндотелия приводит к торможению роста опухоли [70].

Бевацизумаб (Авастин®) — это МкАТ к рецепторам VEGF. Время полужизни МкАТ позволяет применять их 1 раз в 2 нед (5 мг/кг), что было доказано в исследовании II фазы [71]. Добавление бевацизумаба к режиму IFL (IRI, ФУ/КФ) привело к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения: медиана времени выживаемости повысилась с 15,6 до 20,3 мес [72]. У больных с прогрессированием заболевания после назначения IRI возможно преодоление резистентности за счет сочетанного назначения ХТ и МкАТ к VEGFR. При этом МВ больных с МКРР достигает 21 мес [73]. В группе комбинированной терапии чаще отмечали артериальную гипертензию, а также зафиксированы 9 случаев перфорации полых органов (в группе с плацебо — ни одного случая). Частота тромбозов и эмболий была схожа в обеих группах. Очевидно, что токсичность бевацизумаба требует дальнейшего изучения. На основании последнего исследования в США комбинация бевацизумаба с IFL была в 2004 г. одобрена FDA в качестве 1-й линии лечения при МКРР.

Основные проявления токсичности бевацизумаба — гиперкоагуляция и тромбозы, кровотечение, повышение артериального давления отмечают

редко, что позволило рекомендовать препарат к широкому использованию. В результате проведенного анализа пяти рандомизированных исследований, в которых использован бевацизумаб (n = 963) количество возникших тромбоэмболических осложнений составило 4,4% по сравнению с 1,9% у больных, не получавших препарат (n=782), соответственно летальные исходы составили 0,7 и 0,4% [1]. Использование бевацизумаба у больных с МКРР в различных режимах ХТ, включающих ОХ и фторпиримидины (исследование TREE-1/TREE-2, n = 360) показали высокую эффективность при низком профиле токсичности. Добавление бевацизумаба позволило повысить общую выживаемость больных с 18,2 до 24,4 мес. Медиана времени до прогрессирования увеличилась на 4 мес [74]. Основываясь на результатах проведенного исследования (BOND-2) была изучена комбинация МкАТ — бевацизумаба и цетуксимаба — с режимами FOLFOX и FOLFIRI у больных с МКРР (n = 2300). Общая выживаемость повысилась с 22 до 27,5 мес [75].

Эффективность лечения бевацизумабом в зависимости от мутации KRAS изучалась в III фазе исследования. Использовали режим IFL +/– бевацизумаб. [76]. Медиана безрецидивной выживаемости была значительно выше в группе с бевацизумабом как при отсутствии мутации KRAS (13,5 против 7,4 мес, p < 0,0001), так и при ее наличии (9,3 против 5,5 мес, p = 0,0008). Положительный ответ на лечение был отмечен в группе с режимом IFL + бевацизумаб с диким типом KRAS (60,0 против 37,3% при отсутствии бевацизумаба, p = 0,006); в группе с мутацией — 43,2 и 41,2% соответственно. Иными словами, бевацизумаб проявляет эффективность независимо от статуса KRAS. При изучении комбинации XELOX + бевацизумаб с добавлением цетуксимаба медиана безрецидивной выживаемости была достоверно выше, чем без цетуксимаба, и составила 10,7 мес. Статус KRAS оказывал влияние на выживаемость [77].

В результате анализа проведенных исследований установлено, что использования бевацизумаба у больных с МКРР с фторпиримидиновыми режимами ХТ (с включением IRI и ОХ и без таковых) статистически достоверно повышают общую и безрецидивную выживаемость в 1-й (на 4,7 мес) и 2-й (на 2,1 мес) линии терапии и на 3,1% повышает резектабельность Мт в печени [78].

Проведенный Golfinopoulos с соавторами метаанализ 242 рандомизированных исследований, включающих 137 различных схем ХТ у больных с МКРР с использованием пяти лекарственных препаратов (IRI, ОХ, ФУ/КФ, бевацизумаб и цетуксимаб) с высокой степенью достоверности показал сравнимую эффективность IRI- и ОХ-содержащих режимов. Доказано повышение эффективности лечения при использовании максимального количества лекарственных средств с включением бевацизумаба и цетуксимаба [79].

