Современные молекулярно-биологические аcпекты в-клеточных неходжкинских злокачественных лимфом
Неходжкинские злокачественные лимфомы являются одной из сложных проблем современной онкологии как в диагностическом, так и в терапевтическом ас пекте. Лимфоидные клетки проходят долгий путь раз вития от стволовых до зрелых, клеточных элементов, запрограммированных на выполнение определенных функций.И на каждом этапе созревания,характеризую щимся молекулярнобиологическими изменениями клеток, может произойти опухолевая трансформация и появиться злокачественный клонлимфоцитов, кото рый и будет представлять субстрат опухоли.
Влимфоциты отличаются от других клеток орга низма тем, что в процессе созревания их геном под вергается большому количеству соматических пе рестроек ДНК, что создает основу для онкогенных нарушений. Главная особенность Вклеточного лим фомагенеза состоит в преобладании хромосомных транслокаций с участием локусов генов иммуног лобулинов (Ig). Данные транслокации возникают вследствие ошибок, появляющихся в ходе многочис ленных перестроек ДНК, необходимых для правиль ного созревания лимфоцитов, что приводит к накоп лению генетических повреждений в онкогенах и ан тионкогенах. Может также возникать множественная лекарственная устойчивость. Анализ таких измене ний имеет значение для оценки злокачественности лимфом и прогноза заболевания, что в свою очередь связано с выбором схем противоопухолевой терапии, которая относительно лимфом с неблагоприятным прогнозом, будет довольно агрессивной. В связи с этим большое значение в таких ситуациях имеет вы бор адекватной сопроводительной терапии.
На ранних этапах созревания в костном моз ге в предшественниках Вклеток происходит пе рестройка ДНК, в результате чего в составе генома формируется участок, кодирующий вариабельную часть локуса Ig. Вклетки, в которых успешно завер шены все перестройки, экспрессируют на поверх ности IgM и IgD и покидают костный мозг. Уже на этом этапе реаранжировки генов Ig могут возникать хромосомные транслокации, в результате чего заме щаются нормальные регуляторные последователь ности гена, что обусловливает не присущую в норме его экспрессию. Пример таких ошибок — трансло кация t (14; 18), вовлекающая локусы гена bcl-2 и ва риабельного участка тяжелой цепи Ig при фоллику лярной лимфоме, что приводит к постоянно высо кой экспрессии гена bcl-2, поскольку он попадает под влияние элементов, регулирующих экспрессию генов Ig. При лимфоме из клеток мантийной зоны проис ходит транслокация t (11; 14), вовлекающая ген, ко дирующий циклин D1, что способствует значитель ному усилению пролиферации лимфоцитов.
Другое событие, которое также имеет отношение к лимфомагенезу — это соматические гипермутации, происходящие в герминальных центрах лимфати ческих узлов. Во время соматической гипермутации на небольшом по протяженности участке (1500– 2000 нуклеотидов), который начинается в районе транскрипционного промотора тяжелой или легкой цепи Ig, возникает множество мутаций, что в боль шинстве случаев обусловливает потерю аффинности к тому антигену, который данная Вклетка исходно связала. В таком случае Вклетка погибает в результа те апоптоза. В небольшом количестве клеток мутации приводят к повышению аффинностианти телаканти гену. Такие Вклетки преодолевают постоянно гене рируемый в герминальных центах сигнал к апоптозу и продолжают делиться. Таким образом, соматичес кая гипермутация — механизм созревания аффин
ности антител. Процесс соматических гипермутаций обусловливает поломки ДНК и является опасным ме ханизмом, также вызывающим хромосомные транс локации. Соматические гипермутации вовлечены в транслокацию t (8; 14) при эндемической лимфоме Беркитта. В результате данной перестройки наруша ется регуляция экспрессии протоонкогена MYC, чья гиперэкспрессия содействует клеточной пролифе рации. Кроме того, при данной лимфоме в результа те мутаций и гиперметилирования происходит инак тивация генов р53 и р16. Показано, что соматические гипермутации могут происходить не только в локу сах Ig тяжелых и легких цепей, но также и в других генах. Например установлено, что ген, кодирующий CD95 (Fas)молекулу, связанную с апоптозом, так же может подвергаться соматической гипермута ции, в результате чего Вклетки становятся нечувст вительными к апоптозу, индуцируемому цитотокси ческими Тлимфоцитами или противоопухолевыми препаратами.
Для некотрых Вклеток герминального центра
характерен сдвиг изотипа (IgM/D–IgG/A), изме няющий функциональные свойства антител. Сдвиг изотипа возможен только после контакта клетки с антигеном. Транслокации, возникающие во вре мя сдвига изотипа, определяются при лимфоплаз моцитарной лимфоме — t (9; 14), t (14; 16), миело
ме — t (14; 16), t (6; 14), Вкрупноклеточной лим
фоме — t (3; 14) и t (6; 14). Онкогены, участвующие в транслокациях на основе сдвига изотипа, оказы ваются на 14й хромосоме, в районе расположения вариабельной части Ig, что сопровождается наруше нием их регуляции. Механизм сдвига изотипа может обусловить не только транслокации, но и вставки ге нов, что отмечают при миеломной болезни.
Таким образом, перестройка генов Ig имеет клю чевое значение в развитии лимфатических опухолей, так как нередко сопровождается ошибками. Чаще всего транслокации развиваются на ранних этапах дифференцировки во время реаранжировки тяжелых цепей Ig, что не припятствует дальнейшему разви тию Влимфоцитов. Лимфома может развиться поз же, при появлении дополнительных генетических повреждений. Соматическая гипермутация и сдвиг изотипа предопределяют судьбу Влимфоцитов не посредственно в герминальных центрах, поэтому возникновение лимфом также возможно на этапе герминального центра или вскоре после него.
Без коментарів » Додати коментар