ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ

Отсутствие четкого определения, что такое местно-распространенный рак, разные взгляды авторов на этот процесс объясняют большой разнобой статистических данных о частоте выявления больных раком прямой кишки (РПК) IV стадии. Одновременно возник вопрос, какие формы, вернее, стадии опухолевого процесса следует обозначать этим термином и какова лечебная тактика при этих формах.

Разнообразие признаков местно-распространенного РПК обусловливает различные возможности в подходах к лечению таких пациентов. Так, одни авторы к местно-распространенному РПК относят те опухоли, для радикального удаления которых требуется расширение типичных операций за счет одномоментного удаления единым блоком или резекции органов, прилежащих к опухоли прямой кишки и интимно связанных с ней, за счет истинного прорастания или воспалительной перифокальной инфильтрации [7]. Другие характеризуют местно-распространенный РПК как иммобильную опухоль, прорастающую всю стенку кишки и врастающую в окружающие ткани (параректальную клетчатку) или соседние органы. При врастании опухоли в верхние отделы крестца, боковые стенки таза с вовлечением в процесс общих или наружных подвздошных сосудов радикальное хирургическое лечение становится невозможным. Вместе с тем массивное врастание опухоли в параректальную клетчатку до стенок таза, во влагалище и матку, уретру, семенные пузырьки, предстательную железу у мужчин и мочевой пузырь не исключают при определенных условиях выполнение комбинированного радикального хирургического вмешательства [8]. Под местно-распространенным РПК следует понимать прорастание опухоли во все слои стенки кишки с распространением ее на параректальную клетчатку и вовлечением в опухолевый процесс близлежащих органов [3]. К местно-рас-

пространенному РПК относят обширные циркулярные, несмещаемые или ограниченно смещаемые опухоли, прорастающие прямую кишку, органы и ткани малого таза, стенозирующие просвет кишки и вызывающие симптоматику кишечной непроходимости при отсутствии отдаленных метастазов во внутренних органах, то есть это опухоли в стадии T3-4N0-1M0 согласно международной классификации [1, 9]. Как видно, в понятие «местно-распространенный РПК» различными авторами аккумулированы весьма разнообразные суждения о распространении опухолевого процесса. А самое главное, при таких критериях местного распространения опухолей прямой кишки невозможно выработать четкие направления тактических подходов лечения таких больных. В связи с этим авторами разработана классификация местно-распространенного РПК, где выделены три степени местного распространения опухолевого процесса. К IVА1 стадии относят опухоли, прорастающие соседние органы и ткани и поверхностные слои близлежащих органов на ограниченном участке, размером до 3 см. Это вовлечение в процесс паравезикальной клетчатки, параметрия, стенки мочевого пузыря вне устьев мочеточников и его шейки, матки, придатков, влагалища, семенных пузырьков, предстательной железы, уретры, подлежащих петель кишечника, сфинктерного аппарата. Больным с этой формой местно-распространенного РПК могут быть выполнены комбинированные операции в радикальном объеме. Опухоли IVА2 стадии относят к пенентрирующим и перфорирующим соседние ткани и органы с образование гнойников, свищей. Опухоль поражает соседние структуры на значительном участке, имеет размер более 3 см или прорастает все слои близлежащих органов. Резектабельность при таких опухолевых процессах весьма сомнительна. РПК IVА3 стадии: это абсолютно неподвижные, вколоченные в малый таз опухоли

больших размеров, прорастающие костные структуры таза, магистральные сосуды, устья мочеточников и шейку мочевого пузыря. Это группа истинно неоперабельных больных, которым хирургическое лечение может быть выполнено в объеме симптоматического вмешательства (разгрузочная колостома) [6]. Мы хотели бы коснуться в своей работе проблемы лечения местно-распространенного РПК IVА3 стадии.

Клинически местно-распространенный РПК характеризуется неподвижностью или ограниченной смещаемостью. Происходит стенозирование просвета кишки растущей опухолью, и развиваются явления хронической непроходимости кишечника, выраженной интоксикации. Травмирование и инфицирование опухоли каловыми массами ведет к развитию воспалительных процессов с довольно частым формированием гнойников в околопрямокишечной клетчатке, параректальных и промежностных свищей. В результате постоянной кровопотери из-за распада опухоли и интоксикации развивается анемия.