ВЫВОДЫ

Таким образом, прогресс в лекарственной терапии МКРР весьма значителен. На сегодня можно считать убедительно доказанным, что: симптоматическая терапия при МКРР не может конкурировать с проведением паллиативной ХТ, так как последняя позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов; препаратами с доказанной противоопухолевой активностью являются ФУ/КФ, IRI, ОХ, фторафур, UFT, САР, цетуксимаб, бевацизумаб; значение ФУ/КФ сохраняется в качестве самостоятельного режима ХТ, а также основы при разработке режимов комбинированной ХТ с использованием новых потивоопухолевых препаратов; при возможности резекции Мт целесообразным является комбинированное лечение с периоперативной ХТ; целесообразно проведение 2-й линии ХТ в случае прогрессирования опухолевого процесса после 1-й линии.

Применение современных режимов позволило преодолеть 27-месячную планку медианы общей выживаемости (вспомним, что у нелеченых больных она составляет около 8 мес, а применение режимов КФ/ФУ приподняло ее лишь до 11-месячной отметки). Согласно мнению большинства экспертов, такое увеличение произошло не благодаря какому-нибудь одному цитостатику или одному режиму ХТ, а благодаря последовательному использованию всех доступных лекарственных препаратов [80]. В настоящее время продолжаются исследования по использованию различных режимов ХТ в комбинированном лечении больных с МКРР в качестве компонента неоадъювантного и адъювантного лечения. Вместе с тем расширение возможностей терапии усложняет проблему выбора оптимального терапевтического режима. Много вопросов остается нерешенными. Каковы оптимальная длительность терапии и последовательность использования различных режимов? Роль поддерживающего лечения? Надеемся, что ответы на эти вопросы мы сможем получить в ближайшие годы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Marshall JL. New treatment paradigms in colorectal cancer. Washington: CMP Medica, 2007. 85 p.

2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, Mortality and Prevalence Wordwide, Version 1,0 IARC Cancer Base No. 5. Lyon, IACR Press, 2005.

3. Гарин АМ, Базин ИС. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. Москва: Инфомедиа Паблишерз, 2003. 264 с.

4. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ и др. Рак в Україні, 2005–2006. Київ, 2007. 74 с.

5. Keighley MRB, Williams NS. Surgery of the anus, rectum and colon, 2nd ed. London: WB Saunders, 2007.

6. Engaras B, Kewenter J, Nilsson O, et al. CEA, CA50, CA242 in patients surviving colorectal cancer without recurrent disease. EJSO 2001; 27 (1): 43–8.

7. Gospodarowicz MK, Henson DE, Hutter RVP, et al. (eds) Prognostic Factors in Cancer, 2nd ed. New York: Wiley-Liss; 2005. 820 p.

8. Van den Eynde M. Treatment of colorectal liver metastases: a review. Rev Recent Clin Trials. 2009; 4 (1): 56–62.

9. Симонов НН. Хирургическое лечение рака прямой кишки. В: Практическая онкология: избранные лекции / Под ред СА Тюляндина, ВМ Моисеенко / Санкт-Петербург, 2004: 207–13.

10. Nordlinger B, Benoist S. Surgical resection including peri- operative chemotherapy (adjuvant and neoadjuvant). EJC 2003; 1 (6S): 181–7.

11. Abdalla ЕК, VautheyJN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239 (6): 818–25.

12. Adam R. Surgery in liver metastases: new perspectives. Ann Oncol 2003; 14 (S3): iii41.

13. Wicherts DA, Miller R, de Haas RJ, et al. Long-term results of two-stage hepatectomy for irresectable colorectal cancer liver metastases. Ann Surg 2008; 248 (6): 994–1005.

14. Lygidakis NJ, Singh G, Bardaxoglou E, et al. Two-stage liver surgery for advanced liver metastasis synchronous with colorectal tumor. Hepatogastroenterology 2004; 51 (56): 413–8.

15. Rene Adam. The importance of visceral metastasectomy in colorectal cancer. Ann Oncol 2000; 11: 29–36.

16. Adam R. Developing strategies for liver metastases from colorectal cancer. Semin Oncol 2007; 34 (2, Suppl 1): 7–11.

17. Ruers TJM. Tumour ablative procedure for colorectal liver metastases. EJC 2003; 1 (6S): 189–99.

18. Elias D, Oullet J-F, Bellon N, et al. Extrahepatic disease does not contraindicate hepatectomy for colorectal liver metastases. Br J Surg 2003; 90: 567–74.

