ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗОЛЕДРОНАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ПЕРВИЧНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Осложнения со стороны скелета — серьезная проблема для пациентов с распространенным опу холевым процессом. Результаты клинических ис следований показали, что этот тип осложнений, как правило, сопровождается острой упорной бо лью, изматывающей пациента, что приводит к зна чительному ухудшению качества жизни пациентов [34, 35]. Боль, возникающая при костных метаста зах (КМ), часто плохо локализуется и может зависеть от множества факторов, таких как разрастание опу холевых масс, нестабильность скелета, образование микропереломов, развитие патологических перело мов, химическая стимуляция болевых рецепторов цитокинами, высвобождающимися из опухолевых клеток [33]. Боль и другие осложнения, вызванные метастатическим поражением скелета, могут значи тельно ограничивать функции различных органов, при этом пациенты могут нуждаться в госпитализа ции и хирургических вмешательствах для их коррек ции [31]. Переломы позвонков приводят к измене нию осанки, уменьшению роста и функциональным нарушениям. Кроме того, деформация позвоноч ника может обусловить нарушение сна, значитель ное ограничение подвижности и нарушение режи ма питания. Особенно подрывают силы пациентов переломы ребер, сопровождающиеся сильной бо лью, невозможностью выполнять привычные дей ствия, при этом часто требуется постоянная помощь среднего медицинского персонала [23]. Более того, результаты исследований, проведенных с участием больных раком предстательной железы, показали, что развитие осложнений, связанных с метастати ческим поражением костей, значительно повыша ет стоимость лечения, кроме того, развитие пере ломов костей является независимым неблагопри ятным прогностическим фактором [14, 21].

Преобладание метастатического поражения кос тей отмечают у больных раком молочной и предста тельной железы (РМЖ, РПЖ), эти две первичных локализации составляют приблизительно 80% всех случаев КМ [8]. Высокая частота метастатического процесса как при РМЖ, так и при РПЖ обуслов лена отчасти широкой распространенностью этого типа опухолей, а также относительно длительным течением заболевания [9]. У пациентов с распро страненным РМЖ и РПЖ метастатическое пора жение костей отмечают в 65–75% случаев [8]. Кро ме того, приблизительно у 40% пациентов с распро страненным раком легкого (РЛ) также развиваются КМ [8]. Большая часть костных очагов у пациентов с РМЖ — остеолитические, по данным рентгено графии около трети случаев составляют смешанные остеолитические и остеобластические образования [4]. Среднее время между оперативным удалением первичной опухоли и появлением КМ составляет 38 мес [6], а средняя продолжительность жизни па циентов с метастатическим поражением костей ко леблется от 19 до 25 мес. [20].

В отличие от КМ РМЖ, очаги у пациентов с РПЖ обычно остеобластические [33]. Частота развития метастатического поражения костей зависит от клинической стадии, степени дифференцировки и уровня PSA в сыворотке крови [33]. Например, сре ди 300 пациентов с локализованным РПЖ, выбрав ших тактику бдительного ожидания, частота разви тия КМ составила всего 12% при длительности на блюдения около 15 лет, в то же время у пациентов с ІІІ стадией по ВОЗ при аналогичной длительнос ти наблюдения этот показатель превысил 67% [16]. Объем вовлечения костей в метастатический про цесс напрямую коррелирует с выживаемостью па циентов. Средняя продолжительность жизни боль ных с метастатическим поражением костей в случаях

гормонозависимого РПЖ колеблется от 30 до 35 мес [33]. При этом 2­летняя выживаемость составляет 96% среди пациентов с количеством очагов менее 6, и 62% — при наличии более 20 очагов [33].

Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ, NSCLC) составляет большую часть всех опухолей легкого (75–80%), причем на момент установления диагноза у большинства пациентов уже есть распро страненный процесс [11, 22]. Отдаленные метаста зы отмечают у 11–36% пациентов, наиболее часто диагностируют КМ, выраженные преимуществен но остеолитическими очагами [22]. Следует отме тить, что развитие химиотерапии (ХТ) в последнее десятилетие привело к удвоению средней продолжи тельности жизни пациентов с IV стадией НМКРЛ (с 4 до 8–10 мес), а также к повышению почти в 3 раза показателя 1­летней выживаемости (с 11–14 до 32–37%) [32].

