КОМБИНИРОВАННОЕ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ

В структуре онкозаболеваемости населения Украины рак почки (РП) находится на 9-м месте у мужчин и 12-м у женщин [3, 4]. Однако по темпам роста эта патология занимает одну из ведущих позиций среди онкологических заболеваний. Так, в Украине с 2001 по 2008 год заболеваемость РП увеличилась почти вдвое (у мужчин — с 39,4 до 71,2, у женщин — с 30,5 до 55,4 на 100 тыс. населения) [3]. Одновременно, несмотря на повсеместное внедрение в широкую клиническую практику ультразвуковых методов диагностики, позволяющих выявлять РП на ранних стадиях, не снижается число больных РП IV стадии (T1- 4N0-3M1). Это, в свою очередь, приводит к тому, что одногодичная летальность при этой патологии в Украине составляет 28,4%.

Согласно существующим в Украине стандартам диагностики и лечения всем больным с первичнометастатическим РП следует выполнять паллиативную нефрэктомию (ПНЭ) [6]. На практике это вмешательство не всегда продлевает жизнь пациентов, обрекая их на дополнительные страдания [5, 7–9].

Нами изучена эффективность ПНЭ у больных РП, имеющих на момент первогодичного обращения к врачу множественные отдаленные метастазы (М). Выявлены факторы, позволяющие выработать показания и противопоказания к оперативному лечению [1, 2].

Целью исследования было улучшение результатов лечения больных РП, имеющих при первичном обращении множественные технически неудалимые М.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании проанализированы данные о 345 больных РП с отдаленными М, лечившихся в Донецком областном противоопухолевом центре с 1996 по 2007 г. Сформированы две группы пациентов: в основную группу (ОГ) включены 192 больных, которым была выполнена ПНЭ; в контрольную (КГ) — 153 больных, которым проведено только консервативное лечение (лучевая и/или иммунотерапия). В соответствии с Международной TNM-

классификацией злокачественных опухолей все опухоли относились к категории T1-4N0-3M1.

По основным клинико-прогностическим признакам ОГ и КГ были идентичны. В обеих группах преобладали мужчины (ОГ — 74,5 ± 3,2%, КГ — 67,5 ± 3,8%, р > 0,05), что обусловлено тем, что мужчины почти в 2 раза чаще болеют этой формой рака по сравнению с женщинами. Метастатическое поражение одного органа было почти у половины больных — 51,6 ± 2,3%, несколько реже отмечали поражение нескольких органов и тканей — 48,4 ± 2,3%. В ОГ метастатическое поражение одного органа было у 53,1 ± 3,7% лиц, нескольких — у 49,7 ± 3,7% больных, в КГ — у 46,9 ± 4,0% и у 50,3 ± 4,0% пациентов соответственно. ОГ и КГ отличались друг от друга только по возрастной структуре: лица старше 60 лет составили в ОГ 39,1±3,5%, в КГ — 50,6±4,0% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 345 больных РП с отдаленными М от прогрессирования опухолевого процесса умерло 264: в ОГ — 143, в КГ — 121. Средняя продолжительность жизни (СПЖ) больных РП с М1, которым была выполнена ПНЭ, в 2 раза превышала СПЖ больных, которым не проводилось хирургическое лечение: соответственно 14,3±1,0 и 7,2±0,5 мес (р<0,05). В ОГ умерли от прогрессирования РП в течение 6 мес с момента установления диагноза 42,0±4,1% больных; в КГ — 57,9±4,5% (р<0,05). Из числа умерших от прогрессирования РП в ОГ пережили 3-летний период наблюдения 6,3±2,0% и 5-летний — 3,5 ± 1,5% пациентов. В КГ 3-летний период наблюдения пережили 0,8 ± 0,8% участников исследования (1 больной, умерший на 38-м месяце (3,1 года) после установления диагноза).

СПЖ у больных РП с М1 в легкие, которым была

выполнена ПНЭ, составила 19,3 ± 1,0 мес, без хирургического лечения — 8,7 ± 0,8 мес (р<0,05). Следует подчеркнуть, что в группу с метастатическим поражением легких вошли больные с множественным или двусторонним поражением легких. В то же время при мета-

статическом поражении легких и одновременно других органов СПЖ больных ОГ и КГ была практически одинаковой — соответственно 7,7 ± 0,8 и 6,3 ± 0,6 мес (р>0,05).

