Рак почки: традиционные и перспективные подходы к лекарственной терапии

Почечно-клеточные карциномы (ПКК; renal cell carcinoma (RCC)) составляют примерно 3% всех солидных злокачественных новообразований у взрослых. ПКК (рак почки (РП)) происходят из клеток почечной паренхимы; наиболее часто (в 70– 80%) отмечают светло-клеточный (непапиллярный) тип опухоли (clear-cell RCC) [1, 2, 3].

Для ПКК характерен плохой прогноз: 5-летней выживаемости удается достичь лишь у 40% пациентов. Подобная статистика связана с тем, что единственным эффективным методом лечения является хирургический. ПКК малочувствительны к химиотерапии (ХТ) и практически нечувствительны к радиотерапии (РТ). Некоторые ПКК обладают иммуногенностью, что объясняет существование спонтанных ремиссий заболевания, а также в отдельных случаях позволяет получить терапевтический эффект при использовании методов иммунотерапии (ИТ) [1, 2, 4–9].

Одной из типичных молекулярно-генетических особенностей светлоклеточных ПКК является делеция хромосомы 3, патогенетически связанная, в частности, с инактивацией опухолевого гена-супрессора VHL (хромосомная локализация 3р25-26). Предполагают, что в патогенезе ПКК могут принимать участие и другие гены, расположенные в той же хромосоме [12, 13]. Инактивация опухолевого супрессора VHL вызывает предрасположение к развитию наследуемого синдрома фон Хиппеля — Линдау (характеризуется возникновением опухолей различной локализации — гемангиобластом центральной нервной системы, ангиом сетчатки, феохромоцитом, карцином почки, рака поджелудочной железы и др.), а также характерна для ряда ненаследственных опухолей. Так, мутации и/или гиперметилирование обоих аллелей VHL отмечают примерно в 80% светло-клеточных ПКК. Ген VHL не имеет гомологов в геноме человека; участвует в регуляции адаптации клетки к условиям гипоксии. Белковый продукт гена VHL (213 аминокислотных остатков) образует комплекс с рядом клеточных белков (включая элонгины А, В, С, куллин, Rbx1), обладающий активностями Е3-убиквитин-лигазы. Специфической мишенью этого комплекса явля-

ются транскрипционные факторы (HIF1,HIF2), регулирующие транскрипцию ряда генов-регуляторов обеспечения клетки кислородом. В частности, гены-мишени фактора HIF1 обеспечивают адаптацию к гипоксии и стимулируют ангиогенез. В присутствии кислорода VHL связывает гидроксилированные пролины альфа-субъединицы HIF1, что вызывает убиквитинизацию и деградацию последнего. При гипоксии HIF1 не гидроксилируется и не связывается с VHL; в результате этого содержание HIF1 повышается, что ведет к повышению транскрипции его генов-мишеней, кодирующих фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эритропоэтин, транспортеры глюкозы, гликолитические энзимы, ТФР-α и др. При инактивации VHL клетка запускает реакции адаптации к гипоксии даже в том случае, если оксигенация ткани сохраняется на нормальном уровне. В результате определяют постоянное аномальное повышение продукции многих факторов, в том числе ангиогенных. Последнее, по-видимому, и объясняет образование гемангиом и сильную васкуляризацию других VHL-ассоциированных опухолей, в частности светло-клеточных ПКК [10, 11]. В папиллярных ПКК часто отмечают мутационную активацию тирозинкиназы MET — мембранного рецептора, одним из известных лигандов которой является фактор роста гепатоцитов. MET участвует в запуске пролиферативных сигнальных каскадов [9].

Полагают, что резистентность ПКК к цитостатикам в первую очередь обусловлена активностью гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 и высокой экспрессией его трансмембранного белка (Р-гликопротеина, Pgp-170), обеспечивающего выведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов из клетки [14]. Молекулярно-генетические особенности ПКК обусловливают такие кинетические характеристики этого вида опухоли, как слабая пролиферативная активность и относительно большое время удвоения, что также способствует низкой чувствительности к консервативным методам противоопухолевого лечения.

Суммированы результаты 83 клинических исследований, проведенных в рамках ІІ фазы в раз-

личных странах в промежутке с 1983 по 1993 г. [15, 16]. В целом исследовали более 30 цитостатических препаратов как в режиме монохимиотерапии, так и в комбинациях у 4093 больных с метастатическим РП (табл. 1).

Таблица 1 Результаты химиотерапевтического лечения больных

с диссеминированным РП [15, 16]

Продемонстрирована низкая специфическая активность ХТ у данной категории больных. Средняя частота достижения объективного ответа (ОО) на лечение составила 4% (0,0–6,4%), наиболее эффективными оказались структурные аналоги пиримидина. В последнее время сообщается