На момент установления диагноза местнорас пространенный процесс выявляют приблизительно у 20% с почечноклеточным раком (ПКР), отдален ные метастазы — у 25% [12]. Частота отмечаемости КМ колеблется от 17 до 50% среди всех первичных пациентов, возрастая с увеличением размеров пер вичной опухоли [1]. При ПКР большая часть КМ является остеолитическими, лишь в очень незна чительном количестве случаев определяют остео бластические или смешанные очаги. Чаще всего по ражается позвоночник, причем частота осложнений со стороны скелета при ПКР — одна из наибольших [36]. Среднее время между установлением диагноза ПКР и появлением КМ составляет 14 мес [1]. Сред няя продолжительность жизни пациентов с метаста тическим ПКР составляет всего 6–12 мес [12].

Большая часть клинических проявлений мно жественной миеломы (ММ) связана с остеолити ческой деструкцией костей. Так, при анализе те чения болезни более чем у 1000 пациентов с ММ, остеолитические очаги выявляли приблизительно у 67% первичных пациентов, а в течение заболева ния остеолитическое поражение развивалось у 84% [18]. На момент установления диагноза проявления остеопороза определяли у 23% пациентов, болевой синдром различной степени выраженности — у 58%, патологические переломы — 26%, компрессионные переломы — у 22% [18]. Средняя продолжительность жизни пациентов с ММ составляет 33 мес, причем этот показатель не улучшился за период с 1985 по 1998 гг.; он несколько выше у пациентов в возрасте моложе 70 лет — 40,5 мес [18].

Помимо болевого синдрома метастатическое по ражение костей сопровождается такими значитель ными осложнениями, как ограничение подвижнос ти, гиперкальциемия, патологические переломы, компрессия спинного мозга или нервных кореш ков и инфильтрация костного мозга. Эти осложне ния обычно объединяют словосочетанием «skeletal­ related events» (SRE), то есть события, связанные со скелетом. SRE характерны для различных типов

опухолей, но наиболее высокую их частоту отмеча ют у пациентов с РМЖ [8]. Приблизительно у 70% больных РМЖ, принимавших плацебо, в течение 2­летнего периода наблюдения развивается хотя бы одно осложнение, связанное с костной систе мой. Впрочем, риск развития скелетных осложне ний так же достаточно высок и у пациентов с ММ, РПЖ и РЛ. SRE выявляют почти 50% пациентов с указанными опухолями в течение 21–24 мес, из них наиболее часто отмечают патологические переломы и необходимость проведения паллиативной лучевой терапии (ЛТ) на область поражения кости [8].

Убедительно доказано, что применение бисфос фонатов (БФ) приводит к существенному снижению частоты развития осложнений со стороны скелета, а также значительно уменьшает выраженность бо левого синдрома. Перспективным направлением также считается применение БФ для предотвраще ния снижения костной плотности у больных РМЖ и РПЖ, получающих антиэстрогенную или анти андрогенную гормонотерапию (ГТ). Результата ми доклинических исследований доказано, что БФ оказывают противоопухолевое действие, результа тами клинических — продемонстрировано замедле ние прогрессирования процесса и предотвращение развития новых КМ [7, 9]. В настоящее время про водятся клинические исследования, направленные на изучение противоопухолевой эффективности БФ у больных РМЖ, РПЖ, НМКРЛ и ПКР.

Нормальная кость является комплексом орга нических и клеточных элементов. Костный мат рикс служит резервуаром для минералов, цитоки нов и факторов роста. Клеточный компонент пред ставлен костными и гемопоетическими клеточными линиями. Структура нормальной кости постоянно перестраивается, эта активность здоровой ткани ха рактеризуется двумя противоположными процес сами: формированием новой кости остеобластами и резорбцией старой кости остеокластами. Нор мальный баланс между резорбцией и костеобразо ванием нарушается опухолевым процессом. При поражении КМ, опухоль может прямо разрушать кость и возникающий очаг может быть литическим (вследствие повышения резорбции), бластическим (вследствие повышения синтеза) или смешанным. Резорбция кости остеокластами обусловливает вы свобождение факторов роста и цитокинов, которые взаимодействуют с опухолевыми клетками. В свою очередь опухолевые клетки посылают клеточные сигналы, стимулирующие остеокласты, приводя к развитию порочного круга. При развитии остеоли тического очага к этим сигналам относят протеин, подобный паратареоидному гормону, (parathyroid hormone­related protein – PTHrP) и трансформирую щий фактор роста бета (transforming growth factor beta – TGF­β) [9, 20]. Опухолевые клетки в кост ном микроокружении могут продуцировать PTHrP, соответственно стимулируя резорбцию кости остео кластами, что в свою очередь обусловливает высво