При поражении М костной системы СПЖ была статистически значимо больше у больных ОГ (15,9 ± 1,1 против 7,2±0,6 мес в КГ, р<0,05). Кроме того, СПЖ пациентов ОГ была больше и в случаях единичного поражения кости, и при поражении нескольких костных структур. При единичном поражении СПЖ в ОГ составила 18,9±1,2 мес, в КГ — 11,0±0,8 мес; при множественном поражении — соответственно 13,5 ± 1,0 и 5,7 ± 0,5 мес (р<0,05).

Помимо локализации М, проанализировано влияние гистологических параметров опухоли на продолжительность жизни после ПНЭ. Для такого анализа больных распределили на две группы: первая — пациенты с хорошим прогнозом выживаемости (продолжительность жизни более 2 лет), вторая — пациенты с плохим прогнозом (умершие в течение 3 мес). Как известно, степень злокачественности опухолей различной локализации (в том числе и РП) является основным фактором прогноза. В нашем исследовании значительно чаще длительная (более 2 лет) выживаемость больных с М1 РП отмечена при опухолях низкой степени злокачественности (высокодифференцированных).

Следует также обратить внимание на то, что среди недифференцированных (высокой степени злокачественности) опухолей особое место занимает веретеноклеточный, или саркоматоидный, рак [7]. Появление в опухоли вытянутых фибробластоподобных (саркоматоидных) клеток связано с феноменом эпителиальномезенхимальной трансформации (ЭМТ), лежащего в основе прогрессирования опухолевого процесса, повышенной инвазивности и склонности к метастазированию [11]. Обычно этот феномен возникает в результате воздействия на опухолевые клетки экстрацеллюлярных факторов: полипептидных факторов роста (GF): наиболее часто трансформирующего бета (ТGFβ), эпидермального (ЕGF), роста гепатоцитов (НGF) и фибробластов (FGF); матричных металлопротеиназ и других, сигналы от которых влияют на активность регуляторов транскрипции (Snail, Slug, Twist, ZEB и др.). Эти регуляторы, в свою очередь, включают сигнальные пути, определяющие эпителиальные или мезенхимальные маркеры клеток, их подвижность, пролиферацию, жизнеспособность и другое [11]. При РП феномен ЭМТ может включаться необычным путем, например через интерлейкин IL-15, который является мощным иммуномодулятором и применяется для иммунотерапии разных форм рака. В РП клетки экспрессируют мембраносвязанный IL-15. Его стимуляция растворимым рецептором IL-15 включает сигналы, необходимые и достаточные для ЭМТ, что, по мнению авторов исследования [8], является беспрецедентным для IL-15.

В нашем исследовании такие опухоли диагностированы только в 12,5% случаев у больных, проживших более 2 лет, и в 54,5% — у больных с коротким периодом выживаемости. У пациентов с длительным пери-

одом выживаемости опухоль была довольно четко отграничена, выявлена толстая фиброзная капсула или более тонкая, но только частично проращенная опухолью. У пациентов с плохим прогнозом отмечали изменения и в строме, признаки ее активации с большим числом молодых фибробластов, меньшим количеством более рыхло расположенных волокон. И только в 1 случае опухоль, представленная веретеноклеточным раком, инвазировала ткань почки, замещая канальцы и обрастая клубочки.

В группе пациентов с коротким периодом выживаемости в 1 случае среди клеток светлоклеточного РП выявляли клетки с крупными эозинофильными включениями в цитоплазме, что, согласно данным литературы, характерно для рабдоидных клеток, которые могут занимать от 5 до 50% объема опухоли и выявляются в агрессивных по течению неоплазмах [10]. Однако для точной цитологической характеристики этого материала необходимо иммуногистохимическое исследование.

