КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ВЕРХНІХ ВІДДІЛІВ СТРАВОХОДУ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-4-2019-g.8263

Результати лікування хворих на рак верхніх відділів стравоходу (РВВС) залишаються незадовільними. Окрім того, немає чіткого алгоритму лікування цих хворих. Зазвичай їх лікування є паліативним або симптоматичним та включає самостійну променеву (ПТ) чи хіміотерапію, найчастіше — самостійну радіохіміотерапію (РХТ) [2, 7, 16]. Радикальні оперативні втручання у хворих на РВВС виконуються рідко, у високоспеціалізованих лікувальних закладах хірургами, що мають особисті досвід та підходи до хірургічного лікування. Ці операції є високотравматичними, інвалідизують хворого, спричиняють значну частку ранніх та пізніх післяопераційних ускладнень [1].

Дивно, але в сучасній медичній літературі майже немає даних щодо порівняльного аналізу виживаності хворих на рак стравоходу залежно від рівня розміщення первинної пухлини. Основні положення — частка залозистого раку стравоходу зменшується, а плоскоклітинного — зростає відповідно з висотою розміщення пухлини; РВВС має більш несприятливий прогноз. Для раку шийного та РВВС характерне раннє метастазування в середостіння, клітинні простори шиї, надключичні ділянки; рак грудного відділу метастазує по ходу лімфатичних просторів підслизової оболонки органа, в лімфатичні вузли (ЛВ) середостіння і навколостравохідну клітковину [8]; рак нижнього відділу метастазує в ЛВ верхнього відділу малого сальника [2]. Важливі результати отримано у дослідженні [10], за даними якого при ураженні верхньої третини органа хворі не доживають до 5 років після лише хірургічного втручання, після комбінованого лікування 5-річна виживаність досягає 15–20%; при локалізації пухлини в середній третині 5-річна виживаність після хірургічного лікування — < 10%, після комбінованого — 30–35%; хірургічне лікування при ураженні нижніх сегментів стравоходу забезпечує 5-річну виживаність 25% пацієнтів, комбіноване — 35–45% хворих.

Хірургічний метод лікування хворих на рак стравоходу є основним і включає радикальне видалення ураженої ділянки стравоходу з пухлиною, заміщення видаленої ділянки стравоходу шлунком або кишечником з накладанням стравохідного анастомозу [12]. Широке застосування цього методу було розпочато у 60-х роках ХХ ст., але багато проб­лем, пов’язаних із хірургічною технікою, не вирішено дотепер. Однією з таких проблем є оперативне лікування пацієнтів із РВВС [3, 4, 13, 14], який становить 10–15% усіх випадків раку стравоходу та має несприятливий прогноз (5-річна виживаність <30%). Хірургічне лікування РВВС є найскладнішим, що зумовлено анатомічними особливостями (близькість гортані, трахеї, глотки, великих судин, глибина залягання) і характером росту пухлини (поширення по довжині стравоходу, проростання в сусідні органи) [11].

Рандомізованими дослідженнями не доведено істотного поліпшення загальної виживаності (ЗВ) хворих, які отримували як самостійну, так і перед-/післяопераційну ПТ. Подібними є результати і при застосуванні самостійної поліхіміотерапії (ПХТ). Однак достовірне підвищення результатів лікування хворих відзначене при проведенні одночасної РХТ (як самостійної, так і перед-/післяопераційної). Переважно застосовують 1 курс ПТ із сумарною вогнищевою дозою (СВД) від 40,0 до 50,4 Гр з одночасним системним (внутрішньовенним — в/в) введенням цитостатиків. При лікуванні хворих на РВВС існує тенденція до збільшення СВД до 60–70 Гр [9, 15].

Нами поставлено завдання підвищити ефективність радикального лікування хворих на РВВС шляхом удосконалення його комплексного способу із застосуванням передопераційної РХТ із селективним введенням цитостатиків та оперативного втручання у обсязі одномоментної субтотальної езофагоектомії за оригінальною методикою, що є найменш інвалідизуючою та дозволяє мінімізувати післяопераційні ускладнення і летальність [5, 6].

ОБ’ЄКТ і МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Загальна характеристика хворих. У дослідження за інформованою згодою включено 289 хворих на рак стравоходу, яким проведено спеціальне лікування у науково-дослідному відділенні пухлин органів грудної порожнини Національного інституту раку (Київ).