бождение активного TGF­β TGF­β может взаи модействовать с опухолевыми клетками, стимули руя их метастатический потенциал и способность продуцировать PTHrP. Другие клеточные сигналы реализуются посредством рецепторной активации ядерного фактора В (NF В), его лигандов, а так же инсулиноподобных факторов роста. Конечный результат этих взаимодействий — рост опухоли и развитие новых скелетных очагов [9, 20].

При лечении КМ могут использоваться как про тивоопухолевая, так и поддерживающая терапия. Противоопухолевая терапия включает ГТ и ХТ в ка честве системных воздействий и ЛТ или хирургию — в качестве местноспецифических.

Исходя из механизмов развития КМ, как уже от мечали выше, большую роль в лечении этой груп пы больных играют БФ — синтетические аналоги неорганического компонента костного матрикса [15, 20]. Структура всех БФ включает РСРфраг мент, способствующий их связыванию с минераль ным матриксом кости, что приводит в дальнейшем к ингибированию костной резорбции. Структура другой части молекулы БФ варьирует в зависимос ти от модификации боковой цепи, характер кото рой обусловливает их относительную эффектив ность, побочные эффекты и особенности механизма действия. Эти препараты обладают высокой аффин ностью к кристаллам гидроксиапатита. Их приме нение способствует стабилизации неорганическо го костного матрикса, замедлению его резорбции, предотвращает адгезию опухолевых клеток на кост ном матриксе [5, 10]. БФ накапливаются преиму щественно в зонах активной перестройки костной ткани, они влияют как непосредственно на зрелые остеокласты, так и модифицируют активность раз личных ферментов. БФ разрывают порочный круг, изменяя костное микроокружение при метастати ческом поражении. Они уменьшают количество остеокластов путем ингибирования обновления по пуляции, снижают активность остеокластов и акти вируют их апоптоз [7, 13].

В настоящее время существует три поколения БФ, отличающихся между собой, как уже отмече но, структурой боковой цепи и антирезорбтивной активностью, определяемой in vitro. То есть соответ ственно результатам доклинических исследований, препараты третьего поколения обладают потен циально большей активностью, однако в клини ческих исследованиях не подтверждается наличие столь выраженной корреляции между активностью и противоболевым эффектом [9].

Золедронат(Зомета®,«Новартис», Швейцария)— гетероциклический БФ третьего поколения, содер жащий в имидазольном кольце боковой цепоч ки два атома азота, расположенных в противопо ложных позициях; особенность молекулярного строения определяет более высокий потенциал. В исследованиях in vitro и in vivo установлена спо собность препарата ингибировать рост клеток эн

