Применение флударабинсодержащих протоколов химиотерапии в лечении больных с резистентными формами острой миелобластной лейкемии

ВВЕДЕНИЕ

Начиная лечение острой миелобластной лейке­ мии (ОМЛ), следует учитывать, что для достижения ремиссии и возобновления нормального гемопоэ­ за необходима глубокая супрессия злокачествен­ ных клеток. В связи с этим в программы терапии ОМЛ целенаправленно включают такие цитоста­ тики и в таких дозировках, которые угнетают крове­ творение до состояния критической нейтропении. Для проведения наиболее адекватного лечения необходимо определить прогностические факторы течения заболевания. Целью идентификации про­ гностических факторов является создание прогнос­ тической системы предсказания исхода, позволяю­ щей врачу планировать терапевтическое вмеша­ тельство на протяжении всего периода болезни для каждого отдельного больного и избегать неоправ­ данного усиления токсического воздействия на ор­ ганы и системы. Интенсивная терапия целесооб­ разна у больных с неблагоприятными прогности­ ческими факторами; менее интенсивная — с более благоприятными. С учетом прогностических фак­ торов могут быть выделены группы пациентов, для которых стандартная терапия неэффективна и бо­ лее действенными являются индивидуальные под­ ходы. К наиболее широко применяемым факторам прогноза в гематологии относятся возраст, пол, исходный соматический статус больного, клини­ ко­лабораторные показатели, такие как количест­ во лейкоцитов в дебюте заболевания, уровень ЛДГ в сыворотке крови, цитоморфологический вариант заболевания, иммунофенотипические, цитогенети­ ческие характеристики варианта лейкоза. В нашей клинике для определения группы риска определя­ ют сывороточный фермент тимидинкиназу, являю­ щийся независимым прогностическим критери­ ем и чувствительным индикатором течения забо­

левания.

Если по каким­либо причинам группа риска не определена, то индукцию ремиссии проводят по стандартной базовой схеме «7 + 3»: цитарабин (Ци­ тозар) 100 мг/м2/сут 1–7­й день внутривенно (в/в) длительной инфузией или дважды в сутки 1­часо­ вой инфузией, или дважды в сутки через 12 ч под­ кожно; один из антрациклиновых антибиотиков в 1–3­й день в/в 15–30­минутной инфузией: ида­ рубицин (Заведос) 12 мг/м2/сут или даунорубицин (Рубомицин) 45 мг/м2/сут, или доксорубицин (Ад­ риабластин) 40 мг/м2/сут. Антрациклины можно за­ менить на митоксантрон в дозе 10–12 мг/м2/сут в/в инфузией в течение 15–30 мин. Всего проводят 1– 2 курса «7 + 3» до достижения ремиссии.

При определении неблагоприятного прогноза ОМЛ рекомендуется изначально интенсифициро­ вать индукцию ремиссии.

В настоящее время существует большой арсе­ нал схем химиотерапии (ХТ), применяемых при ре­ цидивах и резистентных формах ОМЛ, а также для более интенсивной индукции ремиссии, однако из множества апробированных наиболее эффектив­ ными и наименее токсичными оказались програм­ мы с флударабином FLAG и FА, схемы проведения которых представлены ниже.

Известно, что на сегодняшний день флударабин занимаеттвердуюи обоснованную позицию в качест­ ве средства терапии первой линии при хроничес­ ком лимфолейкозе [1, 9, 18–20]. При неходжкинс­ ких лимфомах низкой степени злокачественности эффективность флударабина также доказана резуль­ татами большого количества исследований [11, 14, 17]. Кроме того, иммуносупрессивные свойства флу­ дарабина могут быть использованы и в других тера­ певтических целях.