Комплексне лікування за розробленим методом (основна група) було проведено 44 хворим із РВВС (4 (9,09%) жінки, 40 (90,91%) чоловіків), середній вік — 59,95 (31–72) року. Плоскоклітинний рак діагностовано у 42 (95,65%) пацієнтів, аденокарциному — у 1 (2,17%), злоякісну мезенхімому — у 1 (2,17%). За стадіями захворювання пацієнти основної групи розподілялися таким чином: клінічна стадія (ВООЗ) ІІА — 60,46% (T2N0M0 — 20,93%, T3N0M0 — 39,53%), ІІВ (T2N1M0) — 6,98%; стадія ІІІ (T3N1M0) — 25,58%, стадія IV (T3N1M1) — 6,98%. Усі хворі основної групи після необхідного обстеження та за відсутності протипоказань отримували лікування за розробленим методом — 2 курси перед­операційної РХТ та оперативне втручання.

У групу порівняння нами відібрано 187 хворих на рак середньої частки внутрішньогрудного відділу стравоходу (РСЧВВС), які отримували також комплексне лікування (у передопераційний період — РХТ, причому ПХТ проводили селективно за тією самою схемою, що й в основ­ній групі). У цій групі жінок було 11 (5,88%), чоловіків — 176 (94,12%). Середній вік хворих становив 57,11 (37–74) року. Плоскоклітинний рак встановлено у 184 (98,40%), залозисто-плоскоклітинний рак — у 3 (1,60%) хворих. Розподіл пацієнтів за стадіями захворювання: клінічна стадія І (T1N0M0) — 1,60%; ІІА — 39,57% (T2N0M0 — 6,41%, T3N0M0 — 33,16%), ІІВ (T2N1M0) — 4,81%; стадія ІІІ — 50,29% (T3N1M0 — 40,66%, T4N0M0 — 4,28%, T4N1M0 — 5,35%); стадія IV — 3,73% (T3N0M1 — 0,53%, T3N1M1 — 2,67%, T4N1M1 — 0,53%).

Контрольну групу становили 58 хворих на РВВС, які отримали самостійну РХТ, а саме 2 курси ПТ (СВД 30 Гр на курс) та внутрішньоартеріальну (в/а) платиновмісну ПХТ, що визнана найефективнішим режимом консервативного лікування хворих на РВВС. Чоловіків було 51 (87,93%), жінок 7 (12,07%); середній вік хворих становив 57,95 (36–73) року. У всіх хворих контрольної групи був верифікований плоскоклітинний рак. РВВС стадії ІІА встановлено у 46,55% (T2N0M0 — 17,24%, T3N0M0 — 29,31%), ІІВ (T3N0M0) — у 3,45% пацієнтів; стадії ІІІ — у 39,65% (T3N1M0 — 33,05%, T4N1M0 — 6,90%), стадії IV — у 10,35% (T3N0M1 — 3,45%, T3N1M1 — 3,45%, T4N1M1 — 3,45%) хворих.

Як свідчать наведені дані, за віком, розподілом за статтю пацієнтів і гістологічною формою пухлини основна, порівняльна і контрольна групи зіставні. Розподіл на клінічні стадії (ВООЗ) та стадії TNM також не виявив суттєвих відмінностей між групами — значно переважали хворі з клінічними стадіями ІІА та ІІІ із відповідним домінуванням T3N0M0 та T3N1M0; хворі з IV стадією становили до 10%. Отже, всі групи були зіставні за основними прогностичними критеріями.

В основній групі у 16 (36,36%) хворих виконано субтотальну езофагоектомію за розробленою методикою [6]. Домінуючою за частотою була операція типу Льюїса, в основній групі її виконували у 56,82% випадків, у групі порівняння — у 94,11%. У 3 (6,82%) випадках в основній групі та 2 (1,08%) випадках у групі порівняння хірургічне втручання закінчилося екстирпацією стравоходу за Добромисловим — Тореком, тобто не було можливості виконати одномоментну реконструкцію стравоходу шлунковим/кишковим трансплантатом. У 9 випадках, коли верхній край пухлини знаходився нижче дуги аорти, у групі порівняння виконано операцію типу Гарлока.