дотелия, с чем связывают возможный антиангио генный эффект [7]. У больных РМЖ и у пациентов с ММ эффективность золедроната и памидроната с точки зрения снижения частоты костных ослож нений сходная, но пациенты, получавшие золедро нат, значительно реже нуждались в проведении ЛТ на область пораженных участков скелета [25]. Ре зультаты многофакторного анализа(1648 больных РМЖ или ММ с вторичным поражением скеле та) показали, что применение золедроната снижа ло риск развития SRE на 16% эффективнее памид роната. Кроме того, данные дополнительной 12­ме сячной фазы клинического исследования показали, что среди больных РМЖ риск развития костных ос ложнений на 20% ниже при лечении золедронатом, чем при лечении памидронатом, а среди больных, получавших ГТ, отмечено дополнительное сниже ние риска развития SRE еще на 30% по сравнению с памидронатом [24]. Аналогичные результаты по лучены в плацебоконтролируемом исследовании у больных распространенным РМЖ при примене нии 4 мг золедроната в виде 15­минутной инфузии с интервалом в 4 нед. Цель исследования — оценить частоту возникновения SRE в течение 1 года. Пока зано, что золедронат снижает частоту возникнове ния SRE на 39% по сравнению с плацебо, а также существенно увеличивает время до возникновения первого осложнения со стороны скелета и снижает риск возникновения SRE на 41% по данным мно гофакторного анализа [17]. Результаты изучения эффективности золедроната у пациентов с гормо норефрактерным РПЖ демонстируют, что уровень осложнений со стороны скелета в течение года со ставлял 1,47 SRE в группе, получавшей плацебо, по сравнению с 0,77 SRE — при приеме золедроната. В течение 24­месячного периода наблюдения у 49% пациентов, получавших плацебо, отмечено не ме нее 1 SRE по сравнению с 38% пациентов, получав ших золедронат. Кроме того, применение золедро ната увеличивало время до возникновения первого SRE с 321 дня при приеме плацебо до 488 дней [30]. Эти результаты подтверждают, что спектр осложне ний (несмотря на другую рентгенологическую плот ность) при остеобластических метастазах аналоги чен таковому при остеолитических очагах и требует соответствующей терапии. В другом плацебоконт ролируемом исследовании у пациентов с гормоно рефрактерным РПЖ применяли два дозовых режи ма золедроната — 4 и 8 мг (впоследствии дозу сни зили до 4 мг в связи с нефротоксичностью) каждые 3 нед в течение 15 мес. В этот период уровень SRE снизился с 44,2% в группе, получавшей плацебо, до 33,2% в группах, получавших золедронат [29]. Про спективное рандомизированное исследование эф фективности золедроната у пациентов с вторичным метастатическим поражением костей при НМКРЛ (774 пациента — 60% всех пациентов в исследова нии), ПКР (10%), опухолях головы и шеи (2,5%) и других солидных опухолях (за исключением РПЖ

и РМЖ) показало снижение частоты развития SRE по сравнению с плацебо на 6–9% [27]. Кроме того, применение золедроната существенно увеличивало время до возникновения первых осложнений [27]. К сожалению, ни в одном из исследований не дока зано улучшение качества жизни пациентов [24, 26, 27]. При ретроспективном анализе эффективности золедроната у пациентов с ПКР показано снижение процента SRE почти вдвое (37 по сравнению с 74% при приеме плацебо), увеличение времени до воз никновения первых осложнений и снижение рис ка их возникновения на 61% [19].

БФ обычно хорошо переносятся большинством пациентов. Самые частые побочные эффекты — гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгии и обострение боли в костях), повышенная утомляемость, желудочнокишечные реакции (бо лее выраженные у препаратов третьего поколения — вплоть до эрозивных эзофагитов и гастритов), мо жет отмечаться слабость, одышка и отеки. Эти симп томы обычно слабо выражены, быстро купируются и требуют минимальной медикаментозной коррек ции [3]. Кроме того, при применении внутривен ных БФ возможно снижение функции почек, осо бенно у пациентов с сущесвующими ранее пробле мами, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина [37]. Единственным серьезным ослож нением применения золедроната является остео некроз челюсти, хотя по мнению большинства ис следователей, причины возникновения этого типа осложнений достаточно многочисленны, включая и применение кортикостероидов, и цитостатиков, и сопутствующую патологию, и распространенность собственно опухолевого процесса [2, 28].

За период с 2001 по 2006 г. проведено лечение 43 пациентов с метастатическим поражением кос тей. Первично диссеминированной РМЖ диагнос тировали у 4 пациенток, метастазирование пос ле первичного лечения выявлено у 7 пациенток (у 3 — после комбинированного лечения, у 4 — пос ле консерватив
ого лечения отечноинфильтрати вой формы РМЖ); первично диссеминированной РПЖ диагностировали у 5 пациентов, метастазиро вание после первичного лечения — у 9 (у 5 — после простатэктомии и ГТ, у 4 — после дистанционной ЛТ и антиандрогенной терапии); первично диссе минированный НМКРЛ выявляли у 11, ПКР — у 4, ММ — у 3 пациентов. Все пациенты отмечали бо левой синдром различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением костей. Неврологический дефицит различной степени в связи с компрессией спинного мозга или нервных корешков выявлен у 25, в том числе у 4 больных — нижняя параплегия (по данным МРТ у этих больных отмечался выраженный мягкотканный компонент, значительно суживающий просвет спинномозгового канала). Все больные до начала лечения нуждались в обезболивающей терапии; 27 пациентов принимали максимальные суточные дозы нестероидных проти