Установлено, что флударабин способен усили­ вать процессы внутриклеточного фосфорилирова­ ния Ara­C, в связи с чем предложено включать флу­

дарабин в схемы лечения при резистентности блас­ тных клеток к цитарабину. Встраивание молекул флударабина в ДНК приводит к эффективному на­ рушению ее синтеза вследствие блокирования ак­ тивности рибонуклеазы, ДНК­примазы, ДНК­по­ лимеразы и ДНК­лигазы. Возможным механизмом действия на покоящиеся клетки является (доказан­ ный среди аналогов пуринов только для флудараби­ на) феномен встраивания в рибонуклеиновые кис­ лоты (РНК) с нарушением РНК­синтеза [4, 8].

Одним из эффективных и важных препаратов для лечения многих злокачественных заболеваний сис­ темы крови (ОМЛ, острого лимфобластного лейко­ за (ОЛЛ), миелодиспластического синдрома (МДС) и хронического миелолейкоза (ХМЛ)) является ци­ тарабин (Ara­C). Внедрение в практику химиотера­ певтических режимов, содержащих высокодозиро­ ванный Ara­C, привело к существенному улучше­ нию результатов лечения, особенно у пациентов с ОМЛ [10].

Для реализации эффекта Ara­C должен быть внутри клетки фосфорилирован до трифосфата (Ara­CТР). За этот этап метаболизма Ara­C отвеча­ ет фермент дезокситидинкиназа. Снижение актив­ ности фермента ведет к уменьшению фосфорилиро­ вания Ara­C и потере цитостатической активности, что является одним из важнейших механизмов фор­ мирования резистентности лейкемических клеток в отношении цитарабина. Важно учитывать и тот факт, что естественная активность дезокситидин­ киназы, которая в норме участвует в метаболизме физиологических нуклеотидов, лимитирована, что принципиально ограничивает возможности эскала­ ции доз Ara­C в терапевтических целях [14].

Вещества, способные повышать активность дез­ окситидинкиназы, могут увеличивать эффективность лечения цитарабином. К таким веществам относит­ ся флударабин. Ингибирующее действие флудара­ бина на фермент рибонуклеотидредуктазы приводит к снижению внутриклеточной концентрации физио­ логических нуклеотидов, что способствует переори­ ентации активности фермента дезокситидинкиназы и усилению фосфорилирования не только флудара­ бина (self­potentiation), но и Ara­C с повышением их внутриклеточной активности [16].

Результаты исследования in vitro показали, что, помимо названого выше опосредованного пути, флударабин способен напрямую повышать уровень фосфорилирования цитарабина. При инкубирова­ нии лейкемических клеток линии К562 с флудара­ бином и цитарабином образование Ara­CTP в 3 раза выше, чем при инкубировании только с цитараби­ ном. V.B. Gandi и соавторы смогли продемонстри­ ровать этот синергический эффект на клетках, взя­ тых у больных с ХМЛ, выявив двукратное повыше­ ние уровня внутриклеточного фосфорилирования цитарабина [8, 9]. В опухолевых клетках уровень дез­ окситидинкиназы обычно находится ниже измеряе­ мого порога. Исходя из этого W. Рlunkett и соавто­

ры предположили, что прямое влияние флудараби­ на на активность фермента дезокситидинкиназы представляет собой главный механизм синергиз­ ма [15, 16]. Считается, что введение флударабина на 4 ч раньше оптимально для усиления действия цитарабина. Дополнительное назначение Г­КСФ также может способствовать усилению противо­ опухолевого действия. Реальной основой для это­ го предположения считается способность Г­КСФ переводить лейкемические клетки из фазы покоя в фазу синтеза [2, 18, 19].

В терапии при ОМЛ цитарабин наиболее час­

то комбинируют с антрациклинами или антрахи­ нонами. Цитотоксическое действие этих веществ реализуется через повреждение ДНК. В этой ситуа­ ции флударабин также выступает потенциальным синергистом благодаря способности блокировать механизмы репарации ДНК [18–20].

В терапии при ОМЛ представляется целесооб­ разным комбинированное лечение с использова­ нием цитарабина, флударабина и, возможно, ант­ рациклинов или митоксантрона. К настоящему вре­ мени разработана и апробирована у пациентов не только с ОМЛ, но и МДС, ОЛЛ и бластным кризом ХМЛ серия химиотерапевтических протоколов, ос­ нованных на синергизме действия этих лекарствен­ ных средств [3, 5–7, 12, 13].

