ПОЛІАМІНИ ПРИ РАКУ ПРОСТАТИ: ЗВ’ЯЗОК З АГРЕСИВНІСТЮ ПУХЛИН ТА РИЗИКОМ ПРОГРЕСУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ

С.П. Залєток¹, О.О. Кленов¹, В.В. Бентрад¹, М.П. Прилуцький¹, Ю.В. Яніш¹, Ю.В. Вітрук², Е.О. Стаховський²

¹ Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України,
² Національний інститут раку, Київ, Україна

DOI: https://doi.org/10.15407/oncology.2023.02.128

Змінений метаболізм є однією з ключових молекулярних характеристик раку передміхурової залози (РПЗ). Пошук нових тканинних біомаркерів, які могли б слугувати для діагностики, оцінки агресивності та ризику прогресування РПЗ є актуальною проблемою. В цьому плані поліаміни   (ПА) — спермін (Спн), спермідин, путресцин — речовини, що необхідні для проліферації і росту клітин, заслуговують на особливу увагу. Мета: дослідити рівні ПА в післяопераційних та біопсійних зразках доброякісних і злоякісних пухлин передміхурової залози людини для визначення потенційної можливості їх використання для більш точної диференційної діагностики, оцінки агресивності РПЗ та ризику прогресування захворювання. Об’єкт і методи: в дослідженні використані 120 післяопераційних зразків пухлинної тканини пацієнтів з РПЗ (n = 100) та з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ, n= 20), а також 40 зразків, отриманих при мультифокальній трепан-біопсії простати 20 первинних нелікованих хворих (20 зразків були оцінені як злоякісна тканина, 20 — як доброякісна). Для визначення ПА використовували метод високоефективної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ). Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної статистики з застосуванням стандартних ліцензійних комп’ютерних програм STATISTICA 6.0, Microsoft Ехсеl. Значимість відмінностей між показниками у різних групах оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Відмінності вважалися достовірними при р<0,05. Для виявлення корелятивних зв’язків між досліджуваними показниками обчислювали коефіцієнти кореляції Спірмана. Результати: встановлено, що при гіпер- плазії простати рівні ПА значно вищі від таких у злоякісних пухлинах передміхурової залози. Найбільш суттєву різницю між РПЗ та ДГПЗ спостерігали для сперміну. Встановлено зв’язок між рівнем Спн і гістологічною оцінкою диференціювання РПЗ за шкалою Глісона та ризиком прогресування хвороби. Висновки: обернений зв’язок рівнів Спн зі ступенем диференціювання пухлин за шкалою Глісона та ризиком прогресування хвороби свідчать про участь Спн у формуванні агресивності РПЗ та демонструють перспективність його застосування як додаткового тканинного маркера для диференційної діагностики пухлин простати, оцінки злоякісності РПЗ та ризику прогресування захворювання.