вовоспалительных препаратов (НПВП) или ацета минофена в сочетании с адъювантными препарата ми (дексаметазон, кодеин), 11 пациентов — синте тические наркотические анальгетики (трамадол) в сочетании с НПВП. У всех больных определяли асте низацию, связанную с хроническим болевым синд ромом, нарушения сна, снижение аппетита.

Из биохимических нарушений у всех больных, за исключением пациентов с ММ, отмечали по вышение уровня щелочной фосфатазы различной степени выраженности, у всех пациентов с ММ — повышение уровня лактатдегидрогеназы. Повы шение уровня креатинина до начала лечения оп ределяли у 2 больных НМКРЛ и у 2 пациентов с ММ. Клинически значимая гиперкальциемия (3,0– 3,25 ммоль/л, что соответствует II–III стадии ги перкальциемии по шкале NCI CTC) была отмече на у 4 больных РМЖ и у 1 больного с НМКРЛ. При первичном обращении у всех больных обращает на себя внимание наличие нейромышечных симпто мов (головная боль, снижение силы мышц, резкая слабость, значительная утомляемость, заторможен ность, частичная дезориентация, у 1 больной — на рушение речи), гастроинтестинальных симптомов (тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры), симптоматики со стороны мочевыводящей систе мы (снижение потребления жидкости, полиурия и вследствие этого — дегидратация; в 1 случае умерен ная (I стадия NCI CTC) гиперкалиемия и повыше ние уровня креатинина. Кроме гиперкальциемии, у всех больных выявлено повышение уровня щелоч ной фосфатазы > 1000 IU. Статус по шкале ECG оценен в 2 балла.

Всем пациентам вводили золедронат (Зомета®,

«Новартис», Швейцария) в стандартном дозовом режиме — 4 мг в виде 15–20 минутной инфузии с интервалом между введениями 21–28 дней. Коли чество введений варьировало от 6 до 12 в зависи мости от эффекта лечения и типа первичной опу холи. Кроме курсового введения золедроната, всем пациентам проводили системную противоопухоле вую терапию, зависящую от гистологического типа первичной опухоли. Пациентам с первично диссе минированным РМЖ назначали тамоксифен в дозе 20 мг/сут или торемифен в дозе 60 мг/сут, больным с рецидивами после первичного лечения назначали ингибиторы ароматазы (летрозол в дозе 2,5 мг/сут). Полихимиотерапию (ПХТ) проводили по схемам FAC (в 5 случаях) и TAC (в 2) или с применением капецитабина в дозе 2500 мг/м2/сут (1 случай). 3 па циенткам проводили только ГТ летрозолом. Паци ентам с первичным РПЖ назначали ципротерона ацетат в дозе 200–300 мг/сут перорально ежеднев но, а пациентам с рецидивами после первичной те рапии — фосфестрол, сначала внутривенно в дозе 1200 мг в течение 10 сут с последующим переходом на пероральный прием в дозе 240 мг/сут. Больным НМКРЛ проводили ПХТ с использованием схем на основе цисплатина (цисплатин + гемцитабин или

цисплатин + циклофосфамид + доксорубицин), 2 больным проводили монотерапию винорельби ном в дозе 30 мг/м2 в 1­й и 8­й дни. Пациентам с ПКР в качестве ХТ применяли капецитабин. Боль ным с ММ проводили терапию мелфаланом в дозе 10 мг/м2 в течение 4 дней в сочетании с преднизо лоном в дозе 80 мг/м2 с последующим снижени ем дозы по стандартной схеме. Циклы повторяли каждые 6 нед.