Важно, что флударабин является цитостатиком, почти не оказывающим негативного влияния на ка­ чество жизни больных. Такие осложнения, как тош­ нота, рвота и выпадение волос, которые особенно тяжело субъективно переносятся пациентами, ред­ ко отмечают при лечении этим препаратом.

Эффективность сочетания высоких доз цитара­ бина и флударабина при достижении полной кли­ нико­гематологической ремиссии у резистентных к ХТ больных, по данным разных авторов, колеб­ лется от 50 до 80% [3, 6, 12].

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Учитывая все вышеизложенное, в отделении за­ болеваний системы крови ИГТ АМНУ за период с декабря 2003 по ноябрь 2006 г. индукцию ремис­ сии по протоколам FA и FLAG провели 14 паци­ ентам (6 мужчин, 8 женщин): 1 больной с впервые выявленным (манифестным) ОМЛ (М4), 7 больных с первично­резистентной формой ОМЛ и 6 — с ран­ ними рецидивами (таблица).

Таблица Клиническая характеристика больных ОМЛ до начала лечения

Резистентную форму ОМЛ констатировали при отсутствии ремиссии после проведения двух курсов

адекватной ХТ. Если после 1­го курса индукции ре­ миссия достигнута, а после окончания консолида­ ции вновь увеличивается количество бластных кле­ ток в костном мозге, то такой случай также расце­ нивали как резистентный.

Рецидив ОМЛ констатировали при наличии в костно­мозговом пунктате более 5% бластных клеток при нормальной или повышенной клеточ­ ности костного мозга. В сомнительных ситуациях, когда в миелограмме определяли от 5 до 10% бласт­ ных клеток, особенно в период возобновления ге­ мопоеза, стернальную пункцию повторяли через 7–10 дней. Ранним считали рецидив при его раз­ витии в течение 12 мес от момента достижения ре­ миссии. Многие авторы расценивают ранние ре­ цидивы ОМЛ как первично­резистентные формы заболевания.

Согласно ФАБ­классификации были установ­ лены следующие варианты ОМЛ: М2 — 3–4 случая, М4 — 6 случаев, М5 — 4 случая. Все пациенты, кро­ ме впервые заболевших, ранее лечились по стандарт­ ным схемам ХТ «7 + 3». 2 больных с первично­ре­ зистентной формой ОМЛ на протяжении 10–11 мес до этого получали лечение различными схемами ХТ, предусмотренными для резистентных ОМЛ (RACOP, COAP, COMP, «7 + 3 + 7», TAD/HAM,

VAC и др.) без позитивного результата.

Протоколы FA и FLAG различаются тем, что в последнем с 0–1­го дня ХТ вводили Г­КСФ: Протокол FA (проводится 1 или 2 курса через 3 нед); флударабин 30 мг/м2/сут в/в 30­минутной инфузией 1–5­й день; цитарабин 2–3 г/м2/сут в/в 4­часовой инфузией 1–5­й день (через 4 ч после флудараби­ на). Протокол FLAG (проводится 1 или 2 курса че­ рез 3 нед): флударабин 30 мг/м2/сут в/в 30­минут­ ной инфузией 1–5­й день; цитарабин 2–3 г/м2/сут в/в 4­часовой инфузией 1–5­й день (через 4 ч после флударабина); Г­КСФ начинают вводить за день до начала ХТ в дозе 5 мкг/кг подкожно ежедневно до восстановления гемопоеза и нормализации нейтро­ филов в периферической крови.