Симптоматическое лечение, направленное на снятие тягостных симптомов заболевания, проводится при отказе больного от лучевой или химиотерапии либо при наличии противопоказаний к ним. Оно заключается в общеукрепляющей терапии, назначении лечебных клизм с противовоспалительными и антисептическими растворами, свечей для уменьшения тенезмов, наркотических веществ. Продолжительность жизни больных с местно-распространенным РПК, не подвергавшихся специальному лечению, по данным большинства авторов в среднем ограничивается 8–9 мес [2, 5]. Частичная непроходимость кишечника сравнительно быстро переходит в полную, требующую пожизненным показаниям того или иного воздействия на опухоль с целю реканализации, а чаще всего — наложение разгрузочной колостомы. Отведение кала позволяет предотвратить развитие гнойно-воспалительных осложнений. Реканализация опухоли с помощью стентирования [13, 23, 40], ло-

кального иссечения [11, 20, 30], электрокоагуляции

1. , деструкция лазером [21, 24, 27, 33,], плазмы

   аргона [36], криодеструкции [11], радиочастотного

   разрушения [26, 31] производится разными авторами исключительно с паллиативной целью.

   Основными методами лечения неоперабельного местно-распространенного РПК является лучевая [25, 29] и химиотерапия [35, 38]. В настоящее время в лечении при распространенном раке используют наружное дистанционное облучение, которое у ряда пациентов дополняют внутриполостным [14, 22, 28]. Большинство авторов применяют методику фракционного дробно-протяженного облучения: суммарная очаговая доза — 50–70 Гр, ежедневная 1,5–3 Гр 5 раз в неделю. Если наружное дистанционное облучение дополняется внутриполостным, общую дозу несколько снижают.

   Некоторые авторы проводят так называемые расщепленные курсы лучевой терапии с перерывом длительностью от 3 до 5 нед [2, 5]. По их мнению, это способствует лучшей переносимости лучевой терапии. В случае успеха, заключаемого в уменьшении объема опухоли, выполняют оперативное вмешательство [2]. Другие авторы с некоторым успехом сочетали эту методику облучения с химиотерапией флоуроурацилом. Соединение непрерывного облучения с системной внутривенной химиотерапией при РПК неэффективно [15]. При расщепленных курсах лучевой терапии на фоне эндолимфатической химиотерапии удалось добиться резектабельности в 48,7% случаев [2]. Подводя итоги длительного применения лучевой терапии, отечественные и зарубежные авторы пришли к выводу, что при неоперабельном РПК этот метод как самостоятельный является паллиативным [34]. Но по данным Донецкого областного противоопухолевого центра после лучевого метода лечения иммобильного РПК резектабельность составила 61,2%, после химиолучевого — 24,2% [2, 5].

   Достижения химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта, несмотря на применение ее в течении многих лет, пока очень скромны. Наибольшее распространение при терапии больных РПК получили антиметаболиты из группы фторпиримидинов: флуороурацил. Все другие препараты синтетического и природного происхождения уступали по эффективности указанному выше лекарственному средству. Первые результаты применения флуороурацила обнадеживали. Однако потом выяснилось, что успех, выражавшийся в частичной регрессии опухоли, улучшении проходимости кишечника и самочувствия, достигнут лишь у 30% больных. Сейчас установлено, что продолжительность ремиссии при использовании фторпроизводных пиримидина не превышает 6–10 мес (в среднем 1–3). Часто отмечают тяжелые побочные явления в связи с малым разрывом между терапевтической и токсической дозой и отсутствием избирательного действия на злокачественные клетки. Отдаленные результаты лечения не улучшаются. Почти все больные с распространенной формой РПК, подвергшиеся химиотерапии, умирают в течении первых 2 лет от начала применения препарата. Фторпиримидины, как и другие цитостатики, угнетают активно пролиферирующие ткани организма, в первую очередь слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, костный мозг. Они оказывают иммунодепрессивное действие. Непродолжительность ремиссий требует проведения повторных курсов химиотерапии, однако их эффективность лимитируют токсичность препарата и возникающая в процессе лечения лекарственная устойчивость.