Результаты мониторинга уровня кальция проде монстрировали такие закономерности: снижение уровня кальция регистрируется со 2–3­х суток после начала лечения с введением золедроната. К 7–10­му дню после введения уровень кальция нормализовал ся у всех больных, а после 22­го дня появилась тен денция к его повышению в 1 случае (исходный вы сокий уровень не был достигнут), у 5 пациентов кон центрация кальция в сыворотке крови оставалось стабильной (в пределах нормы). Повторное введе ние золедроната позволило достичь нормокальцие мии у той из пациенток, для которой первое введе ние оказало лишь временный эффект; дальнейшее лечение дало возможность поддерживать уровень кальция на нормальном уровне весь период наблю дения у всех больных. Обратное развитие клиничес кой симптоматики коррелировало с уровнем каль ция: улучшение самочувствия и состояния отмечено с некоторым запаздыванием — на 4–5­е сутки пос ле введения золедроната и практически нормали зовалось к 14–15­му дню после введения. Уровень щелочной фосфатазы сыворотки крови также начал понижаться, начиная с 7–15­х суток после начала лечения, и в одном случае достиг нормального уров ня; у 2 больных уровень щелочной фосфатазы по низился и стабилизировался в пределах 500–600 IU весь период лечения золедронатом. Период наблю дения больных составил от 12 до 48 мес.

Все больные РМЖ отнесены к прогностически неблагоприятной группе. 1 пациентка достигла ста билизации процесса и после 6 курсов ПХТ на фоне золедроната начала получать поддерживающую ГТ летрозолом; в настоящее время жива, состояние ста бильно. У 2 пациенток после 4–6 курсов лечения от мечали прогрессирование заболевания со стороны висцеральных метастатических очагов. За время на блюдения уровень кальция сыворотки крови оста вался стабильным, повторные эпизоды гиперкаль циемии не регистрировались. Уменьшение выра женности болевого синдрома отмечали вследствие проводимого лечения золедронатом через 7–15 дней после первого введения; эффект усиливался и под держивался на протяжении всего периода наблю дения. Необходимость в наркотических анальгети ках ликвидирована после первого введения, после дующие привели к значительному снижению дозы НПВП. После 3­го введения золедроната у 5 боль ных сохранилась потребность в однократном (на ночь) приеме 25 мг диклофенака. Остальные паци ентки полностью отказались от приема анальгети

ков. Перед началом второго курса лечения статус по шкале ECG оценен в 1 балл и оставался стабиль ным весь период лечения золедронатом. У пациен ток с РМЖ эффект терапии развивался наиболее быстро. Например, у одной больной с одиночным очагом в подвздошной кости с выраженным мяг котканным компонентом при неэффективности 3­месячной терапии торемифеном и клодронатом, значительное уменьшение выраженности болевого синдрома отмечали уже после 1 мес терапии летро золом и первой инфузии золедроната; после 3 мес терапии по данным компьютерной томографии вы явлена репарация кости и регрессия мягкотканного компонента, пациентка также отметила полную ре грессию болевого синдрома, что позволило ей пол ностью отказаться от приема анальгетиков.

У больных РПЖ эффект терапии развивался не сколько медленнее, чем у больных РМЖ, что мо жет быть связано с наличием более выраженного мягкотканного компонента и компрессии спинно го мозга. Хотя у одного из пациентов с параплегией появление чувствительности в нижних конечностях и частичное восстановление моторной функции от мечали уже после 3­го введения золедроната в со четании с антиандрогенной терапией. В общем, 4– 6 введений золедроната приводили к возможности отмены анальгетиков у большинства пациентов с РПЖ (11 пациентов из 14).

Следует отметить выраженный обезболиваю щий эффект золедроната у больных НМКРЛ — у 5 значительную регрессию болевого синдрома отме чали уже после 1­го введения золедроната и кур са ПХТ, что сопровождалось существенным сни жением употребления анальгетиков. Курс терапии золедронатом составил 6–12 введений в сочетании с ПХТ. После 3–4 инфузий золедроната 6 из 11 паци ентов полностью отказались от приема НПВП, 3 — продолжали принимать нимесулид один раз в сут ки, у 2 пациентов с плоскоклеточной карциномой эффект терапии признан неудовлетворительным. Интерес представляет клиникоинструментальная динамика у одного из пациентов с НМКРЛ. На мо мент начала лечения у больного выявляли местно распространенную аденокарциному легкого с мно жественными метастазами в позвоночнике и ребра с выраженным мягкотканным компонентом. Пос ле 3 курсов ПХТ и 3 инфузий золедроната по дан ным ультразвукового исследования (УЗИ) мягко тканных образований в области ребер и контроль ных рентгенологических исследований выявлено существенное уменьшение размеров мягкоткан ного компонента и склерозирование очагов в реб рах и позвонках. После 6 курсов терапии отмечена еще более выраженная положительная динамика по данным УЗИ и рентгенографии (полная регрессия мягкотканного компонента и частичное восстанов ление нормальной структуры костной ткани), при этом по результатам остеосцинтиграфии отмече но значительное повышение процента накопления