Посилання

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statis- tics CA: A Cancer J Clinicians 2022; 72 (1): 7–33. https://doi.org/10.3322/caac.21708.
2. Bernard B, Burnett C, Sweeney CJ, et al. Impact of age at diagnosis of de novo metastatic prostate cancer on Cancer 2020; 126 (5), 986–93. https://doi.org/10.1002/ cncr.32630.
3. Fedorenko Z, Sumkina O, Goroh Ye, et al. Cancer in Ukraine, 2020–2021. Morbidity, mortality, performance indicators of the oncology service. Bull Natl Cancer Reg Ukr; Kyiv; 2022; 23: 132 http://www.ncru.inf.ua/publications/BULL_23/PDF/BULL_23.pdf (in Ukrainian).
4. Pavlova NN, Thompson The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 2016; 23: 27–47. https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2015.12.006.
5. Cheung PK, Ma MH, Tse HF, et al. The applications of metabolomics in the molecular diagnostics of Expert Rev Mol Diagn 2019; 19 (1): 785–93. doi.org/10.1080/ 14737159.2019.1656530.
6. Gómez-Cebrián N, Poveda JL, Pineda-Lucena A, Puchades- Carrasco Metabolic phenotyping in prostate cancer using multi-omics approaches. Cancers (Basel) 2022; 14 (3): 596. doi: 10.3390/cancers14030596.
7. Vander Heiden MG, Lunt SY, Dayton TL, et al. Metabolic pathway alterations that support cell proliferati Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2011; 76: 325–334. doi: 10. 1101/sqb.2012.76.010900.
8. Harris Development of cancer metabolism as a thera- peutic target: new pathways, patient studies, stratifi ation and combination therapy. Br J Cancer 2020; 122: 1–3. doi: 10.1038/s41416-019-0666-4.
9. Lyssiotis CA, Nagrath D. Metabolic reprogramming and vulnerabilities in cance Cancers 2019; 12: 90. doi: 10. 3390/cancers12010090.
10. Stine ZE, Schug ZT, Salvino JM, Dang Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology. Nat Rev Drug Discov 2021; 3: 2–22. doi: 10.1038/s41573-021- 00339-6.
11. Cancer: prediction, diagnosis, progression, prognosis, and recurren Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 (6): 887–906. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15- 1223.
12. Lima AR, Bastos Mde L, Carvalho M, et al. Biomarker dis- covery in human prostate cancer: an update in metabolom- ics stu Transl Oncol 2016; 9 (4): 357–70. https://doi. org/10.1016/j.tranon.2016.05.004.
13. Lin Y, Zhao X, Miao Z, et al. Data–driven translational prostate cancer research: from biomarker discovery to clini- cal decis J Transl Med 2020; 18: 119–36. doi: 10.1186/ s12967-020-02281-4.
14. Kdadra M, Höckner S, Leung H, et al. Metabolomics bio- markers of prostate cancer: a systematic review. Diag- nostics (Basel) 2019; 9: 21–65. doi: 3390/diagnostics 9010021.
15. Zadvornyi ТV, Borikun TV, Lukianova NYu, et al. Expression of miRNA–126, –205 AND –214 in benign and malignant neoplasms of the prostate gland: possible diagnostic and prognostic signifi an Oncology 2019; 21 (1): 10–6. doi: 10.32471/oncology.2663–7928.t–21–3–2019–g.7695. (in Ukrainian).
16. Polyamin A Universal molecular nexus for growth, sur- vival, and specialized metabolism. Kusano T, Suzuki H. (eds). Springer 2015: 330 p. ISBN-10: 4431552111.
17. Igarashi K, Kashiwagi K. The functional role of polyamines in eukaryotic Int J Biochem Cell Biol 2019; 107: 104–15. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2018.12.012.
18. Igarashi K, Kashiwagi K. Functional roles of polyamines and their metabolite acrolein in eukaryotic Amino Acids 2021; 53: 1473–92. https://doi.org/10.1007/s00726-021- 03073-w.
19. Zahedi K, Barone S, and Soleimani Polyamines and their metabolism: from the maintenance of physiologi- cal homeostasis to the mediation of disease. Medical Sci- ences 2022; 10 (3): 38. https://doi.org/10.3390/medsci 10030038.
20. Childs AC, Mehta DJ, Gerner EW. Polyamine–dependent gene express Cell Mol Life Sci 2003; 60 (7):1394–406. doi: 10.1007/s00018-003-2332-4.
21. Li J, Meng Y, Wu X, et al. Polyamines and related signaling pathways in cance Cancer Cell Int 2020; 20: 539. doi: 10.1186/s12935–020–01545–9.
22. Bachmann AS, Geerts Polyamine synthesis as a target of MYC oncogenes. J Biol Chem. 2018; 293 (48): 18757–69. doi: 10.1074/jbc.TM118.003336.
23. Guo Yu, Ye Q, Deng P, et al. Spermine synthase and MYC cooperate to maintain colorectal cancer cell survival by repressing Bim express Nat Commun 2020; 11: 3243. doi: 10.1038/s41467-020-17067-x.
24. Berdinskikh NK. Zaletok SP. Poliaminy i opukholevyi ros Kiyv: Nauk. dumka, 1987. 140 p. (in Russian).
25. Zaletok The role of polyamines in carcinogenesis and tumor growth. In: Onkolohiya. Lektsiyi. Chekhun VF (eds). K: Zdorov’ya Ukrayiny, 2010: 354–70. (in Ukrainian).
26. Casero RA Jr, Murray Stewart T, Pegg Polyamine me- tabolism and cancer: treatments, challenges and opportuni- ties. Nat Rev Cancer 2018; 18 (11): 681–95. doi: 10.1038/ s41568-018-0050-3.