   Существующие противоопухолевые препараты не оказывают избирательного действия на опухолевую ткань и системное их применение, как пра-

   вило, приводит к поражению не только опухолевых, но и нормальных тканей, что ограничивает их использование в клинике. В последние годы для лечения при РПК разрабатываются методы регионарного введения химиопрепаратов. Цель этих методов — создание повышенной концентрации противоопухолевого вещества в зоне опухоли, длительный контакт раковой клетки с химиоагентом и получение на этой основе максимального терапевтического эффекта, а также уменьшение количества побочных явлений. Этим целям наиболее соответствует регионарное введение химиопрепаратов в питающий артериальный сосуд.

   Так, некоторые исследователи считали, что при опухолях органов малого таза этот метод следует применять в неоперабельных случаях в качестве паллиативного средства, направленного на устранение осложнений (боли, сдавление мочеточников, подвздошных сосудов и т. д.) [17]. В то же время другие авторы считали, что регионарная химиотерапия показана там, где безуспешно были использованы другие методы лечения [18]. Позднее расширили показания, используя внутриартериальную химиотерапию у пациентов с различной локализацией опухолей при наличии регионарных метастазов, рецидивов, а также при новообразованиях, нечувствительных к лучевой терапии [12, 19, 32, 37, 39].

   Цель исследования — повышение эффективности комплексного лечения пациентов с иммобильным нерезектабельным местно-распространенным РПК, для большинства которых уже исчерпаны возможности лучевой терапии. Мы хотели бы коснуться лечения неподвижных вколоченных в малый таз опухолей больших размеров, прорастающих костные структуры малого таза, магистральные сосуды, устья мочеточников, шейку мочевого пузыря, влагалище у женщин, с образованием свищей между прямой кишкой и влагалищем и мочевым пузырем. Это группа истинно неоперабельных больных, которым хирургическое лечение может быть выполнено только в объеме симптоматического вмешательства (разгрузочной колостомы).

   Верхняя прямокишечная артерия является доминантным источником кровоснабжения прямой кишки и должна быть эффективно использована для длительного регионарного введения лекарственных веществ, без угрозы нарушения артериального кровоснабжения прямой кишки.

   В основе исследования лежит задача разработки способа длительной регионарной внутриартериальной химиотерапии при местно-распространенном неоперабельном РПК, обеспечивающего селективность введения химиопрепарата в верхнюю прямокишечную артерию (рис. 1), снижение элиминации химиотерапевтического препарата, изоляцию артерии с внутриартериальным катетером от брюшной полости, контроль конца артерии, а также длительное пребывание катетера в артерии.

   Способ осуществляется следующим образом. После лапаротомии и ревизии органов брюшной полости и органов малого таза, определении степени распространенности РПК производят мобилизацию ректо-сигмоидного отдела прямой кишки от подлежащей клетчатки, рассекают брюшинный листок брыжейки сигмовидной кишки, выделяют и скелетируют верхнюю прямокишечную артерию вместе с одноименной веной (рис. 2,а). Сосуды берут на держалки, пересекают ниже отхождения последней сигмовидной артерии, проксимальный конец перевязывают (рис. 2,б). Дистальный конец вены перевязывают, а в дистальный конец верхней прямокишечной артерии вводят внутриартериальный катетер (рис. 2,в). Внутриартериальный катетер фиксируют в просвете верхней прямокишечной артерии двумя лигатурами и выводят подбрюшинно через дополнительно сформированный подбрюшинно туннель в правой подвздошной области в разрез на коже в одноименной области (рис. 2,г). Конец артерии вместе с внутриартериальным катетером фиксируют к коже или толще передней брюшной стенки лигатурами, которые фиксируют катетер в просвете сосуда. Затем отдельными швами подшивают стенку сосуда к краям кожи (рис. 2,д). Фиксирующие лигатуры срезают, происходит некоторое ретракционное втяжение кожи. В окончательном виде мы видим выведенную верхнюю прямокишечную артерию, фиксированную к коже в виде ангиостомы, с введенным в ее просвет внутриартериальным катетером (рис. 2,е). Сигмовидную кишку при нарастающих явлениях кишечной непроходимости выводят на переднюю брюшную стенку.