Метод комплексного лікування хворих на РВВС. Нами розроблено метод комплексного лікування хворих на РВВС, суть якого полягає у нижченаведеному. Після обстеження та за відсутності протипоказань хворим на РВВС проводять дистанційну ПТ із разовою вогнищевою дозою 2 Гр/добу до СВД 30 Гр. Одночасно з 1-го дня ПТ хворому проводять суперселективну ПХТ. Катетеризують нижню щитоподібну артерію з аксилярного доступу: під місцевим знеболенням пунктують аксилярну артерію; ангіографічний катетер вводять у проксимальний відділ правої підключичної артерії, кінець катетера повертають вверх, вводять рентгеноконтрастну речовину та визначають знаходження щито-шийного стовбура, після чого катетер вводять у стовбур та після контрастування — у нижню щитоподібну артерію. Процедуру можна виконувати як справа, так і зліва. У катетеризовану артерію вводять препарат платини (цисплатин 75 мг/м² поверхні тіла, 1-ша доба), в/в вводять фторпіримідин (флуоро­урацил 750–800 мг/м², 1-ша–4-та доба). Після введення цисплатину катетер вилучають. Після курсу РХТ перерва триває 2 тиж, після чого описаний курс повторюють. Після перерви 2–3 тиж знов обстежували хворого та за відсутності протипоказань виконували оперативне втручання в обсязі субтотальної езофагоектомії. Особливість виконання цієї операції полягала в тому, що проведення неоад’ювантної РХТ дозволяє перетинати стравохід на 2 см вище проксимального краю пухлини замість традиційних 4 см (рис. 1).

Рис. 1. Схема розробленого методу комплексного лікування хворих на РВВС

При РВВС також може виконуватися операція за типом Льюїса. Рішення про виконання субтотальної езофагоектомії чи операції за типом Льюїса приймається хірургом під час діагностичної торакотомії, коли оцінюються резектабельність пухлини стравоходу, індивідуальні анатомічні особливості хворого, рівень накладання стравохідного анастомозу, що не зашкодить радикальності оперативного втручання. Основною вимогою, що надає право виконати операцію за типом Льюїса, вважаємо можливість відступити по стравоходу вище орального краю пухлини не менше ніж на 4 см [6]. У разі відсутності можливості одномоментно виконати реконструкцію видаленого стравоходу зі збереженням безперервності травного каналу (раніше оперований шлунок; захворювання, що роблять його непридатним для використання як трансплантата; сумніви щодо доцільності використання кишкового трансплантата, життєздатності трансплантата) виконували операцію типу Добромислова — Торека — екстирпацію стравоходу з правобічної торакотомії, накладання цервікальної лівобічної езофагостоми та гастро-/єюностоми.

Статистичну обробку даних проводили з використанням методів варіаційної статистики із застосуванням програми «STATISTICA 8.0». Вірогідність відмінностей між показниками оцінювали за t-критерієм Стьюдента. Виживаність хворих аналізували за методом Каплана — Мейєра. Достовірними вважали відмінності при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Безпосередні результати лікування. У ході проведеної РХТ мало місце деяке зниження гематологічних показників, але в більшості випадків вони залишалися в межах фізіологічної норми. Лейкопенію I ступеня відзначали в основній групу у 8 (18,60%) хворих, II ступеня — у 4 (9,30%); у групі порівняння — відповідно у 29 (15,51%) та 12 (6,42%) хворих. Більше тяжкої лейкопенії не відзначали.

Безпосередній місцевий ефект неоад’ювантної РХТ оцінювали на основі даних рентгенологічних та ендоскопічних методів обстеження безпосередньо перед операцією (через 2–3 тиж після закінчення РХТ). Оцінку регресії пухлини проводили відповідно до критеріїв RECIST 1.1 [5] (табл. 1).

Як видно, у більшості хворих в обох групах відзначали стабілізацію процесу (> 60% у кожній) або часткову регресію пухлини (в основній групі — 32,56%, у групі порівняння — 29,94%). Повна регресія була досягнута відповідно тільки у 2 (4,65%) та у 7 (3,74%) пацієнтів. У 4 пацієнтів групи порівняння зафіксовано прогресування захворювання після проведення неоад’ювантної РХТ.

Віддалені результати лікування. ЗВ хворих на різних строках спостереження протягом 60 міс після лікування достовірно не відрізнялася в основній та порівняльній групах (log-rank-тест: р = 0,57955, тобто р > 0,05). 1-, 3- та 5-річна виживаність хворих в основній та порівняльній групах відповідно становила (74,23 ± 6,71) та (79,15 ± 3,05)%, (31,01 ± 7,85) та (21,24 ± 3,41)% і, нарешті, (14,69 ± 7,49) та (10,03 ± 2,75)%.