Одним из независимых критериев плохого прогноза, в частности, при радикальной нефрэктомии [12] является инвазия сосудов опухолевыми клетками. В нашем материале инвазию сосудов гораздо чаще отмечали в группе короткого выживания больных (36,4 против 12,5% в группе длительного периода выживаемости). Некрозы в опухоли выявляют от 32,6 до 66,0% случаев [9]. Однако прогностическая точность их частоты низкая. Имеет значение протяженность некрозов: в частности, с плохим прогнозом связывают наличие крупных некрозов [8]. В нашем материале в группе лиц с коротким периодом выживаемости крупные некрозы отмечали в 45,4% случаев; у пациентов с длительным периодом — в 37,5%. То есть, различия в их частоте между группами несущественны, но в первой группе не выявлены мелкие некрозы. Учитывая роль иммунологического фактора в развитии и прогрессии РП, представляет интерес оценка выраженности лимфоидной инфильтрации в опухоли. Резко выраженная клеточная инфильтрация с наличием крупных лимфоидных скоплений отмечена только в 1 (9,1%) случае в группе лиц с коротким периодом выживаемости и в 3 (37,5%) случаях при длительном периоде выживаемости; слабая, или мелкоочаговая, инфильтрация выявлена, соответственно, в 6 (54,5%) и 3 (37,5%) случаях. Таким образом, большая степень лимфоцитарной инфильтрации опухоли отмечена у пациентов с длительным периодом выживаемости, то есть можно предполагать защитную, отграничительную роль такой инфильтрации. Интересно, что в окружающей опухоль ткани почки в группе пациентов с длительным периодом выживаемости воспаление с выраженной лимфоидной инфильтрацией отмечали чаще (50%), чем в группе пациентов с коротким периодом выживаемости (12,5%).

Подводя итоги, следует отметить, что тщательное гистологическое исследование опухоли позволит определить признаки прогноза длительности выживания после ПНЭ при метастатическом РП. Среди них важнейшее значение имеет определение степени злокачественности и особенно признаков ЭМТ. Менее зна-

чимы инвазия сосудов, наличие некрозов в опухоли, степень ее лимфоцитарной инфильтрации.

Однако ПНЭ, продлевая жизнь части пациентов, не решает проблему лечения первичнометастатического РП. Поэтому разработка средств медикаментозной терапии, которые были бы эффективны как после ПНЭ, так и в случаях, когда она не показана, является актуальной. Известно, что РП минимально чувствителен к химиотерапии (83 клинических исследования продемонстрировали эффективность данного метода лишь в 6% случаев), а также проявляет относительную радиорезистентность. Иммунотерапия (IL-2 и/или IFN-α) применяется при РП, но имеет лишь относительноую эффективность. Перспективы в лечении распространенного РП связывают с применением препаратов целенаправленного действия (таргетных), мишенями которых являются молекулы, значимые для злокачественной трансформации клеток и прогрессирования опухолевого процесса. При этом преимущество имеют препараты, воздействующие на максимальное число опухольспецифических мишеней.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2009), для лечения больных с распространенным РП рекомендованыкприменению5 таргетных препаратов, эффективность которых была доказана в исследованиях III фазы; для каждого из них заявлена конкретная лечебная ниша. До этого стандартом лечения метастатического РП считалась цитокиновая терапия. Первым препаратом этой группы, который был одобрен Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) в декабре 2005 г. для применения у пациентов с метастатическим РП, был Нексавар (сорафениб). Его преимущества обусловлены наиболее широкой панелью потенциальных мишеней для воздействия. Нексавар — мультикиназный ингибитор, прицельно действующий как на клетки опухоли, так и на ее сосудистуюсеть: оннетолькоблокируетпролиферациюклеток, но и нарушает процессы ангиогенеза, что препятствует росту новообразования и его М. Эффект Нексавара реализуется путем ингибирования тирозинкиназной активности — VEGF-R, PDGF-R, C-Raf, c-kit, Flt-3.