   

   Рис. 1. Схема введения химиопрепарата через внутриартериальный катетер, фиксированный в верхней прямокишечной артерии

   

   

   а б

   

   

   в г

   

   д е

   Рис. 2,а–е. Этапы проведения операции катетеризации верхней прямокишечной артерии

   Преимущество данного способа состоит в том, что мобилизуя ректосигмоидный отдел прямой кишки от подлежащей клетчатки, достигают удлинения дистальной культи верхней прямокишечной артерии. Верхняя прямокишечная артерия и одноименная вена вместе с внутриартериальным катетером изолируется забрюшинно от брюшной полости, а конец артерии фиксируют к коже или толще передней брюшной стенки. Это обусловливает контроль за концом артерии, лигатурами, фиксирующими катетер, что исключает подтекание крови и кровотечение при выпадение или удалении катетера.

   При нарушении целостности сосудистой стенки исключают возможность кровотечения в брюшную полость. Перевязка верхней прямокишечной вены снижает элиминацию химиотерапевтического препарата. Все это обеспечивает длительное сохранение катетера в верхней прямокишечной артерии, что дает возможность проведения повторных курсов регионарной химиотерапии через определенные промежутки времени. Катетер в сосуде функционировал от 35 до 163 дней.

   За период с 2000 по 2007 г. по данной методике пролечено 44 больных. Рак анального канала диа-

   гностировали у 8 (18,18%) пациентов, рак нижнеампулярного отдела с переходом на анальный канал — у 12 (27,27%), рак нижнеампулярного отдела — 12

   (27,27%), рак среднеампулярного — 8 (18,18%), рак верхнеампулярного отдела — 2 (4,5%), рак ректосигмоидного отдела — 2 (4,5%). По гистологической структуре аденокарциному определяли в 30 (68,2%) случаях, плоскоклеточный рак — 11 (25%), железистый рак — 3 (6,8%). Течение процесса на момент катетеризации осложнилось ректовагинальными свищами у 8 (18,18%) больных, ректовезикальными свищами — 2 (4,5%), распадом опухоли и кровотечением — 5 (11,36%) случаях, гнойно-воспалительными осложнениями окружающей клетчатки — 4 (9,09%) пациентов.

   К проведению регионарной внутриартериальной химиотерапии приступали на 2–3-е сутки после операции. Введение химиопрепарата осуществляли 1 раз в сутки с помощью электромеханического инъектора. Всем больным вводили флуороурацил в разовой дозе 500–750 мг/м2, до суммарной дозы 5000–7500 мг. Препарат вводили в течении 4–5 ч. Всем пациентам с гнойно-воспалительными явлениями параректальной клетчатки внутриартериально вводили антибиотики цефалоспоринового ряда, аминогликозиды. Уход за внутриартериартериальным катетером осуществляли введением раствора гепарина.

   11 больным провели 2 курса, 22 больным — 3 курса, 1 — 7 курсов химиотерапии. Интервал между проведенными курсами составлял 2–4 нед. Непосредственный объективный эффект оценивали через 3–4 нед перед проведением очередного курса химиотерапии.

   Частичная регрессия и стабилизация опухолевого процесса РПК зарегистрирована у 28 больных. У 3 пациентов достигнута выраженная регрессия опухоли, в результате чего в последующем удалось выполнить радикальное оперативное вмешательство, у 1 больного отмечена полная регрессия опухоли. Катетер функционировал от 35 до 163 дней. Медиана выживаемости составила 13 мес.

   Субъективный эффект внутриартериальной химиотерапии характеризуется уменьшением или исчезновением клинических симптомов РПК и зарегистрирован у всех больных.

   При проведении внутриартериальной химиотерапии у 3 пациентов отмечали тошноту, у 4 — спастические боли внизу живота, у 1 — лейкопению.