27. Cohen A guide to the polyamines. NY: Oxford Univ Press, 1998: 240 p.
28. Harrison GA. Spermine in human t Biochem J 1931; CCII: 1885–92.
29. Harrison GA. CL The approximate determination of spermine in single human organs. Biochem J 1933; CLIII: 1152–6.
30. Palavan-Unsal, Aloglu-Senturk SM,. Arısan The function of polyamine metabolism in prostate cancer. Exp. Oncol 2006; 28: 178–86.
31. Shukla-Dave A, Castillo-Martin M, Chen M, et al. Ornithine decarboxylase is suffi ient for prostate tumorigenesis via androgen receptor Am J Pathol 2016; 186 (12): 3131–45. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.08.021.
32. Huang W, Eickhoff JC, Mehraein-Ghomi F, et al. Expression of spermidine/spermine N1-acetyl transferase (SSAT) in human prostate tissues is related to prostate cancer pro- gression and metast Prostate 2015; 75: 1150–9. doi: 10.1002/pros.22996.
33. Zabala-Letona A, Arruabarrena-Aristorena A, Martín-Mar- tín N, et al. mTORC1–dependent AMD1 regulation sustains Polyamine metabolism in prostate cance Nature 2017; 547 (7661): 109–13. doi: 10.1038/nature22964.
34. Smith R, Litwin M, Lu Y, Zetter Identifi ation of an en- dogenous inhibitor of prostate carcinoma cell growth. Na- ture Med 1995; 1: 1040–5. doi: 10.1038/nm1095-1040.
35. Koike C, Chao DT, and Zetter Sensitivity to polyamine- induced growth arrest correlates with  antizyme  induc- tion in prostate carcinoma cells. Cancer Res 1999; 59: 6109–12.
36. Andersen MK, Giskeødegård GF, Tessem M-B. Metabolic alterations in tissues and biofl of prostate cancer pa- Curr Opin Endocr Metab Res 2020; 10: 23–8. doi: 10.1016/j.coemr.2020.02.003
37. Zaletok S, Klenov O, Bentrad V, et al. Polyamines as new potential biomarkers for differential diagnosis of prostate cancer and estimation of its Exp Oncol 2022; 44 (2): 148–154. doi: 10.32471/exp-oncology.2312-8852. vol-44-no-2.17758.
38. Pérez-Riesgo E, Hernando-Pérez E, Feij V, et al. Trans- criptional basis of Ca2+remodeling reversal induced by polyamine synthesis inhibition in colorectal cancer cells. Cancers (Basel) 2023; 15 (5): doi: 10.3390/cancers 15051600.
39. Meyskens F, Simoneau A, Gerner Chemoprevention of prostate cancer with the polyamine synthesis inhibitor di- fl oromethylornithine. Recent Results Cancer Res 2014; 202: 115–120. doi: 10.1007/978-3-642-45195-9_14.
40. Gerbaut Determination of erythrocytic polyamines by reversed-phase liquid chromatography. Clin Chem 1991; 37: 2117–20.
41. Lakin GF. M: Vysshaya shkola 1990: 352 p. (in Russian).
42. Gubler EV, Genkin AA. Application of non-parametric cri- teria of statistics in medical and biological Lenin- grad 1973: 141 p. (in Russian).
43. Tessem MB, Bertilsson H, Angelsen А, et al. A Balanced tis- sue composition reveals new metabolic and gene expression markers in prostate PLoS One 2016; 11: e0153727. doi: 10.1371/journal.pone.0153727/
44. McDunn JE, Li Z, Adam K-P, et al. Metabolomic signatures of aggressive prostate The Prostate 2013; 73 (14): 1547–60. doi: 10.1002/pros.22704.
45. Aff onti HC, Rowsam AM, Pellerite AJ, et al. Pharmaco- logical polyamine catabolism upregulation with methionine salvage pathway inhibition as an effective prostate cancer Nat Commun 2020; 11 (1): 52–67. doi: 10.1038/ s41467-019-13950-4/
46. Sun L, Yang J, Qin Y, et al. Discovery and antitumor evaluation of novel inhibitors of spermine oxidas J Enz Inhib Med Chem 2019; 34 (1): 1140–51. doi: 10.1080/14756366. 2019.1621863.
47. Peng Q, Wong CY-P, Cheuk IW-y, et al. The emerging clini- cal role of spermine in prostate Int J Mol Sci 2021; 22: 4382–402. doi: 10.3390/ij 94382.
48. Battaglia V, DeStefano Shields C, Murray-Stewart T, et al. Polyamine catabolism in carcinogenesis: potential targets for chemotherapy and chemopreve Amino Acids 2014; 46 (3): 511–9. doi: 10.1007/s00726-013-1529-6.
49. Bentrad VV, Zaletok SP, Klenov OO, et al. Expression of genes encoding polyamine enzymes in malignant and be- nign tumors of the human prostate. Oncology 2020; 22 (1–2): 32−5. doi: 32471/oncology.2663-7928.t-22-1- 2020-g.8739.
50. Giskeødegård GF, Bertilsson H, Selnæs KM, et al. Sper- mine and citrate as metabolic biomarkers for assessing pros- tate cancer aggressiven PLoS One 2013; 8 (4): e62375. doi: 10.1371/journal.pone.0062375.
51. Braadland PR, Giskeødegård G, Sandsmark E, et al. Ex vivo metabolic fingerprinting identifies biomarkers predictive of prostate cancer recurrence following radical prostatectomy. Br J Canc 2017; 117: 1656–64. doi: 1038/bjc.2017.346.
52. Goodwin AC, Jadallah S, Toubaji A, et al. Increased spermine oxidase expression in human prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia Prostate 2008; 68: 766–72. doi: 10.1002/pros.20735.