радиофармпрепарата (400% по сравнению со 190– 220% до лечения). Клинически при этом отмечали значительное улучшение общего состояния, практи чески полную регрессию болевого синдрома, прак тически полный отказ от приема анальгетиков.

У всех 4 больных с ПКР болевой синдром был достаточно устойчив и сохранялся после 6 курса золедроната, однако интенсивность его несколько снизилась; убедительной динамики накопления ра диофармпрепарата при контрольной остеосцинти графии не выявляли. Динамика со стороны висце ральных очагов на фоне ПХТ неоднозначна: у 1 па циента — стабилизация процесса с последующим прогрессированием, у 1 больного — положительная динамика в объеме показателей частичной регрес сии, у 1 — прогрессирование на фоне ХТ. У 3 паци ентов с ММ первое введение золедроната вызыва ло кратковременное обострение болевого синдро ма с последующим постепенным уменьшением его выраженности, в 2 случаях — до практически пол ного исчезновения.

За время наблюдения прогрессирование основ ного заболевания, проявившееся метастатическим поражением печени, выявляли у 5 больных РМЖ и 4 больных РПЖ (у 1 пациента поражение печени имело место на момент начала терапии). Проводи мая ХТ оказалась неэффективной. Следует отме тить, что у всех этих больных обезболивающей эф фект от проведенной терапии сохранился до самой смерти. Продолжительность жизни больных РМЖ составила 13–17 мес, больных РПЖ — 6–21 мес. Смерть 2 больных НМКРЛ наступила вследствие локального прогрессирования опухоли в резуль тате развившейся легочносердечной недостаточ ности, у одного из этих пациентов отмечен реци див болевого синдрома; продолжительность жизни этих больных NSCLC составила 7 и 13 мес. 2 боль ных ПКР умерли вследствие прогрессирования ос новного заболевания в течение 6–12 мес.

Продолжительность жизни больных РМЖ и РПЖ при условии отсутствия висцеральных мета стазов составляла не менее 2–3 лет, при этом дли тельность курса ГТ была не менее 2 лет, а длитель ность терапии БФ — не менее 6 мес.

Из особенностей проведения инфузий золедро ната нужно отметить несколько моментов: преме дикация дексаметазоном в дозе 4–8 мг позволяла эффективно предотвращать возникновение грип поподобного синдрома и усиление болей в костях; для предотвращения обострения болевого синдрома также рекомендовали пациентам дополнительный прием нимесулида на ночь и в течение следующего дня после инфузии, при склонности к аллергичес ким реакциям дополнительно назначали антигис таминные препараты.

Таким образом, использование золедроната в комплексе системной терапии больных с метаста тическим поражением костей при различной лока лизации первичных опухолей позволяет достаточ

но быстро и эффективно купировать болевой синд ром и гиперкальциемию, приводя к уменьшению количества осложнений со стороны скелета и су щественному улучшению качества жизни этой ка тегории пациентов.

литература

1. Adiga GU, Dutcher JP, Larkin M, et al. Characterization of bone metastases in patients with renal cell cancer. BJU Int 2004; 93: 1237–40.

2. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. steonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors, J Clin ncol 2005; 23: 8580–7.

3. Berenson JR. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases. ncologist 2005; 10: 52–62.

4. Berruti A, Dogliotti L, Gorzegno G, et al. Differential pat­ terns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999; 45: 1240–7.

5. Boissier S, Magnetto S, Frappart L, et al. Biphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmine­ ralized and mineralized bone extracellular matrices. Cancer Res 1997; 57: 3890–4.

6. Briasoulis E, Karavasilis V, Kostadima L, et al. Metastatic breast carcinoma confined to bone: portrait of a clinical entity. Cancer 2004; 101: 1524–8.