Медіана та середня тривалість життя хворих після радикального лікування в основній (відповідно 15,2 і 23,8 ± 4,04 міс) та порівняльній (відповідно 17,4 і 24,3 ± 1,78 міс) групах також достовірно не відрізнялися (рис. 2).

Рис. 2. ЗВ (за методом Каплана — Мейєра) хворих після радикального лікування залежно від локалізації первинної пухлини (в/3 — хворі на РВВС, с/3 — хворі на РСЧВВС)

Проведено порівняння ЗВ хворих основної та контрольної груп (рис. 3), яке показало достовірні відмінності у віддалених результатах (log-rank-тест: р = 0,01526, тобто р < 0,05). Кращі результати виживаності однозначно продемонстрували хворі на РВВС, які отримали комплексне лікування за розробленим методом. До того ж, медіана життя хворих на РВВС після самостійної РХТ становила 9,52 проти 15,2 міс в основній групі, а середня тривалість життя (15,08 ± 2,28) проти (23,8 ± 4,04) міс відповідно.

Рис. 3. ЗВ (за методом Каплана — Мейєра) хворих на РВВС основної та контрольної груп залежно від методу лікування (РХТ — хворі, які отримували самостійну РХТ; РО — хворі, які отримали РХТ з подальшим радикальним оперативним втручанням; в/3 — хворі на РВВС)

Нами оцінено ризики смерті хворих в основній та порівняльній групах за методом найменших квадратів (рис. 4 і 5).

Рис. 4. Оцінка ризику смерті хворих на РВВС після радикального лікування (в/3 — хворі на РВВС)

Рис. 5. Оцінка ризику смерті хворих на РСЧВВС після радикального лікування (с/3 — хворі на РСЧВВС)

В основні групі (див. рис. 4) максимальний ризик смерті хворих після лікування за розробленим методом виявляється після 1 року спостереження, через 1,5 року після лікування він стає мінімальним, після чого починається поступове зростання з прискоренням протягом 5-го року спостереження. У групі порівняння (див. рис. 5) максимальний ризик смерті також відзначали через 1 рік після лікування, через 1,5 року він знижувався несуттєво, підвищуючись до майже максимальних значень протягом 3-го року спостереження, після чого суттєво знижувався, знов підіймаючись до максимуму протягом 6-го року спостереження.

При зіставленні основної та порівняльної груп простежуються певні закономірності у структурі метастатичного ураження залежно від рівня локалізації первинної пухлини (табл. 2): в обох групах чимала частка хворих з ураженням ЛВ грудної порожнини (медіастинальні, паратрахеальні), фіксуються також метастатичні ураження легені. Виявлена значна питома вага хворих із метастатичними ураженнями печінки у групі порівняння (22 (36,67%) випадки проти 1 (9,09%)) та висока частота ураження нижче розміщених груп ЛВ (параезофагеальні — 5 (8,33%), черевної порожнини та заочеревинні — 5 (8,33%), пара­аортальні — 2 (3,33%) та паракардіальні — 1 (1,67%) проти жодного випадку у групі пацієнтів із РВВС). На нашу думку, це пов’язано з особливостями метастазування вище розміщених пухлинних процесів та більш об’ємною дисекцією ЛВ середнього та верхнього середостіння. Усього лише один випадок метастазування у шийні ЛВ у основній групі ставить під сумнів доцільність необхідності лімфодисекції шийних та надключичних ЛВ після проведеної неоад’ювантної РХТ за розроб­леним методом.

ВИСНОВКИ

1. Результати лікування хворих на РВВС за розробленим методом комплексного лікування оцінені як задовільні й зіставні з подібними при комплекс­ному лікуванні хворих на РСЧВВС. Метод дозволяє проводити радикальне лікування хворих на РВВС, віддалені результати якого достовірно перевищують такі після застосування лише консервативного лікування, тобто є альтернативою більш популярній у спеціалізованих медичних закладах світу самостійній РХТ.

2. При вивченні структури локалізацій метастазів після радикального лікування хворих на РВВС за розробленим методом не зафіксовано жодного випадку метастазування у параезофагеальні, парааортальні, паракардіальні, заочеревинні ЛВ і ЛВ черевної порожнини та лише один випадок метастазування в печінку, у групі порівняння остання локалізація віддалених метастазів посіла перше місце — більше третини всіх випадків. Отримані результати пов’язуємо з особливостями метастазування при різних локалізаціях первинної пухлини у стравоході та більш об’ємною лімфодисекцією вузлів середнього та верхнього середостіння.