Дальнейшая терапия в обоих протоколах абсолют­ но идентична. Поскольку наиболее интенсивные схе­мы ХТ переносятся значительно лучше и наименее опас­ны, если проводятся в периодремиссии, тов настоящее время их чаще всего рекомендуется использовать в про­граммах консолидацииремиссии: 1­йкурс(через 4–6 нед): идарубицин 12 мг/м2/сут в/в 30­минутной инфузией 1–2­й день; флударабин 25 мг/м2/сут в/в 30­минутной инфузией 1–5­й день; цитарабин 2000 мг/м2/сут в/в 4­часовой инфузией 1–2­й день (через 4 ч после флу­ дарабина). 2­й курс (через 4–6 нед): антрациклин 45 мг/м2/сут в/в 60­минутной инфузией 1–5­й день; флударабин 25 мг/м2/сутв/в 30­минутнойинфузией 1– 5­йдень; цитарабин 2000 мг/м2/сутв/в 4­часовойинфу­ зией 1–2­й день (через 4 ч после флударабина).

Поддерживающая терапия при применении программ FLAG и FA: (всего 8–12 курсов каждые 1,5– 2 мес): флударабин 25 мг/м2/сут в/в 2­часовой ин­

фузией 1–3­й день; цитарабин 100 мг/м2/сут 1– 5­й день.

РЕЗУЛьТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Курсы FA в первых наблюдениях назначали в связи с недостаточным финансированием (у па­ циентов не было возможности приобрести Г­КСФ в необходимом количестве). Результаты дальней­ ших наблюдений показали, что существенной раз­ ницы в течении заболевания на фоне применения этих протоколов нет, сроки наступления нейтропе­ нии, как правило, совпадают, а для сокращения ее длительности достаточно назначения Г­КСФ в этот период. Таким образом ХТ по схеме FLAG полно­ стью выдержана у 5 больных, 5 пациентов получи­ ли лечение в полном соответствии с FA­режимом, 4 — также по протоколу FA, но с редуцированной дозой цитарабина — 1 г в сутки.

После завершения курсов ХТ по схемам FA

и FLAG у 10 из 14 больных (80%) достигнута полная клинико­гематологическая ремиссия (у 9 из 10 ч— после завершения 1­го курса).

Летальный исход констатирован у 4 из 14 боль­ ных. 3 из пациентов с первично­резистентным тече­ нием ОМЛ(М2, М4 и М5 морфологические варианты) не ответили на проведенную ХТ и умерли вследствие дальнейшего прогрессирования заболевания. 1 боль­ ной, также с первично­резистентной формой ОМЛ (М4), получивший ранее 9 различных курсов индук­ ционной ХТ, в том числе 3 высокодозовых, умерла до контрольного исследования костного мозга в связи с развитием тяжелейшего токсического гепатита.

Во время проведения курсов ХТ больные отме­ чали удовлетворительное самочувствие, незначи­ тельные явления диспепсии, в некоторых случаях (40%) лучшую переносимость по сравнению с кур­ сами «7 + 3».

После завершения курсов гематологическая ток­ сичность у 9 пациентов умеренная, у 5 — выражен­ ная (длительность нейтропении превышала 3 нед (5 нед максимально)). Период постцитостатической аплазии протекал с тяжелыми инфекционно­воспа­ лительными осложнениями у 5 больных. Геморра­ гические осложнения, представлявшие угрозу жиз­ ни больных, отмечали у 3 пациенток и проявились профузными маточными кровотечениями, которые удалось купировать трансфузиями тромбоконцент­ рата и назначением высоких доз прогестагенов.

На сегодняшний день в состоянии ремиссии на­ ходятся 9 пациентов, которым была проведена ин­ дукция, консолидация и поддерживающая терапия по протоколам FA и FLAG. У одного больного раз­ вился рецидив ОМЛ через 14 мес от момента дости­ жения ремиссии.

ВЫВОДЫ

Таким образом, протоколы ХТ FA и FLAG в ле­ чении больных с ОМЛ являются высокоэффектив­ ными, хорошо переносимыми пациентами и мало­

токсичными. Применение указанных схем лечения позволяет добиться ремиссии у большинства паци­ ентов. Наши наблюдения в этом направлении про­ должаются, а возможность включения флудараби­ на в другие программы поликомпонентной терапии вселяет оптимизм.

ЛИТЕРАТУРА