[5] об интересных результатах при использовании гемцитабина отдельно или в комбинации с капецитабином: 60 больных получали лечение гемцитабином (1000 мг/м2 1-, 8-й и 15-й дни) и капецитабин (830 мг/м2 2 раза в день 1–21-й дни каждые 4 нед) до признаков прогрессирования или токсичности. Частота ОО — 12%, стабилизации (Ст) — 59%; медиана продолжительности жизни (МПЖ) — 13,6 мес. Некоторые исследователи [18] пытались преодолеть химиорезистентность ПКК за счет поддержания постоянных концентраций цитостатиков путем их длительных внутривенных инфузий и использования циркадного ритма введений. Больные получали 0,15 мг/кг/сут фтордиоксиуридина (FUDR) в виде постоянных инфузий в течение 14 дней, причем большую часть (68%) суточной дозы вводили в промежутке от 15 до 21 ч. Полные и частичные ремиссии (ПР, ЧР) зарегистрированы у 13 (23%) из 56 пациентов. При одинаковой эффективности в сравнении со стандартным режимом непрерывных инфузий тех же доз препарата, токсичность циркадного метода введения FUDR оказалась значительно ниже. Однако последующие попытки воспроизвести эти результаты не имели успеха. В большинстве исследований эффективность FUDR не превышала 14% [17–21] и к настоящему моменту использование структурных аналогов пиримидина (5-FU, FUDR) считается целесообразным только в схемах химиоиммунотерапии.

В настоящее время поиск путей повышения эффективности ХТ ведется в двух направлениях: разработка новых противоопухолевых препаратов,

обладающих слабым сродством к Рgp и соответственно высокой способностью аккумулироваться внутри опухолевых клеток; использование цитостатиков в комбинации с препаратами, блокирующими выведение первых из клетки, за счет конкурентного связывания Рgp. На настоящем этапе результаты использования таких комбинаций ограничиваются лишь данными исследований, проводимыми в рамках І фазы.

Опираясь на сведения о наличии рецепторов прогестеронов и эстрогенов в ткани ПКК, изучали эффективность гормональных препаратов, в частности прогестинов и антиэстрогенов, у пациентов с диссеминированным РП. Положительный лечебный эффект был зарегистрирован только у 2–5% больных вне зависимости от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли [22, 23]. При лечении высокими дозами тамоксифена (100 мг/м2 в сутки) отмечен только 1 (2%) случай ЧР в группе из 62 больных [24]; зафиксировано 1 случай ПР (2,8%) и 5 случаев ЧР (13,9%) при лечении 36 пациентов с распространенным РП [26]. В других исследованиях частота ОО при назначении высоких доз антиэстрогенов колеблется от 5 до 12%, составляя в среднем 6,9% [25]. В целом большинство исследователей признают этот вид терапии при ПКК малоэффективным.

ИТ на протяжении двух последних десятилетий считается основным методом лечения распространенных форм ПКК. Выделяют следующие ИТ-подходы: неспецифическая ИТ с использованием цитокинов и других модификаторов биологических реакций; адоптивная клеточная ИТ с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированных киллеров (LAK), туморинфильтрирующих лимфоцитов (TIL); специфическая ИТ, включающая в себя вакцинотерапию и терапию моноклональными антителами (МкАТ); генная терапия; миниаллогенная трансплантация стволовых клеток.

Рекомбинантный интерферон альфа (ИФ альфа) при метастатическом РП оценивали во многих международных клинических исследованиях (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность рекомбинатного ИФ альфа при метастатическом РП

Эффективность различных режимов колеблется от 5 до 26%, составляя в среднем 10%. Проанализированы [27] отдаленные результаты лечения ИФ альфа-2а 159 больных, включенных в 3 клини-

ческих исследования. При этом ОО составил 11%, средняя продолжительность положительного лечебного эффекта — 11,4 мес и МПЖ — 12,2 мес. Результаты метаанализа [28], продемонстрировали 15% среднюю эффективность ИФ альфа при лечении 1600 пациентов.

Продемонстрирована также убедительная эффективность у больных диссеминированным раком почки ИЛ-2 (табл. 3).

Таблица 3 Эффективность монотерапии ИЛ-2 у больных

с диссеминированным РП [29]

Метаанализ результатов 9 исследований монотерапии ИЛ-2 РП [29] продемонстрировал следующее: частота ОО при подкожном применении ИЛ-2 у 190 больных составила 18%, средняя продолжительность лечебного эффекта варьировала от 9 до 31 мес; при применении ИЛ-2 как в виде болюсных, так и непрерывных внутривенных инфузий показана сопоставимая эффективность этих режимов. На основании данных рандомизированного исследования, проведенного для сравнения различных дозовых режимов болюсных инфузий ИЛ-2, сделан вывод о сравнимой эффективности низких и высоких доз этого цитокина в отношении как непосредственных, так и отдаленных результатов [30]. Низкодозовые режимы лучше переносились и индуцировали значительно меньшую токсичность. В последние годы активно изучается комбинация ИФ альфа и ИЛ-2 в лечении диссеминированной ПКК. Теоретической предпосылкой к этому послужили данные предклинических испытаний, которые продемонстрировали синергизм в противоопухолевом действии цитокинов, хотя точный механизм его остается до конца не изученным. Изучают также различные сочетания цитостатических агентов и цитокинов. Исследовали комбинацию ИЛ-2, ИФ альфа и флуороурацила (ФУ) у пациентов с распространенным РП; дизайн исследований отличался болюсным либо пролонгированным режимом введения ФУ [31, 32]. ОО составил 33 и 38% соответственно; отдаленные результаты терапии также оказались высокими: 5-летняя выживаемость для группы с относительно благоприятным прогнозом (n =