   Осложнения, возникшие при проведении внутриартериальной химиотерапии, носили кратковременный характер и купировались прекращением введения цитостатиков на 1–2 дня и назначением дезинтоксикационной терапии.

   Таким образом, регионарная внутриартериальная химиотерапия является методом повышения эффективности лекарственного лечения иммобильного нерезектабельного местно-распространенного РПК и перспективным направлением для дальнейшего развития и усовершенствования.

   литература

   1. Бердов БА, Цыб АФ, Юрченко НИ. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки. М: 1986. 280 с.

   2. Бондарь ГВ, Семикоз НГ, Башеев ВХ и др. Лечение иммобильного рака прямой кишки. Матер XI съезда онкологов Украины. К: 2006: 129–30.

   3. Брусиловский МИ. О болезнях прямой и ободочной кишок. М: 1978; Вып 10. 120–2.

   4. Галстян АМ. Комбинированное и комплексное лечение местно-распространенного рака прямой кишки. Ереван, 1987. 265 с.

   5. Золотухін СЕ. Розповсюджений рак прямої кишки, шляхи підвищення лікування. [Автореф дис … д-ра мед наук]. Донецьк, 2005. 35 с.

   6. Кныш ВИ, Ким ФП, Голдобенко ГВ и др. Определение, классификация и комплексное лечение местно-распространенного рака прямой кишки. Хирургия 1994; (10): 20–3.

   7. Мельников РА. Диагностика, лечение рака прямой кишки. Л: 1983: 89–101.

   8. Милославский ИМ, Куцый АС. Актуальные проблемы диагностики, лечения рака прямой кишки. Калинин, 1984: 80.

   9. Федоров ВД, Брусиловский МИ, Одарюк ТС. Хирургия 1978; (2): 57–61.

   10. Шалімов СО, Сорокін БВ, Кикоть ВО та ін. Результати локального висічення рецидивних пухлин прямої кишки з післяопераційною променевою терапією. Онкология 2005; 7 (3): 246–9.

   11. Шалімов СО, Литвиненко ОО, Сорокін БВ та ін. Можливості використання паліативної кріодеструкції для лікування хворих з нерезектабельними місцевими рецидивами раку прямої кишки. Клін хірургія 2005; (8): 12–4.

   12. Andrysek O, Horak J, Vitek P. Intra-arterial chemotherapy in inoperable and recurrent rectal tumors. Bratisl Lek Listy 1990; 91 (4): 289–91.

   13. Baron TH. Indications and results of endoscopic rectal stenting. J Gastrointest Surg 2004; 8 (3): 266–9.

   14. Begum N, Asghar AH, Khan SM, Khan A. High dose rate intraluminal brachytherapy in combination with external beam radiotherapy for palliative treatment of cancer rectum. J Coll Phys Surg Pak 2003; 13 (11): 633–6.

   15. Czito BG, Hong TJ, Cohen DP, et al. A Phase I trial of preoperative eniluracil plus 5-fluorouracil and radiation for locally advanced or unresectable adenocarcinoma of the rectum and colon. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58 (3): 779–85.

   16. Delikoukos S, Zacharoulis D, Hatzitheofilou C. Electrocoagulation: an alternative palliative treatment for rectal cancer. Tech Coloproctol 2004; 8 (Suppl 1): s76–8.

   17. Estes NC, Morphis JG, Hornback NB, Jewell WR. Intraarterial chemotherapy and hyperthermia for pain control in patients with recurrent rectal cancer. Am J Surg 1986; 152 (6): 597–601.

   18. Gorich J, Hasan I, Kunze V, et al. Intra-arterial treatment of therapy-resistant residual tumors of the pelvis. Strahlenter Onkol 1995; 171 (12): 671–8.

   19. Hafstrom L, Jonsson PE, Landberg T, et al. Intraarterial infusion chemotherapy (5-fluorouracil) in patients with inextirpable or locally recurrent rectal cancer. Am J Surg 1979; 137 (6): 757–62.

   20. Hamy A, Tuech JJ, Pessaux P, et al. Palliation of carcinoma of the rectum using the urologic resectoscope. Surg Endosc 2003; 17 (4): 627–31.