Нексавар — инновационный препарат, появление которого позволило качественно изменить подход к лечению пациентов с поздними стадиями РП, значительно повысить его эффективность, увеличить продолжительность жизни и повысить ее качество у больных, ранее считавшихся безнадежными. В настоящее время препарат зарегистрирован в 50 странах. В Европе основным показанием для его применения является лечение больных РП поздних стадий при неэффективности или невозможности проведения иммунотерапии. При приеме Нексавара не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, веса пациента. Профиль безопасности препарата позволяет проводить непрерывную терапию, не требующую сопутствующего лечения, как при использовании других противоопухолевых лекарственных средств. Нексавар высокоэффективен и безопасен при метастатическом РП всех гисто-

логических вариантов в качестве как 1-й, так и 2-й линии терапии после назначения цитокинов или иных таргетных препаратов (в том числе и при М в головном мозге), а также у больных в возрасте старше 65 лет .

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное лечение, включающее ПНЭ, у больных первично-метастатическим РП (T1- 4N0-3M1) позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты по сравнению с консервативной терапией; СПЖ при этом увеличивается в 2 раза.

2. ПНЭ в комбинации с лучевой и иммунотерапией по сравнению с аналогичным консервативным лечением существенно увеличивает СПЖ при метастатическом поражении легких, а также при М в кости (как единичных, так и множественных). При метастатическом поражении легких в сочетании с другими органами и тканями (легкие + кости, легкие + печень, легкие + головной мозг и др.) СПЖ больных ОГ и КГ практически одинакова.

3. Неблагоприятными прогностическими факторами являются такие гистологические параметры, как дифференцировка опухоли и ее ЭМТ.

4. Решение о необходимости выполнения ПНЭ следует принимать после всестороннего обследования, что позволит избежать необоснованных хирургических вмешательств в случаях, когда эффективность ПНЭ сомнительна.

5. Согласно международному клиническому опыту, Нексавар является препаратом, который позволяет продлить жизнь больных первично-метастатическим РП и после выполнения ПНЭ, и в случаях, когда это вмешательство противопоказано.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондарь ГВ, Кудряшов АГ, Борота АВ. Паллиативная нефрэктомия в комплексной терапии метастатического рака почки. Матеріали наук-практ симпозіуму за міжнародною участю «Сучасні підходи до лікування раку нирки», 23– 25 квітня, Крим, 2010.

2. Кудряшов АГ. Паллиативная комплексная терапия метастатического рака почки. Новоутворення 2010; 5: 131–5.

3. Гайсенко АВ. Епідеміологія раку нирки в Україні. Матеріали наук-практ симпозіуму за міжнародною участю «Сучасні підходи до лікування раку нирки» 23–25 квітня, Крим, 2010.

4. Рак в Україні, 2007–2008. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцерреєстру України. Київ, 2009; 10. 95 с.

5. Русаков ИГ, Шевчук ИМ, Болотина ЛВ. Выбор метода лечения у больных диссеминированным РП. Росс онкол журн 2006; 3: 18–22.

6. Стандарти діагностики і лікування онкологічних хворих. Наказ МОЗ України від 17.09.2007 № 554.

7. Постолюк ІГ. Міоепітеліальні пухлини молочної залози. Вестн неотложн восстанов мед 2006; 7 (1): 109–15.

8. Khawam K, Giron-Michel J, Gu Y, et al. Human renal cancer cells express a novel membrane-bound interleukin-15 that induces, in response to the soluble interleukin-15 receptor alpha chain, epitheli- al-to-mesenchymal transition. Cancer Res 2009; 69 (4): 1561–9.

9. Klatte T, Said JW, de Martino M, et al. Presence of tumor ne- crosis is not a significant predictor of survival in clear cell renal cell carcinoma: higher prognostic accuracy of extent based rather than presence/absence classification. J Urol 2009; 181 (4): 1558–64.

10. Leroy X, Zini L, Buob D, et al. Renal cell carcinoma with rhabdoid features: an aggressive neoplasm with overexpression of p53. Arch Pathol Lab Med 2007; 131 (1): 102–6.

11. Radisky DC. Epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci- en 2005; 118: 4325–6.

12. Zubac DP, Bostad L, Kihl B, et al. Organ-confined clear cell renal cell carcinoma: the prognostic impact of microvascular invasion, nuclear grade and tumour size. APMIS 2008; 116 (12): 1027–33.