Современные молекулярно-биологические аcпекты в-клеточных неходжкинских злокачественных лимфом

Неходжкинские злокачественные лимфомы явля­ются одной из сложных проблем современной онкологии как в диагностическом, так и в терапевтическом ас пекте. Лимфоидные клетки проходят долгий путь раз­ вития от стволовых до зрелых, клеточных элементов, запрограммированных на выполнение определенных функций.И на каждом этапе созревания,характеризую­ щимся молекулярно­биологическими изменениями клеток, может произойти опухолевая трансформация и появиться злокачественный клонлимфоцитов, кото­ рый и будет представлять субстрат опухоли.

В­лимфоциты отличаются от других клеток орга­ низма тем, что в процессе созревания их геном под­ вергается большому количеству соматических пе­ рестроек ДНК, что создает основу для онкогенных нарушений. Главная особенность В­клеточного лим­ фомагенеза состоит в преобладании хромосомных транслокаций с участием локусов генов иммуног­ лобулинов (Ig). Данные транслокации возникают вследствие ошибок, появляющихся в ходе многочис­ ленных перестроек ДНК, необходимых для правиль­ ного созревания лимфоцитов, что приводит к накоп­ лению генетических повреждений в онкогенах и ан­ тионкогенах. Может также возникать множественная лекарственная устойчивость. Анализ таких измене­ ний имеет значение для оценки злокачественности лимфом и прогноза заболевания, что в свою очередь связано с выбором схем противоопухолевой терапии, которая относительно лимфом с неблагоприятным прогнозом, будет довольно агрессивной. В связи с этим большое значение в таких ситуациях имеет вы­ бор адекватной сопроводительной терапии.

На ранних этапах созревания в костном моз­ ге в предшественниках В­клеток происходит пе­ рестройка ДНК, в результате чего в составе генома формируется участок, кодирующий вариабельную часть локуса Ig. В­клетки, в которых успешно завер­ шены все перестройки, экспрессируют на поверх­ ности IgM и IgD и покидают костный мозг. Уже на этом этапе реаранжировки генов Ig могут возникать хромосомные транслокации, в результате чего заме­ щаются нормальные регуляторные последователь­ ности гена, что обусловливает не присущую в норме его экспрессию. Пример таких ошибок — трансло­ кация t (14; 18), вовлекающая локусы гена bcl-2 и ва­ риабельного участка тяжелой цепи Ig при фоллику­ лярной лимфоме, что приводит к постоянно высо­ кой экспрессии гена bcl-2, поскольку он попадает под влияние элементов, регулирующих экспрессию генов Ig. При лимфоме из клеток мантийной зоны проис­ ходит транслокация t (11; 14), вовлекающая ген, ко­ дирующий циклин D1, что способствует значитель­ ному усилению пролиферации лимфоцитов.

Другое событие, которое также имеет отношение к лимфомагенезу — это соматические гипермутации, происходящие в герминальных центрах лимфати­ ческих узлов. Во время соматической гипермутации на небольшом по протяженности участке (1500– 2000 нуклеотидов), который начинается в районе транскрипционного промотора тяжелой или легкой цепи Ig, возникает множество мутаций, что в боль­ шинстве случаев обусловливает потерю аффинности к тому антигену, который данная В­клетка исходно связала. В таком случае В­клетка погибает в результа­ те апоптоза. В небольшом количестве клеток мутации приводят к повышению аффинностианти телаканти­ гену. Такие В­клетки преодолевают постоянно гене­ рируемый в герминальных центах сигнал к апоптозу и продолжают делиться. Таким образом, соматичес­ кая гипермутация — механизм созревания аффин­

ности антител. Процесс соматических гипермутаций обусловливает поломки ДНК и является опасным ме­ ханизмом, также вызывающим хромосомные транс­ локации. Соматические гипермутации вовлечены в транслокацию t (8; 14) при эндемической лимфоме Беркитта. В результате данной перестройки наруша­ ется регуляция экспрессии протоонкогена MYC, чья гиперэкспрессия содействует клеточной пролифе­ рации. Кроме того, при данной лимфоме в результа­ те мутаций и гиперметилирования происходит инак­ тивация генов р53 и р16. Показано, что соматические гипермутации могут происходить не только в локу­ сах Ig тяжелых и легких цепей, но также и в других генах. Например установлено, что ген, кодирующий CD95 (Fas)­молекулу, связанную с апоптозом, так­ же может подвергаться соматической гипермута­ ции, в результате чего В­клетки становятся нечувст­ вительными к апоптозу, индуцируемому цитотокси­ ческими Т­лимфоцитами или противоопухолевыми препаратами.

Для некотрых В­клеток герминального центра

характерен сдвиг изотипа (IgM/D–IgG/A), изме­ няющий функциональные свойства антител. Сдвиг изотипа возможен только после контакта клетки с антигеном. Транслокации, возникающие во вре­ мя сдвига изотипа, определяются при лимфоплаз­ моцитарной лимфоме — t (9; 14), t (14; 16), миело­

ме — t (14; 16), t (6; 14), В­крупноклеточной лим­

фоме — t (3; 14) и t (6; 14). Онкогены, участвующие в транслокациях на основе сдвига изотипа, оказы­ ваются на 14­й хромосоме, в районе расположения вариабельной части Ig, что сопровождается наруше­ нием их регуляции. Механизм сдвига изотипа может обусловить не только транслокации, но и вставки ге­ нов, что отмечают при миеломной болезни.

Таким образом, перестройка генов Ig имеет клю­ чевое значение в развитии лимфатических опухолей, так как нередко сопровождается ошибками. Чаще всего транслокации развиваются на ранних этапах дифференцировки во время реаранжировки тяжелых цепей Ig, что не припятствует дальнейшему разви­ тию В­лимфоцитов. Лимфома может развиться поз­ же, при появлении дополнительных генетических повреждений. Соматическая гипермутация и сдвиг изотипа предопределяют судьбу В­лимфоцитов не­ посредственно в герминальных центрах, поэтому возникновение лимфом также возможно на этапе герминального центра или вскоре после него.