   21. Hladik P, Simkovic D. Laser palliative destruction of rectum carcinoma — case reports Rozhl Chir 2004; 83 (8): 384–6.

   22. Hoskin PJ, de Canha SM, Bownes P, et al. High dose rate afterloading intraluminal brachytherapy for advanced inoperable rectal carcinoma. Radiother Oncol 2004; 73 (2): 195–8.

   23. Hunerbein M, Krause M, Moesta KT, et al. Palliation of malignant rectal obstruction with self-expanding metal stents. Surgery 2005; 137 (1): 42–7.

   24. Jakobs R, Miola J, Eickhoff A, et al. Endoscopic laser palliation for rectal cancer-therapeutic outcome and complications in eighty-three consecutive patients. Z Gastroenterol 2002; 40 (8): 551–6.

   25. Juffermans JH, Hanssens PE, van Putten WL, et al. Reirradiation and hyperthermia in rectal carcinoma: a retrospective study on palliative effect. Cancer 2003; 98 (8): 1759–66.

   26. Kalil AN, Santarosa F, Cunha L, et al. Radiofrequency ablation in the treatment of pelvic recurrence of rectal cancer. Hepatogastroenterology 2003; 50 (54): 1937–9.

   27. Kiran RP, Pokala N, Burgess P. Use of laser for rectal lesions in poor-risk patients. Am J Surg 2004; 188 (6): 708–13.

   28. Kolotas C, Roddiger S, Strassmann G, et al. Аlliative interstitial HDR brachytherapy for recurrent rectal cancer. Implantation techniques and results. Strahlenther Onkol 2003; 179 (7): 458–63.

   29. Lidder PG, Hosie KB. Rectal cancer: the role of radiotherapy. Dig Surg 2005; 22 (1–2): 41–8.

   30. Ziani M, J Tuech-J, Chautard D, et al. Palliative treatment of rectal carcinoma using a urologic resectoscope. Gastroentérologie Clinique et Biologique 2001; 25 (11): 957–61.

   31. Ohhigashi S, Watanabe F. Radiofrequency ablation is useful for selected cases of pelvic recurrence of rectal carcinoma. Tech Coloproctol 2003; 7 (3): 186–91.

   32. Percivale P, Nobile MT, Vidili MJ. Treatment of colorectal cancer pelvic recurrences with hypogastric intraarterial 5-fluorouracil by means of totally implantable port system. Reg Cancer Treat 1990; 3 (3): 143–6.

   33. Rao VS, Al-Mukhtar A, Rayan F, et al. Endoscopic laser ablation of advanced rectal carcinoma – a DGH experience. Colorectal Dis 2005; 7 (1): 58–60.

   34. Rothenberger DA. Palliative therapy of rectal cancer. Overview: epidemiology, indications, goals, extent, and nature of work-up. J Gastrointest Surg 2004; 8 (3): 259–61.

   35. Saltz LB. Palliative management of rectal cancer: the roles of chemotherapy and radiation therapy. J Gastrointest Surg 2004; 8 (3): 274–6.

   36. Solecki R, Zajac A, Richter P, Szura M. Bifocal esophageal and rectal cancer palliatively treated with argon plasma coagulation. Surg Endosc 2004; 18 (2): 346.

   37. Strauss LG, Heim M, Jaschke W. Intraarterialle Chemotherapie von Kolorectalen Tumoren und Rezidiven. Tumor Diagn Ther 1986: 225–30.

   38. Topolcan O, Holubec L Jr, Finek J, et al. Changes of thymidine kinase (TK) during adjuvant and palliative chemotherapy. Anticancer Res 2005; 25 (3A): 1831–3.

   39. Vaglini M, Cascinelli F, Chiti A, et al. Isolated pelvic perfusion for the treatment of unresectable primary or recurrent rectal cancer. Tumori 1996; 82 (5): 459–62.

   40. Han YM, Lee J-M, Lee T-H. Delayed Colon Perforation after Palliative Treatment for Rectal Carcinoma with Bare Rectal Stent: A Case Report Korean. J Radiol 2000; 1 (3): 169–71.