19. Negri F, MusolinoA, Cunningham D, et al. Retrospective study of resection of pulmonary metastases in patients with advanced colorectal cancer: the development of a preoperative chemotherapy strategy. Clin Colorectal Cancer 2004; 4 (2): 101–6.

20. Mineo TC, Ambrogi V, Tonini G, et al. Longterm results after resection of simultaneous and sequential lung and liver metastases from colorectal carcinoma J Amer Coll Surg 2003; 197 (3): 386–9.

21. de Haas RJ, Wicherts DA, Adam R. Resection of colorectal liver metastases with extrahepatic disease. Dig Surg 2008; 25 (6): 461–6.

22. Reddy RH, Kumar B, Shah R, et al. Staged pulmonary and hepatic metastasectomy in colorectal cancer — is it worth it? Europ J Cardiothorac Surg 2004; 25 (2): 151–4.

23. Nordlinger B, Benoist S. Liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary approach is necessary. Bull Acad Natl Med 2008; 192 (1): 33–43.

24. Harris BE, Carpenter JT, Diasio RB. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency as a potentially more common pharmacogenetic syndrome. Cancer 1993; 68: 499.

25. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: principles and Practice of Oncology. 6th ed: Lippincott, Williams&Wikins, 2001. Chapter 19.5.

26. Meta-analysis Group in cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 3537–41.

27. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992; 10: 896–903.

28. de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continius infusion for colorectal cancer advanced: a French Intergroupe study. J Clin Oncol 1997; 15: 808–15.

29. Schmoll HJ, Kohne C-H, Lorentz M, et al. Weekly 24 h infusion of high dose (HD) 5-fluorouracil (5-FU) with or without folinic acid (FA) vs. bolus 5-FU/FA (NCCTG/Mayo) in advanced colorectal cancer (CRC): a randomized phase III study of the EORTC GITCCG and AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: abstract 935.

30. Kohne C-H, Van Cutsem E, Wils, et al. Irinitecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Result of EORTC GITCCG 40986. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: abstract 1018.

31. Liu G, Franssen E, Fitch, et al. Patients preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 110–5.

32. Dulliard JY, Hoff PM, Skillings JR, et al. Multicenter phase III study of Uracil/Tegafur and oral Leucovorin versus Fluorouracil and Leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002; 20 (17): 3605–16.

33. Carmichael J, Popiela T, Radstone D, et al. Randomized comparative study of Uracil/Tegafur and oral Leucovorin versus Fluorouracil and Leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002; 20 (17): 3617–27.

34. Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patient. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 45: 291–7.

35. VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: result of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4096–106.

36. Hoff PM, Ansari R, Batisti G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: result of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 2282–92.

37. Cassidy J, Twelves C, VanCutsem E, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002; 13: 566–75.

38. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413–8.

39. Rougier P, Van Cutsem E, Bejetta E, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407–12.

40. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000: 343: 905–14.

41. Douillard JY, Sobrero A, Carnaghi C, et al. Metastatic colorectal cancer: integrating irinotecan into combination and sequential chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14 (Suppl 2): ii7– ii12.

42. Bidard FC, Tournigand C, André T, et al. Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1,D3 combined with LV5-FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann Oncol 2009; 19: 4028–34.

43. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007; 25 (30): 4779–85.

44. Pozzo C, Basso M, Сassano A, et al. A study of irinitecan in patients with liver metastases. Adv Gastroint Cancers 2003; 1 (2): 6–8.

45. Raymond E, Louvet C, Tournigand C, et al. Pemetrexed disodium combined with oxaliplatin, SN38, or 5-fluorouracil, based on the quantitation of drug interactions in human HT29 colon cancer cells. Int J Oncol 2002 Aug; 21 (2): 227–35.

46. Scheithauer W, Koraek GV, Raderer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecit- abine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colo- rectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21 (7): 1307–12.

47. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorm ana fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (16): 2938–47.

48. Giachetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 136–47.

49. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003; 21 (11): 2059–69.

50. Douillard JY, Sobrero A, Carnaghi C, et al. Metastatic colorectal cancer: integrating irinotecan into combination and sequential chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14 (Suppl 2): ii7– ii12.

51. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorm ana fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (16): 2938–47.

52. Giachetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 136–4.

53. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (Oxal) or CPT-11 + 5-fluorouracil (SFUyieucovorin (LV) or oxal + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Updated efficacy and quality of life (QOL) data from an intergroup study [abstract no 1009]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 252.

54. Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al. Phase HI study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC), Аbstract 512. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21 (Pt 1): 129a.

55. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabin plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 2006–12.

56. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-Year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal [liver] metastases. Ann Surg Oncol 2001; 8 (4): 1017–23.

57. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (Oxal) or CPT-11 + 5-fluorouracil (SFUyieucovorin (LV) or oxal + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Updated efficacy and quality of life (QOL) data from an intergroup study [abstract no. 1009]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 252.

58. Kalofonos H, Aravantinos G, Kosmidis P, et al. Randomized phase II study of CPT-11 plus leucovorin (LV) and 5-fluorouracil (5FU) versus oxaliplatin (OXA) plus LV and 5 FU as first line treatment in advanced colorectal carcinoma (CRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 268 (abstract 1074).

59. Tournigand C, Andru T, Achille E, et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–37.

60. Tumeh JW, Shenoy PJ, Moore SG, et al. A Markov model assessing the effectiveness and cost-effectiveness of FOLFOX compared with FOLFIRI for the initial treatment of metastatic colorectal cancer. Am J Clin Oncol 2009; 32 (1): 49–55.

61. Ishibashi K, Okada N, Ishiguro T, et al. The validity of full administration of 5-fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin to unresectable or recurrent colorectal cancer.Gan To Kagaku Ryoho. 2008; 35 (12): 2289–91.

62. Baselga J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. Oncologist 2002; (7S): 2–8.

63. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol 2003; 22: 252.

64. Rosenberg AH, Loehrer PJ, Needle MN, et al. Erbitux (IMC-C225) plus weekly irinotecan (CPT-11), fluorouracil (5FU) and leucovorin (LV) in colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 536.

65. Van Cutsem E, Nowacky M, Lang SI, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007; 25: 164.

66. Diaz Rubio E, Tabernero J, van Cutsem E, et al. Cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patient with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing metastatic colorectal cancer an international phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 254.

67. Venook A, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Phase III study of irinotecan/5-FU/LV (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/LV (FOLFOX) ± cetuximab for patients (pts) with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): GALGB 80203 preliminary results. J Clin Oncol 2006; 24: 3509.

68. Van Cutsem E, Lang I, D’haens G, et al. KRAS status and eficacy in the CRYSTAL study: 1st -line treatment of patient with metastatic colorectal cancer (MCRC) receiving FOLFIRI with or without cetuximab. Ann Oncol 2008; 19 (8S): viii 4.

69. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. KRAS status and efficacy of first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: the OPUS experience. J Clin Oncol 2008; 26 (20S): abstr 4000.

70. Coutinho A, Lima CM. Metastatic colorectal cancer: systemic treatment in the new millenium. Cancer Control 2003; 10 (3): 224–32.

71. Kabbinavar F, Hurwitz H, Fehrenbacher L, et al. Phase II randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/ leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60–5.

72. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cratwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: abstract 3436.

73. Giantonio BJ. Bevacizumab in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) in Second- and Third-Line Settings. Semin Oncol 2006; 33 (10): 15–8.

74. Hurwitz H, Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer: safety profile and management of adverse events. Semin Oncol 2006; 33 (10): 26–34.

75. Saltz LB, Lenz HJ, Hochster H, et al. Randomized phase II trial of cetuximab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus

    cetuximab/bevacizumab (CB) in irinotecan-refractory colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3508.

76. Hurwitz HI, Yi J, Ince W, et al. The Clinical Benefit of Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer Is Independent of K-ras Mutation Status: Analysis of a Phase III Study of Bevacizumab with Chemotherapy in Previously Untreated Metastatic Colorectal cancer. Oncologist 2009; 14: 243–8.

77. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360 (6): 563–72.

78. McCormack PL, Keam SJ. Bevacizumab: A review of its use in metastatic colorectal cancer. Drugs 2008; 68 (4): 487–506.

79. Golfinopoulos V, Salanti G, Pavlidis N, et al. Survival and disease-progression benefits with treatment regimens for advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 898– 911.

80. Kornek G, Scheithauer W, Anghel R, et al. Consensus on the medical treatment of colon cancer. Memo 2008; 1: 79–90.