3. У хворих на РВВС максимальний ризик смерті та розвитку рецидиву виявляється через 1 рік після проведеного лікування, після чого обидва ризики знижуються до мінімальних значень та починають вагомо зростати з другої половини 5-го року спостереження. У хворих на РСЧВВС обидва ризики також є максимальними через 1 рік після лікування, але, незважаючи не деяке зниження через 1,5 року спостереження, вони залишаються високими практично до кінця 3-го року. Така відмінність є достатньо важливою та обґрунтовує два моменти для подальших роздумів, а саме: щодо необхідності використання більш агресивних схем лікування хворих на РСЧВВС або, взагалі, щодо більш несприятливого прогнозу у зв’язку з ширшим метастазуванням при цій локалізації первинної пухлини у стравохід.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Ding Q, Zhou W, Xue Y, et al. Comparison of postoperative complications between different operation methods for esophageal cancer. Thorac Cancer 2019; 10 (8): 1669–72.
2. Ganul VL, Kirkilevsky SI. Esophageal cancer. Guide for surgeons and oncologists. Kyiv: Kniga plus 2003. 199 p. (in Russian).
3. Irino T, Tsekrekos A, Coppola A, et al. Long-term functional outcomes after replacement of the esophagus with gastric, colonic, or jejunal conduits: a systematic literature review. Dis Esophagus 2017; 30 (12): 1–11.
4. Kauppila JH, Xie S, Johar A, et al. Meta-analysis of health-related quality of life after minimally invasive versus open oesophagectomy for oesophageal cancer. Br J Surg 2017; 104 (9): 1131–40.
5. Kirkilevsky SI, Krachmalev PS, Kondratsky YN, et al. Surgical treatment of patients with esophageal malignant tumor. Clin Oncol 2013; 10 (2): 24–30 (in Russian).
6. Kirkilevsky SI, Krahmalyov PS, Frydel RI, et al. Results of surgical treatment of patients with upper-third esophageal cancer. Oncology 2019; 21 (3): 238 (in Ukrainian).
7. Lagergren J, Smyth E, Cunningham D, et al. Oesophageal cancer. Lancet 2017; 390 (10110): 2383–96.
8. Liu Y, Zou ZQ, Xiao J, et al. A nomogram prediction model for recurrent laryngeal nerve lymph node metastasis in thoracic oesophageal squamous cell carcinoma. J Thorac Dis 2019; 11 (7): 2868–77.
9. Mönig SP, Berlth F, Chon SH. New aspects of neoadjuvant therapy of malignant tumors of the upper gastrointestinal tract. Zentralbl Chir 2014; 139 (6): 569–71.
10. Mаmоntov AS. Esophageal Cancer Combination Treatment. Pract Oncol 2003; 4 (2): 76–82 (in Russian).
11. Polinkevich BS, Belyanskyi LS, Pustovit AA , et al. Experience in cervical esophagus cancer treatment. Khar Surg Sch 2011; 47 (2): 25–7 (in Russian).
12. Sohda M, Kuwano H. Current status and future prospects for esophageal cancer treatment. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2017; 23 (1): 1–11.
13. Taylor LJ, Greenberg CC, Lidor AO, et al. Utilization of surgical treatment for local and locoregional esophageal cancer: Analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2017; 123 (3): 410–9.
14. van den Berg JW, Luketich JD, Cheong E. Oesophagectomy: The expanding role of minimally invasive surgery in oeso­phageal cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2018; 36–37: 75–80.
15. Wu AJ, Bosch WR, Chang DT, et al. Expert Consensus Contouring Guidelines for Intensity Modulated Radiation Therapy in Esophageal and Gastroesophageal Junction Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015; 92 (4): 911–20.
16. Xu HY, Wu SX, Luo HS, et al. Analysis of definitive chemo-radiotherapy for esophageal cancer with supra-clavicular node metastasis based on CT in a single institutional retrospective study: a propensity score matching analysis. Radiat Oncol 2018; 13 (1): 200.

Адреса для листування:
Крахмальов П.С.
03022 Київ, вул. Ломоносова, 33/43
Національний інститут раку
Е-mail: ivankrah7@gmail.com

Одержано 03.09.2019