7. Clézardin P. The antitumor potential of bisphosphonates. Semin ncol 2002; 29: 33–42.

8. Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. ncolo­ gist 2004; 9 (Suppl 4): 14–27.

9. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165–76.

10. Diel IJ. Antitumour effects of bisphosphonates: first evi­ dence and possible mechanisms. Drugs 2000; 59: 391–9.

11. Edelman MJ, Khanwani SL. Advanced non­small cell lung cancer. Curr Treat ptions ncol 2001; 2: 51–62.

12. Flanigan RC, Campbell SC, Clark JI, et al. Metastatic renal cell carcinoma. Curr Treat ptions ncol 2003; 4: 385–90.

13. Frith JC, Monkkonen J, Auriola S. The molecular mecha­ nism of action of the antiresorptive and antiinflammatory drug clodronate: evidence for the formation in vivo of a metabolite that inhibits bone resorption and causes osteoclast and macrophage apoptosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 2201–10.

14. Groot MT, Boeken Kruger CG, Pelger RC, et al. Costs of prostate cancer, metastatic to the bone, in The Netherlands. Eur Urol 2003; 43: 226–32.

15. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. for the Proto­ col 19 Aredia Breast Cancer Study Group. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785–91.

16. Johansson J-E, Holmberg L, Johansson S, et al. Fifteen­ year survival in prostate cancer: a prospective, population­based study in Sweden. JAMA 1997; 277: 467–71.

17. Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. Zoledronic acid sig­ nificantly reduces skeletal complications compared with place­ bo in Japanese women with bone metastases from breast can­ cer: a randomized, placebo­controlled trial. J Clin ncol 2005; 23: 3314–21.

18. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 pa­ tients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21–33

19. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal­related events and progression of skeletal di­ sease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98: 962–9.

20. Lipton A. Pathophysiology of bone metastases: how this knowledge may lead to therapeutic intervention. J Support n­ col 2004; 2: 205–20.

21. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, et al. Skeletal frac­ tures negatively correlate with overall survival in men with pros­ tate cancer. J Urol 2002; 168: 1005–7.

22. Quint LE, Tummala S, Brisson LJ, et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non­small cell lung can­ cer. Ann Thorac Surg 1996; 62: 246–50.

23. Riggs BL, Melton LJ III. The worldwide problem of osteo­ porosis: insights afforded by epidemiology. Bone 1995; 17: 505S– 11S.

24. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long­term ef­ ficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a random­ ized, double­blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98: 1735–44.

25. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in pa­ tients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myelo­ ma: a phase III, double­blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7: 377–87.

26. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long­term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double­blind, placebo­cont­ rolled trial. Cancer 2004; 100: 2613–21.

27. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double­blind, randomized trial—the Zoledronic Acid Lung Can­ cer and ther Solid Tumors Study Group. J Clin ncol 2003; 21: 3150–7.

28. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al. steonecro­ sis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J ral Maxillofac Surg 2004; 62: 527–34.

29. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, pla­ cebo­controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone­ refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458–68.

30. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long­term effica­ cy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone­refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–82.

31. Saad F, Olsson C, Schulman CC. Skeletal morbidity in men with prostate cancer: quality­of­life considerations throughout the continuum of care. Eur Urol 2004; 46: 731–40.

32. Smith W, Khuri FR. The care of the lung cancer patient in the 21st century: a new age. Semin ncol 2004; 31 (Suppl 4): 11–5.

33. Tu S-M, Lin S-H. Clinical aspects of bone metastases in prostate cancer. Cancer Treat Res 2004; 118: 23–46.

34. Weinfurt KP, Castel LD, Li Y, et al. Health­related quality of life among patients with breast cancer receiving zoledronic acid or pamidronate disodium for metastatic bone lesions. Med Care 2004; 42: 164–75.

35. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, et al. The impact of skeletal­ related events on health­related quality of life of patients with meta­ static prostate cancer. Ann ncol 2002; 13: 180. Abst 662 P.

36. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, et al. The skeletal meta­ static complications of renal cell carcinoma. Int J ncol 2001; 19: 379–82.

37. Zometa® (zoledronic acid) injection prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2005.